ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa TRỊ PHÁC đồ GEMCITABINE CARBOPLATIN BỆNH UNG THƯ BUỒNG TRỨNG tái PHÁT, DI căn tại BỆNH VIỆN k

1

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư buồng trứng (UTBT) là một trong những ung thư phụ khoa
hay gặp ở phụ nữ. Trên thế giới UTBT đứng ở vị trí thứ sáu trong các loại ung
thư thường gặp ở phụ nữ, tỷ lệ mắc bệnh cao nhất hay gặp ở nhóm phụ nữ da
trắng (châu Âu và Bắc Mỹ), tỷ lệ thấp ở các nước châu Á. Theo thống kê tại
Mỹ, năm 2014 có 21.980 ca mới mắc và có 14.270 ca chết do bệnh này, số
phụ nữ tử vong vì UTBT bằng tổng số phụ nữ tử vong vì ung thư cổ tử cung
và ung thư niêm mạc tử cung [1]. Tại Việt Nam, theo thống kê năm 2004,
bệnh phổ biến đứng hàng thứ 3 trong các bệnh ung thư phụ khoa và đứng
hàng thứ 7 trong các bệnh ung thư ở phụ nữ. Theo ghi nhận ở TP. Hồ Chí
Minh, tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi là 4,4/100.000 dân, ở Hà Nội là 3,7/100.000
dân [2],[3].
Về mô bệnh học, 80-90% UTBT là loại biểu mô, 5-10% là ung thư tế
bào mầm và khoảng 5% ung thư có nguồn gốc mô đệm. Hơn 70% bệnh nhân
được chẩn đoán ở giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV) nguyên nhân do buồng
trứng là cơ quan nằm ở sâu trong tiểu khung và các triệu chứng của bệnh
thường mơ hồ, dễ nhầm với các bệnh nội khoa khác. Thời gian sống thêm sau
điều trị phụ thuộc nhiều vào giai đoạn bệnh [3],[4].
Ung thư buồng trứng tái phát được định nghĩa là bệnh xuất hiện trở lại
sau 6 tháng kể từ lúc hoàn thành điều trị. Trường hợp xuất hiện triệu chứng
trong thời gian 6 tháng kể từ lúc hoàn thành điều trị được xem là bệnh tiên
phát chưa lui bệnh hoàn toàn, không xếp vào nhóm tái phát [5],[6].
Điều trị chuẩn của UTBT là phẫu thuật triệt căn, phẫu thuật công phá u tối
đa nhằm giảm thể tích u, tạo điều kiện cho hóa trị bổ trợ tác dụng tối ưu [7].
Phác đồ hóa trị bổ trợ là sự phối hợp của hai nhóm Taxan và Platium. Có khoảng
85% bệnh nhân đáp ứng tốt với phẫu thuật và hóa trị bước một khoảng 50-70%

2

2
bệnh nhân UTBT giai đoạn tiến xa tại chỗ sẽ tái phát di căn sớm. Hóa trị bước
hai có vai trò trong giảm nhẹ triệu chứng, nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo
dài thời gian sống thêm cho các trường hợp này. Một số thuốc được chứng minh
có tác dụng khi bệnh nhân đã kháng với nhóm Platium, cụ thể là: Pegylated
liposomal doxorubicin, Etoposide uống, Gemcitabine, Vinorelbin,…. Tỷ lệ đáp
ứng của từng loại thuốc khoảng 12-27% [8],[9].
Một số công trình nghiên cứu trên thế giới cho thấy Gemcitabine Carboplatin cho thấy tỷ lệ đáp ứng tốt với UTBT điều trị bước 1, bước 2 hay
bước 3, có hiệu quả mặc dù đã sử dụng cisplatin trước đó [10],[11], [12]. Tại
bệnh viện K, một số phác đồ điều trị với ung thư buồng trứng tái phát đã được
sử dụng và nghiên cứu đánh giá hiệu quả, cho thấy khả năng dung nạp tốt và
hiệu quả ngay cả khi bệnh lan tràn, tái phát, tuy nhiên giá thành chi phí còn
cao [3],[13],[14],[15]. Bên cạnh đó, Gemcitabine kết hợp Carboplatin gần đây
cũng được sử dụng trong điều trị ung thư buồng trứng tái phát di căn, là lựa
chọn phù hợp với bối cảnh trong nước, có mang lại lợi ích trên thực tế lâm
sàng, nhất là thể trạng kém sau nhiều đợt điều trị. Tuy nhiên, hiệu quả của
phác đồ phối hợp đối với thể bệnh này như thế nào vẫn còn ít được quan tâm. Vì
vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm tái phát, di căn của bệnh nhân ung thư biểu mô buồng
trứng.

2.

Đánh giá đáp ứng và độc tính của phác đồ Gemcitabine - Carboplatin trên
bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tái phát, di căn.

3

3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. GIẢI PHẪU HỌC VÀ MÔ HỌC CỦA BUỒNG TRỨNG
1.1.1. Giải phẫu của buồng trứng

Hình 1.1. Tử cung và các phần phụ nhìn từ sau
(Trích từ Atlas Giải phẫu người của Frank H.Netter) [16].
* Vị trí và liên quan
Buồng trứng là một tạng nằm trong ổ phúc mạc, hai buồng trứng nằm sát
hai thành bên của chậu hông bé, sau dây chằng rộng. Buồng trứng có hình
hạnh nhân hơi dẹt, màu hồng nhạt. Hình dáng kích thước của buồng trứng
thay đổi theo từng giai đoạn phát triển của cơ thể.
Mặt ngoài liên quan với động mạch chậu ngoài, động mạch chậu trong
và động mạch tử cung. Mặt trong liên quan với manh tràng, ruột thừa, ruột
non ở bên phải và đại tràng sigma ở bên trái.
Buồng trứng được cố định bởi 4 dây chằng. Các dây chằng này treo giữ


4

4
buồng trứng một cách tương đối:
+ Dây chằng riêng buồng trứng.
+ Dây chằng treo buồng trứng.

+ Mạc treo buồng trứng.
* Hệ thống bạch huyết: đám rối ở rốn buồng trứng đi qua mạc treo
buồng trứng tới các hạch quanh động mạch, hoặc các hạch chậu trong, chậu
ngoài, giữa động mạch chủ, động mạch chậu chung và hạch bẹn [17],[18].
1.1.2. Mô học
Buồng trứng được cấu tạo bởi hai vùng là vùng tủy và vùng vỏ.
- Vùng tủy được cấu tạo bởi mô liên kết thưa, chứa những sợi chun,
những sợi cơ trơn, những động mạch xoắn và những cuộn tĩnh mạch.
- Vùng vỏ có một lớp biểu mô đơn bao phủ mặt ngoài. Dưới lớp biểu
mô là mô kẽ gồm những tế bào hình thoi xếp theo nhiều hướng khác nhau,
chúng có thể biệt hóa thành những tế bào nội tiết là tế bào kẽ và tế bào vỏ, tạo
ra các tuyến kẽ và tuyến vỏ có chức năng tiết ra hormone loại steroid.
- Mô kẽ của vùng vỏ chứa những nang trứng hình cầu chứa noãn.
Những noãn chứa trong nang trứng là những tế bào sinh dục gọi là dòng noãn.
Trong dòng noãn có các dòng: noãn nguyên bào, noãn bào 1, noãn bào 2 và
noãn bào chín [17],[19].
1.1.3. Chức năng của buồng trứng
Buồng trứng có hai chức năng, chức năng ngoại tiết là tạo noãn và chức
năng nội tiết là sản xuất ra các hormon sinh dục.
* Chức năng ngoại tiết
Buồng trứng có rất nhiều nang noãn. Vào tuổi dậy thì số lượng nang
noãn chỉ còn 300.000 đến 400.000. Buồng trứng không có khả năng sản sinh
những nang noãn mới. Buồng trứng là một cơ quan đích trong trục dưới đồi tuyến yên - buồng trứng. Dưới tác dụng của Follicle - Stimulating hormon
(FSH), nang noãn sẽ lớn lên rồi chín gọi là nang De Graff, có đường kính từ


5

5
1,5 đến 2 cm. Dưới tác dụng của Luteinizing hormon (LH) nang noãn chín,

lồi ra phần ngoại vi của buồng trứng rồi vỡ, noãn được phóng ra ngoài. Đó là
hiện tượng phóng noãn. Noãn phóng ra được loa vòi của vòi trứng hứng lấy,
nếu gặp tinh trùng noãn được thụ tinh, vừa phát triển, trứng vừa di chuyển về
buồng tử cung để làm tổ ở đó. Phần tế bào nang còn lại sẽ chuyển dạng thành
tế bào hoàng thể.
* Chức năng nội tiết
Dưới tác dụng của các hoóc môn GnRH, LH, FSH, buồng trứng sản
xuất ra estrogen, progesterone và androgen. Các hormon này tác động lên
niêm mạc tử cung tạo nên hiện tượng kinh nguyệt. Ngoài ra chúng còn tác
động lên các cơ quan khác như cơ tử cung, cổ tử cung, âm hộ, âm đạo và
tuyến vú.
1.2. DỊCH TỄ
1.2.1. Trên thế giới
UTBT chiếm 1/5 số ca ung thư sinh dục của phụ nữ, tỷ lệ mắc mới
hàng năm trung bình khoảng 15/100.000 phụ nữ [20].
Bệnh đứng thứ 6 trong các bệnh UT phụ khoa phổ biến nhất ở phụ nữ,
tỉ lệ cao ở phụ nữ da trắng, thấp ở châu Á và châu Phi. Tỷ lệ mắc trung bình ở
phụ nữ da trắng là 13-15/100.000 phụ nữ, trong khi đó tỷ lệ mắc trung bình ở
phụ nữ da đen là 10/100.000 phụ nữ [21]. Năm 2014, tại Mỹ thống kê có
21.980 trường hợp mới mắc, 14.270 phụ nữ tử vong vì căn bệnh này [22].
Nguy cơ mắc bệnh liên quan tới tuổi, UTBMBT thường gặp ở phụ nữ
sau mãn kinh, nhóm phụ nữ 40-44 tuổi tỷ lệ mắc 15-16/100.000. Tỷ lệ này tăng
dần theo tuổi và đạt đỉnh cao ở nhóm 70-74 với tỷ lệ mắc 57/100.000 [20].
UTBMBT chiếm 85% trong tổng số UTBT, ít gặp ở độ tuổi dưới 40.


6

6
UTBT loại không biểu mô hay gặp ở tuổi trẻ, thường được chẩn đoán ở độ

tuổi dưới 20 [6].
1.2.2. Tại Việt Nam
Theo ghi nhận UT tại thành phố Hồ Chí Minh, UTBT đứng hàng thứ 3
trong UT cơ quan sinh dục nữ với tần suất là 4,4/100.000 dân [23].
Theo Nguyễn Bá Đức, Đào Ngọc Phong, giai đoạn 2001 - 2004 tỷ lệ
mắc UTBT ở Hà Nội là 3,7/100.000 dân [2].
Theo ghi nhận UT năm 2010 tại Việt Nam, UTBT đứng thứ 7 trong số 10
bệnh UT thường gặp nhất ở phụ nữ, . Tỷ lệ mắc là 2,18/100.000 dân, cao hơn
nhiều so với năm 2000 là 1,49/100.000 dân. Ước tính vào năm 2020, cả nước
có 5.548 ca ung thư buồng trứng mới mắc [24]. Căn bệnh này đang thực sự là
gánh nặng sức khỏe đối với phụ nữ bởi vì sàng lọc và phát hiện sớm là rất khó,
khi phát hiện bệnh đã ở giai đoạn muộn, kết quả điều trị và tiên lượng đều
không tốt [3].
1.3. NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
Nguyên nhân dẫn đến UTBMBT đến nay vẫn chưa rõ, tuy nhiên bệnh có
một số yếu tố nguy cơ đã được xác định như sau:
* Tuổi: UTBMBT thường gặp ở phụ nữ sau mãn kinh và tỉ lệ mắc tăng
theo tuổi. Nhóm phụ nữ 40 - 44 tuổi tỷ lệ mắc 15-16/100.000 và gặp nhiều
nhất ở nhóm tuổi 70 - 74 với tỷ lệ mắc là 57/100.000 phụ nữ. Tuổi mắc trung
bình là 60 [6], [20].
* Tiền sử gia đình
Khoảng 5-10% UTBT mang tính chất gia đình, nguy cơ mắc UTBT tăng
lên khi có mẹ hoặc chị em gái mắc UTBT hoặc ung thư vú, đặc biệt mắc ở
tuổi trẻ. UTBT mang tính chất gia đình thuộc trong hai hội chứng chính là:


7

7
- Hội chứng UT vú - buồng trứng gia đình: chiếm khoảng 90% trong UTBT di

truyền, liên quan đến đột biến của 2 gen BRCA1 và/hoặc BRCA2 [7],[25],[26].
- Hội chứng Lynch II: chiếm khoảng 5-10% trong UTBT di truyền, biểu hiện ở
nhiều cơ quan, hiện diện đồng thời UT ở đại tràng, buồng trứng, nội mạc tử
cung, vú và những UT khác của đường sinh dục. Người ta đã tìm thấy hội
chứng này liên quan đến đột biến gen:hMSH2, hMLH1 [7].
* Tiền sử bệnh tật: nguy cơ mắc ở phụ nữ có tiền sử mắc UT nội mạc tử
cung, UT dạ dày, UT đại tràng [27].
* Tiền sử sinh sản: là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với UTBMBT.
- Nguy cơ giảm ở nhóm: đã từng mang thai (giảm được từ 30-60%), sinh
nhiều con, thời gian cho con bú dài.
- Nguy cơ tăng ở nhóm: có kinh sớm, mãn kinh muộn [22],[28]
* Tiền sử nội tiết
- Hormon ngoại sinh:
+ Nguy cơ mắc bệnh giảm ở phụ nữ dùng thuốc tránh thai kéo dài hoặc
dùng hormon thay thế.
+ Nguy cơ tăng ở phụ nữ dùng thuốc kích thích rụng trứng như
Clomiphen citrate [7],[19],[25].
- Hormon nội sinh: nồng độ Androgen cao, FSH và LH thấp làm tăng
nguy cơ UTBMBT.
* Các yếu tố khác
- Điều kiện sinh hoạt, vật chất cao ở các nước phát triển làm tăng tỷ lệ
ung thư buồng trứng ở các nước này.
- Nguy cơ có thể tăng ở phụ nữ tiếp xúc với bột Talc có trong bao cao
su, băng vệ sinh.


8

8
1.4. CÁC HÌNH THÁI LAN TRÀN CỦA UTBT

UTBT lan tràn chủ yếu theo đường sau:
1.4.1. Xâm lấn tại chỗ, tại vùng
Tốc độ phát triển và xâm lấn tại chỗ của UTBT rất nhanh. Vòi trứng,
dây chằng rộng và thân tử cung là các tạng bị xâm lấn sớm nhất sau đó đến
các tạng lân cận khác như ruột thừa đối với UTBMBT bên phải và đại tràng
sigma, trực tràng đối với UTBMBT bên trái [7],[25],[26].
1.4.2. Theo ổ phúc mạc
Theo tiến trình phát triển, các tế bào ác tính bị bong ra khỏi buồng
trứng. Các tế bào này sẽ đi khắp ổ phúc mạc do cử động hô hấp của cơ hoành
và nhu động ruột. Trên đường di chuyển chúng sẽ cấy lại và phát triển thành
các u ở khắp ổ phúc mạc.
Các vị trí hay gặp di căn: mạc nối lớn, mặt dưới cơ hoành, rãnh đại
tràng, bàng quang.
1.4.3. Theo đường bạch huyết
Tế bào ung thư theo đường bạch huyết đi tới hạch chủ bụng, hạch bịt,
hạch chậu hoặc theo dây chằng tròn tới hạch bẹn.
Di căn hạch có liên quan mật thiết với giai đoạn bệnh, ở giai đoạn sớm
(I và II) có 10-20% di căn hạch. Tỉ lệ này tăng lên 60-70% ở giai đoạn muộn
(III và IV).
1.4.4. Theo đường máu
Ở giai đoạn bệnh tiến triển, theo đường máu, tế bào ung thư có thể di căn
tới gan, phổi, màng phổi, và xương.


9

9
1.5. CHẨN ĐOÁN
1.5.1. Chẩn đoán xác định
Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng:

* Triệu chứng lâm sàng
- Triệu chứng cơ năng
+ Giai đoạn đầu: các triệu chứng thường mơ hồ và không đặc trưng như
đầy tức bụng, ăn không tiêu, buồn nôn, nôn,… đôi khi gặp dấu hiệu đau bụng
ở các mức độ khác nhau nhưng không đặc hiệu. Có tới 1/3 bệnh nhân
UTBMBT không có triệu chứng gì và có khoảng 75% BN lúc chẩn đoán đã
có các triệu chứng trên 6 tháng. Chính vì vậy hơn 70% các trường hợp khi
phát hiện thì đã ở giai đoạn muộn.
+ Giai đoạn muộn: các triệu chứng thường rầm rộ, tiến triển nhanh như
gầy sút, kém ăn, bụng chướng, bệnh nhân tự sờ thấy khối u, các triệu chứng
chèn ép hoặc xâm lấn các cơ quan lân cận như chèn ép bàng quang gây các
triệu chứng kích thích, tắc nghẽn bàng quang hoặc trực tràng gây rối loạn tiểu
tiện, rối loạn tiêu hóa.
+ Giai đoạn cuối: bệnh nhân có biểu hiện suy dinh dưỡng nặng, rối loạn
nước điện giải, da bọc xương, bụng căng to, mất hết tổ chức mỡ ở mặt làm
cho bệnh nhân luôn như cười mỉa mai, mắt trũng. Hình ảnh đó gọi là bộ mặt
buồng trứng [2],[6],[29],[30].
+ Khác với UTBMBT, các UTBT thuộc tế bào mầm lại thường có biểu
hiện căng xoắn, gây đau, vì vậy thường được phát hiện ở những giai đoạn đầu
do bệnh nhân đến sớm.
Các u thuộc nhóm dây sinh dục - đệm thường đi kèm với rối loạn nội
tiết như dậy thì sớm hoặc chảy máu âm đạo kéo dài sau mãn kinh.
- Triệu chứng thực thể


10

10
Cần thăm khám kỹ phần tiểu khung, thăm âm đạo, thăm trực tràng để
đánh giá vị trí, thể tích, mật độ cũng nhưng mức độ xâm lấn của khối u.

Cần khám kỹ vùng bụng có thể phát hiện được biểu hiện u xâm lấn, phát
triển làm đóng bánh mạc nối lớn hay có dịch di căn ra hay không.
Giai đoạn cuối, bệnh nhân thường có dịch cổ chướng xuất hiện. Sự xuất
hiện dịch cổ chướng là một biểu hiện xấu của bệnh. Kết hợp thăm khám toàn
thân để đánh giá thể trạng cũng như tìm kiếm các biểu hiện lan tràn của bệnh
như hạch bẹn, hạch thượng đòn, dịch màng phổi [7],[30].
* Cận lâm sàng
- Siêu âm:
Siêu âm ổ bụng là phương pháp có giá thành thấp và độ nhậy cao. Các
dấu hiệu sau trên siêu âm gợi ý hình ảnh một khối u ác tính thuộc loại UT
biểu mô:







Thành phần hỗn hợp cả đặc và lỏng
Có nhiều vách, dày không đều, kích thước > 3 mm
Có nụ sùi trong nang
Có dịch ổ bụng
Kích thước ≥ 10 cm
Nhiều mạch máu tân sinh trên siêu âm Doppler màu

+ Theo IOTA (International Ovarian Tumour Analysis), siêu âm có độ
nhậy 99,2% và dương tính giả khoảng 4%.
+ Siêu âm ổ bụng giúp đánh giá kích thước, vị trí u ở một hay cả hai
bên buồng trứng, tình trạng dịch ổ bụng và bằng chứng về di căn xa tới các cơ
quan đặc biệt là gan, hạch bụng.

+ Kết hợp siêu âm đầu dò âm đạo với định lượng nồng độ CA-125
huyết thanh có ý nghĩa trong việc sàng lọc và phát hiện sớm UTBMBT đối
với các phụ nữ có nguy cơ cao, tuy nhiên sự kết hợp này không được khuyến
cáo trong sàng lọc đối với những phụ nữ không có các yếu tố nguy cơ rõ ràng


11

11
[31],[32],[33],[34].
* Dấu ấn sinh học: xét nghiệm CA-125 và HE4 huyết thanh
- CA-125 bản chất là một loại glycoprotein, nồng độ trong máu bình
thường < 35 U/ml.
- Nồng độ CA-125 huyết thanh tăng cao ở khoảng 80% - 85% bệnh
nhân UTBMBT. Tuy nhiên, xấp xỉ 50% trường hợp UTBMBT giai đoạn sớm
nồng độ CA-125 huyết thanh không tăng, điều này làm hạn chế giá trị của nó
trong sàng lọc UTBMBT.
- Ở những phụ nữ đã mãn kinh, khi có khối u buồng trứng đi kèm với
tăng CA-125 huyết thanh (> 35 U/ml) thì độ nhậy là 97% và độ đặc hiệu là
78% với UTBT. Những phụ nữ đã mãn kinh, khi có khối u buồng trứng kèm
theo tăng nồng độ CA-125 huyết thanh thì có chỉ định PT thăm dò.
- CA-125 huyết thanh cao hơn ở thể UTBMBT thanh dịch so với thể
chế nhày, loại tế bào sáng.
- Tuy nhiên, CA-125 còn tăng trong các trong các trường hợp mang
thai, lạc nội mạc tử cung, u cơ trơn tử cung và những tổn thương viêm nhiễm
vùng tiểu khung.
- Do đó, nồng độ CA-125 huyết thanh không đặc hiệu trong chẩn đoán
UTBMBT, giá trị này có ý nghĩa trong đánh giá đáp ứng với điều trị và theo
dõi tái phát sau điều trị [35],[36],[37],[38].
- Hiện nay, đối với UTBT loại xuất phát từ biểu mô, ngoài dấu ấn sinh học

CA-125 thì dấu ấn sinh học HE4 cũng đang được sử dụng để chẩn đoán sớm loại
ung thư này. Sự kết hợp giữa HE4 và CA-125 được dùng để tính chỉ số nguy cơ
ác tính của u buồng trứng (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) ROMA để
lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp với u buồng trứng.


12

12
* Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác
- Chụp X - quang ngực thẳng, nghiêng để phát hiện di căn phổi.
- Chụp khung đại tràng: đánh giá xâm lấn của các khối UTBT vào lòng
đại tràng.
- Nội soi dạ dày, đại - trực tràng được chỉ định cho BN có biểu hiện lâm
sàng của UTBT giúp phân biệt với các khối u di căn buồng trứng từ ống tiêu
hóa (u Krukenberg).
- Chụp bụng không chuẩn bị được chỉ định trong các trường hợp UTBT
nghi ngờ có biến chứng tắc ruột.
- Chụp cắt lớp vi tính (CT), chụp cộng hưởng từ (MRI) cho phép đánh
giá tổn thương tốt hơn các phương pháp thông thường đặc biệt là những tổn
thương vượt quá tiểu khung, những trường hợp có tổn thương nghi ngờ mà
không xác định được một cách chính xác bằng siêu âm hoặc chụp X - quang
thường quy.
- PET (Positron Emission Tomography) đơn độc chưa có bằng chứng rõ ràng
trong chẩn đoán và theo dõi sau điều trị UTBMBT nhưng phối hợp PET với CT
làm tăng hiệu quả trong việc đánh giá đáp ứng và theo dõi tái phát sau điều trị tuy
nhiên giá thành còn đắt, chưa áp dụng rộng rãi ở Việt Nam [20],[28],[35].
• Các xét nghiệm khác
- Tế bào học dịch cổ trướng tìm tế bào UT.
- PAP test (Papanicolaou smear): có thể được sử dụng mặc dù UTBMBT

rất ít khi vượt qua thân tử cung.
- Soi ổ bụng khi còn nghi ngờ đối với khối u nhỏ: có thể kết hợp sinh
thiết hoặc làm tế bào học các vị trí nghi ngờ để đánh giá chính xác giai đoạn.


13

13
- Xét nghiệm đánh giá chức năng thận (ure, creatinin): chủ yếu có ý
nghĩa trong xây dựng phác đồ điều trị và chỉ định điều trị HC sau mổ.
- Phẫu thuật thăm dò: khi nghi ngờ UTBT nhằm đánh giá tổn thương đại
thể kết hợp với sinh thiết tức thì trong mổ cho phép chẩn đoán xác định và xử
trí tổn thương ngay trong cùng một thì [7].
1.5.2. Chẩn đoán mô bệnh học
Buồng trứng là cơ quan rất đa dạng và phức tạp về mặt mô bệnh học.
Tuy nhiên UTBT tiên phát có ba loại chính, gồm:
- UTBMBT có nguồn gốc từ biểu mô bề mặt của buồng trứng, những thể
vùi của biểu mô hoặc lạc nội mạc tử cung.
- UT của mô đệm-dây sinh dục, phát sinh từ mô đệm của buồng trứng, từ
nguồn gốc của dây sinh dục hoặc cả hai.
- UT tế bào mầm, có nguồn gốc từ những tế bào mầm.
- UTBMBT được chia thành các dưới nhóm và dưới nhóm khác nhau
dựa vào sự xuất hiện loại tế bào biểu mô có mặt trong khối u, gồm [4]:
•
•
•
•
•
•
•

•

UTBM thanh dịch
UTBM thể nhày
UTBM dạng nội mạc tử cung
UTBM tế bào sáng
UTBM tế bào chuyển tiếp
UTBM tế bào vảy
UTBM biểu mô hỗn hợp
UTBM không biệt hóa và UTBM không xếp loại

- UT của mô đệm - dây sinh dục, phát sinh từ mô đệm của buồng trứng,
từ nguồn gốc của dây sinh dục hoặc cả hai:
•
•

Các u đệm tế bào hạt
Các u tế bào Sertoli - Leydig


14

14
•
•
•
•

U dây sinh dục có các tiểu quản hình nhẫn
U nguyên bào lưỡng tính

Các u tế bào Steroid
Các u đệm - dây sinh dục không xếp loại

- UT tế bào mầm, có nguồn gốc từ những tế bào mầm [39]:
•
•
•
•
•
•
•
•

U nghịch mầm
U túi noãn hoàng
Ung thư biểu mô phôi
U đa phôi
Ung thư biểu mô màng đệm
Các u quái
U nguyên bào sinh dục
Các khối u hỗn hợp


15

15
1.5.3. Chẩn đoán giai đoạn
Theo AJCC (2010) và FIGO (2008) UTBT được phân loại như sau:
TNM FIGO
Tx

To
T1
I
T1A

Không thể đánh giá được u nguyên phát.
Không có bằng chứng u nguyên phát.
U giới hạn ở buồng trứng.
U giới hạn ở một buồng trứng, vỏ còn nguyên vẹn,
IA

không có u trên bề mặt buồng trứng, không có tế bào
ác tính trong dịch cổ trướng, dịch rửa ổ bụng.
U giới hạn ở hai bên buồng trứng, vỏ còn nguyên

T1B

IB

vẹn, không có u trên bề mặt buồng trứng, không có tế
bào ác tính trong dịch cổ trướng, dịch rửa ổ bụng.
U giới hạn ở một hoặc hai bên buồng trứng với một

T1C

T2

II

T2A

IC

trong những yếu tố sau: vỏ bị phá vỡ, u trên bề mặt
buồng trứng, thấy tế bào ác tính trong dịch cổ chướng
hoặc dịch rửa ổ bụng.
U xâm lấn một hoặc hai bên buồng trứng với sự xâm
lấn đến chậu hông.
Lan toả và/hoặc cấy vào tử cung và/hoặc vòi trứng,

IIA không có tế bào ác tính trong dịch cổ trướng hoặc
dịch rửa ổ bụng.
Xâm lấn kéo dài đến tổ chức khác của chậu, không

T2B

IIB có tế bào ác tính trong dịch cổ trướng hoặc dịch rửa ổ
bụng.
Xâm lấn chậu hông (như 2A hoặc 2B) với tế bào ác

T2C
T3 và
hoặc

III

IIC tính trong dịch cổ chướng hoặc trong dịch rửa ổ
bụng.
U xâm lấn một hoặc hai bên buồng trứng với xác
nhận di căn màng bụng ngoài chậu hông và/hoặc di

16

16
TNM FIGO
N1
căn hạch vùng.
T3A IIIA Vi thể di căn màng bụng ngoài chậu hông.
Đại thể di căn màng bụng ngoài chậu hông kích
T3B IIIB thước lớn nhất dưới 2cm.
T3C
M

IV

IIIC

Di căn màng bụng ngoài chậu hông lớn hơn 2cm
và/hoặc di căn hạch vùng.
Di căn xa (trừ di căn màng bụng).

Chú ý:
- Di căn vỏ gan là T3/xếp giai đoạn III; di căn nhu mô gan là M1/giai
đoạn IV; tràn dịch màng phổi có tế bào (+) xếp M1/giai đoạn IV.
- Sự có mặt dịch cổ trướng không ảnh hưởng đến xếp loại giai đoạn nếu
không thấy có tế bào ác tính trong dịch cổ trướng [20].
1.6. CHẨN ĐOÁN TÁI PHÁT, DI CĂN[13], [20]
Bệnh nhân ung thư buồng trứng giai đoạn sớm sau khi được điều trị triệt
căn bằng phẫu thuật, hóa xạ trị đồng thời được theo dõi định kỳ 3 tháng/lần

trong 2 năm đầu, 6 tháng/lần trong 3 năm tiếp theo và hàng năm vào những
năm sau đó. Những bệnh nhân được theo dõi định kỳ đầy đủ, sẽ được phát
hiện tái phát sớm khi chưa xuất hiện các triệu chứng lâm sàng và cho kết quả
điều trị tốt. Ngược lại các bệnh nhân được phát hiện khi đã có biểu hiện lâm
sàng thường cho tiên lượng xấu hơn.
Trong điều kiện nước ta, thường gặp tình huống bệnh nhân tái khám
được 1 số lần sau điều trị bước 1 rồi bỏ khám định kỳ, cho đến khi xuất hiện
các dấu hiệu lâm sàng tái phát mới quay lại bệnh viện khám. Các thăm khám
lâm sàng và cận lâm sàng từ đơn giản đến phức tạp tùy thuộc vào mức độ
biểu hiện bệnh tái phát di căn.
1.6.1. Triệu chứng lâm sàng


17

17
- Triệu chứng cơ năng: hay gặp nhất là đau tức hạ vị, cảm giác căng
bụng, tự sờ thấy khối u. Ngoài ra, có thể gặp ra máu âm đạo bất thường, đái
buốt, đái rắt. BN biểu hiện khó thở, đau ngực khi khối u bị di căn gây tràn
dịch màng phổi.
- Triệu chứng toàn thân: khi phát hiện sớm, toàn trạng bệnh nhân có
thể bình thường. Ở giai đoạn muộn hơn, bệnh nhân gầy sút rõ rệt, biểu hiện
thiếu máu, suy dinh dưỡng nặng kèm theo rối loạn nước điện giải và có thể có
bộ mặt buồng trứng.
- Triệu chứng thực thể: Khám phát hiện các tổn thương tái phát hoặc
các dấu hiệu di căn như: di căn hạch, phần mềm, các triệu chứng liên quan
đến di căn gan, phổi, xương. Khám tại chỗ như thăm âm đạo, trực tràng phát
hiện tổn thương xâm lấn trực tràng, âm đạo.
1.6.2. Triệu chứng cận lâm sàng
- Siêu âm ổ bụng: siêu âm ổ bụng có thể phát hiện được các khối bất thường

trong tiểu khung, hạch ổ bụng hay các tổn thương di căn gan, dịch cổ trướng.
- Siêu âm qua đầu dò âm đạo: có hiệu quả tốt hơn trong việc đánh giá
tính chất, mức độ lan tràn, xâm lấn của khối tái phát tại tiểu khung.
- X quang ngực: tổn thương thường thấy hình ảnh thể nốt hoặc tràn dịch
màng phổi.
- Chụp CT hoặc MRI lồng ngực hoặc ổ bụng: phát hiện các tổn thương
di căn phổi, di căn hạch, tái phát tại vùng chậu.
- Chụp PET - CT: phát hiện các tổn thương di căn ở nhiều vị trí, đặc biệt
các ổ di căn nhỏ < 1 cm cũng có thể phát hiện được.
- Xạ hình xương: phát hiện các tổn thương di căn xương.
- Xét nghiệm chất chỉ điểm u CA-125: CA-125 tăng > 35 U/ml.
- Xét nghiệm tế bào học bằng chọc hút kim nhỏ: trong các trường hợp sờ
thấy u hoặc hạch.


18

18
- Xét nghiệm mô bệnh học: có thể lấy bệnh phẩm qua sinh thiết u, hạch
tái phát.
1.7. ĐIỂU TRỊ
Lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân UTBMBT phụ thuộc vào
giai đoạn mô bệnh học và độ biệt hóa. Các biện pháp điều trị bao gồm: phẫu
thuật, hóa trị, xạ trị hoặc kết hợp các biện pháp này, trong đó phẫu thuật là ưu
tiên hàng đầu và phương pháp thường được tiến hành là cắt tử cung toàn bộ,
cắt buồng trứng, vòi trứng 2 bên và mạc nối lớn. Trong trường hợp không còn
khả năng phẫu thuật, người ta tiến hành phẫu thuật công phá u tối đa và lấy
các nhân di căn của bụng càng nhiều càng tốt, đặc biệt các nhân di căn có kích
thước lớn hơn 1 cm. Đây là phẫu thuật nhằm mục đích giảm kích thước, khối
lượng u, tạo điều kiện cho điều trị hóa chất và tia xạ sau này [7],[40], [41],

[42]. Tuy nhiên, hiện nay, các thử nghiệm lâm sàng vẫn đang được tiến hành
nhằm tìm ra biện pháp hiệu quả nhất cho từng giai đoạn [4].
1.7.1. Điều trị UTBMBT giai đoạn I
Bệnh nhân UTBMBT giai đoạn IA và IB biệt hóa cao, trung bình có thể
điều trị bằng phẫu thuật đơn thuần không cần thiết điều trị bổ trợ. Đối với
bệnh nhân còn trẻ có nhu cầu sinh con có thể cân nhắc giữ tử cung và buồng
trứng còn lại nếu giải phẫu bệnh không thấy tế bào u.
Giai đoạn IC, giải phẫu bệnh ác tính độ III có thể lựa chọn: Hóa trị bổ
trợ (thường là phác đồ có Platium hoặc Taxane).

1.7.2. Điều trị UTBMBT giai đoạn II
Phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ, cắt buồng trứng hai bên, lấy u tối đa,
sau đó được điều trị bổ trợ bằng hóa chất.
1.7.3. Điều trị UTBMBT giai đoạn III


19

19
Phẫu thuật: công phá u tối đa, cố gắng lấy hết nhân di căn có kích thước
lớn hơn 1cm vì kích thước khối u còn lại liên quan chặt chẽ đến thời gian
sống thêm của bệnh nhân.
Hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật: phác đồ có Cisplatin và Carboplatin có
hiệu quả tương đương nhưng Cisplatin có ít độc tính hơn.
1.7.4. Điều trị UTBMBT giai đoạn IV
Bệnh nhân giai đoạn IV không có chỉ định phẫu thuật, giai đoạn này
hóa trị được chỉ định chính để điều trị triệu chứng và cải thiện chất lượng
cuộc sống. Phác đồ hóa chất tương tự như ở giai đoạn III.
1.7.5. Điều trị UTBMBT tái phát, kháng Platium
Phẫu thuật lần 2: cố gắng lấy hết tổn thương hoặc công phá u tối đa.

Hóa trị sau mổ: có thể cân nhắc dùng lại phác đồ có Platium.
Đối với bệnh nhân kháng nhóm Platium (thời gian từ khi kết thúc đến
khi xuất hiện triệu chứng trở lại nhỏ hơn 6 tháng), ta có thể điều trị bằng các
hóa chất như: Etoposide uống, Vinorelbine, Carboplatin - Cyclophosphamid,
Gemcitabine - Carboplatin…[7],[20].
Một số phác đồ hóa chất thường dùng điều trị UTBMBT [22]
* Phác đồ Carboplatin - Cyclophosphamid:
- Carboplatin
- Cyclophosphamid

300mg/m2, TM, ngày 1
600mg/m2, TM, ngày 1

Chu kỳ 21 ngày.
* Phác đồ Paclitaxel - Carboplatin:
- Paclitaxel (Taxol)
- Carboplatin

175mg/m2, TM, ngày 1
300mg/m2, TM, ngày 1

Chu kỳ 21 ngày.
* Phác đồ Cisplatin - Cyclophosphamid:


20

20
- Cisplatin
- Cyclophosphamid

75mg/m2, TM, ngày 1
600mg/m2, TM, ngày 1

Chu kỳ 21 ngày.
*Phác đồ Gemcitabine - Carboplatin:
- Gemcitabine
- Carboplatine
Chu kỳ 21 ngày.

1000mg/m2, TM, ngày 1+ 8
AUC= 4 , TM, ngày 1

1.8. ĐẶC ĐIỂM HÓA CHẤT DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU
1.8.1. Gemcitabine
* Công thức hóa học

Hình 1.2. Công thức hóa học của Gemcitabine
(Nguồn International Journal of Pharmaceutics)
* Nguồn gốc
Gemcitabine (Gemcitabine hydroclorid) là một chất đồng đẳng
nucleoside có tác dụng chống u. Gemcitabine HCl là đồng phân beta của 2deoxy-2, 2-difluorocytidinemonohydrocloride.
* Cơ chế tác dụng
- Thuốc biểu lộ tính đặc hiệu ở pha tế bào, trước hết diệt tế bào thông
qua sự ức chế tổng hợp ADN (pha S) và cũng phong bế sự phát triển của tế
bào qua ranh giới pha G1/S. Gemcitabine được chuyển hóa trong tế bào qua
xúc tác của enzym nucleosid kinase để cho các chất chuyển hóa đối với
nucleosid triphosphat (dFdCTP) và diphosphat (dFdCDP) có hoạt tính.

21

21
- Tác dụng với tế bào của Gemcitabine là do phối hợp tác dụng của 2
nucleosid diphosphat và triphosphat dẫn tới ức chế sự tổng hợp DNA.
* Dược động học
- Động học của Gemcitabine là tuyến tính. Phân tích dược động học ở
một số nghiên cứu kết hợp dùng liều đơn và nhiều liều thấy thể tích phân bố
của Gemcitabine bị ảnh hưởng rõ rệt bởi thời gian truyền thuốc và giới tính.
Độ thanh lọc cũng chịu ảnh hưởng của tuổi và giới. Những khác biệt này sẽ
kéo theo thay đổi về thời gian bán thải và nồng độ thuốc trong huyết tương.
- Thời gian bán thải Gemcitabine khi thời gian truyền ngắn là 32 - 94
phút, nhưng giá trị này khi truyền kéo dài lại là 245 - 638 phút, tùy thuộc vào
tuổi và giới tính, thể hiện sự tăng mạnh thể tích phân bố gan khi truyền thuốc
kéo dài. Độ thanh lọc thấp hơn khi truyền cho phụ nữ và người cao tuổi là hậu quả
các nồng độ cao hơn của Gemcitabine ở các đối tượng này với mọi liều dùng.
* Chỉ định: UT phổi không phải tế bào nhỏ di căn hay tiến triển, UT
tuyến tụy di căn hay tiến triển tại chỗ, UTV di căn tái phát, UTBM buồng
trứng tái phát.
* Độc tính
- Ức chế tủy: Là độc tính giới hạn liều.
- Buồn nôn và nôn: Thường gặp ở mức độ từ nhẹ đến vừa.
- Da và niêm mạc: hay gặp viêm niêm mạc miệng và rụng tóc.

- Các độc tính khác:
+ Ỉa chảy (thường gặp), sốt không nhiễm khuẩn (hay gặp)
+ Tăng nhẹ Transaminaza huyết và phosphataza kiềm (thường gặp)
+ Đái ra protein và đái máu (thường gặp mức độ nhẹ).
+ Hội chứng ure tan máu (hiếm gặp); đôi khi có phù, dị cảm mức độ nhẹ.

22

22
+ Phổi: có thể gây viêm phổi kẽ, xơ hóa phổi, phù phổi
* Liều lượng và cách dùng
- Đơn trị liệu: 1000 mg/ m2, tiêm truyền tĩnh mạch trong 30 phút. Tiêm
lặp lại 1 lần/ tuần trong 3 tuần, sau đó nghỉ 1 tuần. Chu kỳ 4 tuần này được
lặp lại. Giảm liều ở mỗi chu kỳ hay bỏ liều trong chu kỳ dựa vào mức độ độc
tính ở mỗi BN.
- Dùng kết hợp:
+ Chu kỳ 3 tuần: Gemcitabine 1250 mg/m 2, tiêm truyền tĩnh mạch
trong 30 phút, vào ngày 1 và 8 của chu kỳ 21 ngày.
+ Chu kỳ 4 tuần: Gemcitabine 1000 mg/m 2, tiêm truyền tĩnh mạch
trong 30 phút, vào ngày thứ 1, 8 và 15 của chu kỳ 28 ngày.
* Chế phẩm:
- DBL Gemcitabine: Lọ 200mg, 1g, 2g Gemcitabine hydrochlorid dạng
bột đông khô. Tá dược: manitol, natri acetate, hydrochloric acid và natri
hydroxide.
- Gemibine: Lọ 200mg Gemcitabine Hydrochloride. Tá dược: Manitol,
sodium acetate, sodium hydroxide, nước cất.


23

23
1.8.2. Carboplatin
* Công thức hóa học

Hình 1.3. Công thức hóa học của Carboplatin

(Nguồn International Journal of Pharmaceutics)
* Nguồn gốc
Carboplatin là một phức hợp kim loại nặng vô cơ chứa một nguyên tử
trung tâm platinum. Đây là một chất tương tự cisplatin. Carboplatin có tính
chất sinh hóa giống như platinum.
* Cơ chế tác dụng: Thuốc gắn với phân tử AND qua liên kết alkyl. Do
đó ức chế sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổng
hợp ARN và protein tế bào.
* Dược động học
- Phân bố: thuốc gắn với protein ít hơn so với cisplatin. Lúc đầu, lượng
protein gắn thấp, 29% carboplatin gắn với protein trong 4 giờ đầu. Sau 24 giờ,
85-89% carboplatin được gắn vào protein.
- Chuyển hóa và thải trừ: sau khi truyền tĩnh mạch một liều duy nhất
trong 1 giờ, nồng độ trong huyết tương của platinum toàn phần và platinum tự
do giảm làm 2 pha. Đối với platinum tự do, trong giai đoạn đầu, thời gian bán
hủy (T alpha ½) khoảng 90 phút và trong giai đoạn sau (T beta ½) khoảng 6
giờ. Platinum toàn phần có thời gian bán hủy ban đầu giống như đối với
platinum tự do, còn giai đoạn sau, thời gian bán hủy của platinum toàn phần
có thể lâu hơn 24 giờ. Carboplatin được bài tiết chủ yếu qua thận. Hầu như sự


24

24
bài tiết xảy ra trong 6 giờ đầu với 50 - 70% được bài tiết trong vòng 24 giờ,
32% của liều dùng được thải ra dưới dạng nguyên vẹn. Cần giảm liều đối với
bệnh nhân có chức năng thận kém.
* Áp dụng điều trị
- Chỉ định: UTBM buồng trứng, ung thư nội mạc tử cung, ung phổi
không phải tế bào nhỏ, ung thư vòm mũi họng, UTV di căn (kết hợp với

Gemcitabine).
- Độc tính:
+ Ức chế tủy: là độc tính giới hạn liều. Thiếu máu, giảm bạch cầu hạt,
giảm tiểu cầu (thường gặp).
+ Buồn nôn và nôn: Phổ biến nhưng không nhiều và không nặng như
dùng cisplatin, có thể kiểm soát được bằng các thuốc chống nôn.
+ Da và niêm mạc: rụng tóc và viêm niêm mạc hiếm gặp.
+ Độc tính với thận: Tăng creatinine huyết và tăng ure huyết hiếm gặp.
Phổ biến hơn là hiện tượng mất điện giải: giảm natri, kali, canxi, magie huyết.
+ Các độc tính khác:
o

Bất thường chức năng gan (hay gặp), đau dạ dày ruột (hiếm gặp).

o

Phản ứng dị ứng: ban đỏ, ngứa, mày đay (ít gặp); co thắt phế quản, hạ huyết
áp (hiếm gặp).

o

Suy tim, tắc mạch, hội chứng ure huyết tán (hiếm gặp).
- Liều lượng và cách dùng:
+ 300 - 400 mg/ m2 truyền tĩnh mạch 15-60 phút hoặc lâu hơn. Chu kỳ 4 tuần.
+ Liều cao dùng tới 1600 mg/m2 chia liều trong vài ngày, được sử dụng
trong truyền tế bào gốc.
* Chế phẩm
- Carboplatin Ebewe: lọ 50mg; 150mg; 450mg
- Carboplatin DBL: lọ 150mg; lọ 450mg

25

25
1.9. TIÊN LƯỢNG
1.9.1. Giai đoạn bệnh
Tỷ lệ sống thêm 5 năm tương quan trực tiếp tới giai đoạn bệnh [43].
-

Giai đoạn I: 70% - 90%.
Giai đoạn II: 50 %- 60%.
Giai đoạn III: 15% - 20%.
Giai đoạn IV: dưới 5%.

1.9.2. Thể tích u tồn dư sau mổ
Thể tích u tồn dư sau PT công phá u (giai đoạn II, III) liên quan trực
tiếp tới thời gian sống thêm. Những BN được PT giảm thiểu u tối ưu đạt sống
thêm trung bình 22 tháng tốt hơn so với PT không tối ưu [43].
1.9.3. Nồng độ CA-125 huyết thanh
CA-125 huyết thanh có vai trò đánh giá tình trạng đáp ứng điều trị, theo
dõi và phát hiện tái phát, di căn và cũng được coi là một yếu tố tiên lượng
bệnh [37],[38],[44].
1.9.4. Mô bệnh học và độ mô học
Mô bệnh học ít có ý nghĩa tiên lượng độc lập so với các yếu tố lâm
sàng khác trong UTBMBT. Loại mô bệnh học được cho là thuận lợi bao gồm
thể nhú, thể chế nhày; các type được cho là không thuận lợi bao gồm dạng nội
mạc tử cung, thể không biệt hóa và loại tế bào sáng [20],[28],[43].
Ngược lại, độ mô học lại có giá trị tiên lượng và chỉ định điều trị HC bổ
trợ sau mổ trong UTBMBT giai đoạn sớm. Tỷ lệ sống 5 năm cho giai đoạn
sớm (I, II) là 90%, 80%, 75% lần lượt cho độ mô học 1,2,3; cho giai đoạn

muộn (III, IV) lần lượt là 57%, 31%, 28% [28].
1.9.5. Các yếu tố khác