Nghiên cứu giá trị của thử nghiệm kích thích trong chẩn đoán dị ứng NSAIDs

BỘ Y TẾ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BÙI VĂN KHÁNH

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA THỬ NGHIỆP KÍCH THÍCH
TRONG CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG NSAIDs
Chuyên ngành: Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng
Mã số: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. NGUYỄN VĂN ĐOÀN

1


HÀ NỘI – NĂM 2014

2


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài này, tôi đã nhận được rất
nhiều sự giúp đỡ từ các thầy cô giáo, các tập thể và cá nhân.Nhân dịp này, tôi
muốn được bày tỏ lòng biết ơn chân thành của mình tới những người đã giúp
đỡ tôi.
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Văn
Đoàn – Trưởng Bộ môn Dị ứng - MDLS, người đã tận tình dìu dắt và hướng

dẫn cho tôi trong suốt quá trình học tập, thực hiện đề tài và hoàn thành luận
văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học,
Thư viện trường Đại học Y Hà Nội, các thầy cô giáo trong bộ môn Dị ứng MDLS đã tạo điều kiện tốt nhất và truyền đạt cho tôi những kiến thức cũng
như những kinh nghiệm quý báu trong học tập và nghiên cứu.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới các cán bộ, nhân viên y tế của Trung tâm
Dị ứng – MDLS, Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập
số liệu để hoàn thành luận văn.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè đã giúp đỡ, động viên,
khích lệ, chia sẻ khó khăn và tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá
trình học tập và hoàn thành khóa luận này.
Hà Nội, ngày 01 tháng 12 năm 2014
Học viên

BÙI VĂN KHÁNH


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Bùi Văn Khánh, học viên cao học khóa 21 - Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Dị ứng – MDLS, xin cam đoan:
1.

Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn.

2.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.

3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ
sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 01 tháng12 năm 2014
Người cam đoan

Bùi Văn Khánh


MỤC LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ADR

Adverse Drug Reaction
(Phản ứng có hại của thuốc)

AERD

Asprin Exacerbation Respirator Disease
(Hen phế quản nhạy cảm với aspirin)

AGEP

Acute Generalised Exanthematous Pustulosis

(Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân)

ASA

Aspirin

BAT

Basophil Activation Test
(Test hoạt hóa tế bào ái kiềm)

BN

Bệnh nhân

DIHS

Drug - Induced Hypersensitivity Syndrome
(Hội chứng quá mẫn do thuốc)

DRESS

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Syndrome
(Phản ứng do thuốc có tăng bạch cầu ái toan và phản ứng toàn
thân)

FEV1

Forced Expiratory Volume in first second
(Lưu lượng thở ra tối đa trong giây đầu tiên)

IgE

Immunoglobulin E

NSAID

Non - Steroid Anti - Inflamatory Drug
(Thuốc chống viêm không Steroid)

PEF

Peak Expiratory Flow
(Lưu lượng đỉnh)

PFM

Peak Flow Meter
(Lưu lượng đỉnh kế)

SJS

Stevens – Johnson Syndrome
(Hội chứng Stevens – Johnson)


TEN

Toxic Epidermal Necrolysis
(Hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc)

VMDƯ

Viêm mũi dị ứng

WAO

World Allergy Organization
(Tổ chức Dị ứng Thế giới)

WHO

World Health Organization
(Tổ chức y tế Thế giới)


DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

ĐẶT VẤN ĐỀ
Aspirin và thuốc giảm đau chống viêm không steroid (NSAIDs) được
chỉ định phổ biến trên toàn thế giới, mỗi năm có trên 500 triệu đơn thuốc
được kê, có tới 30 triệu người khắp nơi trên thế giới được hưởng lợi ích từ
nhóm thuốc này mỗi ngày và hàng ngày có tới trên 17 triệu người Mỹ sử
dụng các loại thuốc khác nhau, khiến cho nhóm thuốc này được xếp hạng là
một trong những nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất trên thế giới. Trung
tâm kiểm soát bệnh tại Mỹ dự báo về tình trạng bệnh lý về khớp sẽ tăng cao
dẫn tới việc tăng sử dụng các thuốc NSAIDs và làm tăng tỉ lệ dị ứng do nhóm
thuốc này gây ra. Tác dụng phụ do NSAIDs khoảng 21 - 25% các tác dụng
phụ do thuốc, là một trong số nhóm thuốc gây ra phản ứng quá mẫn nhiều

nhất, được xếp là nguyên nhân gây ra phản ứng quá mẫn thứ hai do thuốc sau
kháng sinh nhóm β-lactam. Với biểu hiện lâm sàng đa dạng được phân loại
theo triệu chứng như mày đay, phù mạch, co thắt phế quản, sốc phản vệ, hay
theo thời gian như phản ứng quá mẫn nhanh, phản ứng quá mẫn chậm, hay
các biểu hiện lâm sàng mạn tính như mày đay mạn tính, hen phế quản. Cơ
chế bệnh sinh của phản ứng quá mẫn có thể theo cơ chế miễn dịch hoặc
không theo cơ chế miễn dịch.[1], [2], [3], [4], [5].
Việc chẩn đoán xác định bệnh nhân dị ứng với NSAIDs là rất quan
trọng, nó cung cấp thông tin cho bệnh nhân cũng như thuốc cần phải tránh,
chỉ định thuốc giảm đau, hạ sốt an toàn hoặc có phương pháp điều trị thay thế
phù hợp do các nguy cơ dị ứng nặng có thể đe dọa tới tính mạng bệnh nhân.


Hiện vẫn còn nhiều khó khăn trong chẩn đoán xác định bệnh nhân dị ứng với
NSAIDs khi dựa trên các xét nghiệm in vitro. Thử nghiệm kích thích với
NSAIDs được đề cập từ những năm 1970 [1], [6], cho tới nay phương pháp
này vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định bệnh nhân dị
ứng với NSAIDs. Trên thế giới đã nhiều nước nghiên cứu và áp dụng phương
pháp này trong chẩn đoán và điều trị. Tuy nhiên, tại Việt Nam chưa có nghiên
cứu nào đánh giá vai trò của thử nghiệm kích thích với NSAIDs trong chẩn
đoán bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng với NSAIDs. Với mong muốn làm
sáng tỏ bằng chứng khoa học có giá trị về tính hữu dụng của xét nghiệm này
trong chẩn đoán dị ứng thuốc tại Việt Nam và nhằm hiểu rõ hơn về đặc điểm
lâm sàng, cận lâm sàng, cũng như giá trị chẩn đoán thử nghiệm kích thích với
NSAIDs trên bệnh nhân có tiền sử nghi ngờ dị ứng với NSAIDs, chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị của thử nghiệm kích thích
trong chẩn đoán dị ứng NSAIDs ” với 2 mục tiêu sau:
1 Khảo sát giá trị thử nghiệm kích thích trong chẩn đoán bệnh
nhân dị ứng NSAIDs.
2 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân dị ứng

NSAIDs.


Chương I
TỔNG QUAN
1.1.

TÌNH HÌNH DỊ ỨNG THUỐC NSAIDs

Dẫn xuất salicylate được phát hiện năm 1763, và là dẫn xuất giảm đau
hạ sốt đầu tiên được phát hiện.Các thuốc giảm đau hạ sốt khác nhau về cấu
trúc, gồm các dẫn xuất của salicylate, pyrazolon, anilin, indol và một số thuốc
khác.Tất cả các thuốc trên đều có tác dụng hạ sốt, giảm đau, riêng dẫn xuất
anilin còn có tác dụng chống viêm. Chính vì lý do đó các thuốc này được gọi
với tên chung là thuốc chống viêm không steroid. Hàng ngày có tới trên 17
triệu người Mỹ sử dụng các loại thuốc giảm đau, chống viêm không steroid
khác nhau, khiến cho nhóm thuốc này được xếp hạng là một trong những
nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất trên thế giới. Trung tâm kiểm soát bệnh
tại Mỹ dự báo về tình trạng bệnh lý về khớp sẽ tăng cao dẫn tới việc tăng sử
dụng thuốc NSAIDs và làm tăng tỉ lệ dị ứng do thuốc này gây ra. Dị ứng
aspirin được mô tả lần đầu tiên bởi Hirchberg năm 1902, với nhiều biểu hiện
lâm sàng khác nhau. Tác dụng phụ do NSAIDs khoảng 21 - 25% các tác dụng
phụ do thuốc, phản ứng quá mẫn với có thể theo cơ chế miễn dịch hoặc
không theo cơ chế miễn dịch, với biểu hiện lâm sàng phức tạp, được xếp là
nguyên nhân gây ra phản ứng quá mẫn thứ hai do thuốc sau kháng sinh nhóm
β-lactam, đây là vấn đề lớn đã được nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới quan
tâm nghiên cứu [1], [2], [3], [7], [8].
1.1.1.

Trên thế giới

Phản ứng quá mẫn với NSAIDs chiếm tỷ lệ khoảng 0,1 - 0,3% dân số.
Luis Felipe Chiaverini Ensina và cộng sự tại đại học Sao Paulo, Brazil đã
nghiên cứu 310 bệnh nhân có tiền sử dị ứng với NSAIDs , được chẩn đoán
xác định bằng thử nghiệm kích thích, trong 5 năm từ 2005 - 2010, kết quả
nghiên cứu cho thấy: có 209 bệnh nhân phản ứng quá mẫn nhanh, thuốc gây
dị ứng hay gặp là pyrazolones (228 trường hợp), paracetamol (144 trường

10


hợp), acetyl salycilic acid (120 trường hợp). Biểu hiện lâm sàng hay gặp nhất
là phù mạch (162 trường hợp), triệu chứng hô hấp là (96 trường hợp), mày
đay (66 trường hợp), không có bệnh nhân sốc phản vệ, trong đó 44,5% bệnh
nhân có cơ địa dị ứng. Tamar Kinaciyan và cộng sự tại Trung tâm nghiên cứu
dị ứng thuộc đại học Vien (Áo) đã nghiên cứu 501 bệnh nhân có tác dụng phụ
do NSAIDs tại phòng khám ngoại trú trong 7 năm cho thấy: aspirin,
paracetamol, diclofenac, mefenamic và propyphenazone là 5 loại thuốc hàng
đầu gây ra các tác dụng phụ do NSAIDs, triệu chứng lâm sàng hay gặp là phù
mạch, mày đay, ngứa, khó thở, trong đó aspirin gây ra các triệu chứng phù
mạch, mày đay và khó thở nhiều hơn cả, diclofenac là nguyên nhân hàng đầu
gây ra các phản ứng sốc phản vệ do , 60% bệnh nhân dị ứng với NSAIDs có
cơ địa dị ứng. Maria Angeles Zambonino và cộng sự tại bệnh viện Clarlos
Tây Ban Nha sử dụng thử nghiệm kích thích đánh giá tình trạng quá mẫn ở
63 trẻ em có tiền sử quá mẫn với NSAIDs cho kết quả 68,2% được chẩn đoán
xác định có quá mẫn với không theo cơ chế miễn dịch, 41,9% quá mẫn type
1, trong tổng số 119 xét nghiệm kích thích được thực hiện 73% xét nghiệm
kích thích dương tính (53,4% dương tính với Ibuprofen, 37% dương tính với
paracetamol), phù mạch gặp 86,3%, có thể có kết hợp với mày đay hoặc phù
mạch đơn thuần. [2], [9], [10], [11], [12], [13].

1.1.2.

Tại Việt Nam

Tại Việt Nam cho tới nay đã có nhiều nghiên cứu đánh giá tình trạng dị
ứng thuốc chung, tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào đánh giá về tình trạng dị
ứng NSAIDs đơn độc, và các nghiên cứu có cỡ mẫu chưa đủ lớn và còn hạn
chế về mặt địa lý.
Tác giả Nguyễn Năng An là người đầu tiên công bố nghiên cứu dị ứng
thuốc tại Hà Nội từ năm 1970 - 1973, kết quả nghiên cứu cho thấy dị ứng
thuốc giảm đau hạ sốt chiếm tỷ lệ 7,3%, đứng thứ 2 sau dị ứng kháng sinh.

11


Năm 1993, tác giả Phạm Văn Thức nghiên cứu dị ứng thuốc tại Hải
Phòng cho kết quả dị ứng với thuốc giảm đau hạ sốt chiếm tỷ lệ 6,25%, tỷ lệ
này cũng đứng thứ hai sau dị ứng kháng sinh.
Năm 1996, tác giả Nguyễn Văn Đoàn nghiên cứu tình trạng dị ứng
thuốc tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, bệnh viện Bạch Mai từ năm 1991
- 1995, báo cáo tình trạng dị ứng thuốc giảm đau chống viêm cũng đứng thứ 2
sau dị ứng kháng sinh, chiếm tỷ lệ 5,3% trong 532 thuốc gây dị ứng. Cùng tác
giả này nghiên cứu trên 30 bệnh nhân tại Trung tâm Dị ứng - MDLS Bệnh Viện
Bạch Mai 1995 - 1999 cho thấy thuốc gây dị ứng nhiều nhất là paracetamol
(29,03%), analgin (22,58%), seda và decolgen (12,9%), với các triệu chứng lâm
sàng hay gặp như mày đay (33,3%), ban đỏ (73,3%). [14], [15].
Qua đó, có thể thấy dị ứng thuốc giảm đau, chống viêm, hạ sốt chiểm tỷ
lệ cao. Vì vậy, việc chẩn đoán xác định rất quan trọng trong việc lựa chọn
thuốc giảm đau, chống viêm an toàn cho bệnh nhân, tránh các phản ứng quá
mẫn nghiêm trọng cho bệnh nhân.

1.2.

PHÂN LOẠI VÀ CƠ CHẾ DỊ ỨNG THUỐC

Phản ứng có hại do thuốc thường gặp và được phân loại là type A, là
những phản ứng có thể biết trước do tác dụng dược động học của thuốc gây ra
và 1 loại phản ứng có hại do thuốc khác được gọi là type B là loại phản ứng
không dự đoán trước được và không liên quan tới dược động học của thuốc,
và phụ thuộc vào những yếu tố của cá thể người dùng thuốc.
Phản ứng quá mẫn do thuốc chiếm khoảng 1/6 phản ứng có hại do
thuốc và bao gồm cả phản ứng dị ứng và phản ứng giả dị ứng.
1.2.1. Phân loại dị ứng thuốc theo cơ chế miễn dịch
Phản ứng dị ứng ở từng bệnh nhân loại rất phức tạp và không có một
phân loại nào hoàn toàn rõ ràng, tuy nhiên đa số đều thừa nhận phân loại của
Gell và Coombs, hai tác giả này đã phân loại phản ứng dị ứng thuốc từ type I

12


đến type IV, và hai tác giả này cũng nhấn mạnh luôn có sự chồng chéo giữa
các type trên cùng một bệnh nhân dị ứng thuốc [16].
Type I: Phản ứng dị ứng nhanh qua trung gian IgE. Sau lần đầu tiên tiếp
xúc với các dị nguyên, cơ thể sẽ sản xuất ra các IgE đặc hiệu.Các IgE này gắn
lên thụ thể của các tế bào mast, bạch cầu ái kiềm.Kể từ lần thứ hai trở đi, khi
các dị nguyên đặc hiệu xâm nhập vào cơ thể, chúng sẽ gắn lên các IgE này tạo
thành cầu nối và hoạt hóa tế bào mast cũng như bạch cầu ái kiềm.Các tế bào
được hoạt hóa sẽ giải phóng ra các hạt chứa các chất trung gian hóa học, gây
nên tình trạng dị ứng.Quá trình này có thể xảy ra từ vài giây đến vài chục phút
sau khi tiếp xúc với dị nguyên.
Type II: Phản ứng dị ứng độc tế bào qua trung gian IgG. Type này liên

quan đến các khảng thể IgG gắn với các kháng nguyên có trên bề mặt tế bào.
Các kháng thể này dẫn đến sự phá hủy tế bào bằng cách hoạt hóa hệ thống bổ
thể hay độc thế bào phụ thuộc kháng thể.
Type III: Phản ứng dị ứng do lắng đọng các phức hợp miễn dịch. Nhiều
phức hợp miễn dịch có mặt thường xuyên trong cơ thể mà không có biểu hiện
bệnh lý nào.Những phức hợp này thường được loại bỏ bởi hệ thống đại thực
bào/đơn nhân ở gan, lách và phổi. Tuy nhiên, tùy theo kích thước và ái tính
của phức hợp mà nó sẽ lắng đọng tại tổ chức diễn ra quá trình kết hợp kháng
nguyên và kháng thể. Phức hợp kháng nguyên – kháng thể hoạt hóa bổ thể và
khởi động quá trình viêm.
Type IV: Phản ứng dị ứng muộn qua trung gian lympho bào T. Đây là
type phản ứng thông qua trung gian tế bào, không có sự tham gia của các Ig
và bổ thể giống như các type khác. Phản ứng muộn là kết quả của quá trình tụ
tập và hoạt hóa các đại thực bào cùng với tế bào lympho T dưới tác động của
các cytokin tiết ra bởi các tế bào lympho T đã được hoạt hóa bởi dị nguyên.

13


1.2.2. Phân loại và cơ chế phản ứng quá mẫn do
thuốcNSAIDs
Ngoài cơ chế dị ứng theo phân loại của Gell và Coombs, các thuốc
NSAIDs còn có thể gây ra các phản ứng quá mẫn không thông qua trung gian
miễn dịch mà qua cơ chế tác dụng của thuốc. NSAIDs có tác dụng giảm đau
chống viêm, và chống ngưng tập tiểu cầu thông qua việc ức chế chuyển hoá
acid arachidonic thành các prostaglandin qua ức chế men cyclooxygenase và
làm tăng chuyên hoá acid arachidonic thành các leukotriene thông qua việc
làm tăng hoặc hoá của men lipooxygenase. Chính việc tăng tổng hợp các
leukotriene là cơ chế và nguyên nhân gây ra các phản ứng quá mẫn của
NSAIDs như mày đay, phù mạch, viêm mũi di ứng, co thắt phế quản, và

nghiêm trọng hơn là sốc phản vệ [17].

Hình 1.1.Cơ chế bệnh sinh phản ứng quá mẫn do NSAIDs[17]

14


Bảng 1.1. Phân loại phản ứng quá mẫn với NSAIDs [18]
Phân
loại

Biểu hiện lâm
sàng
Viêm mũi
xoang/AERD

Biểu
hiện lâm
sàng
nhanh

Biểu
hiện lâm
sàng
muộn

Phản ứng
chéo
Mẫn cảm chéo

Bệnh lý phối
hợp
Viêm mũi
xoang, hen
phế quản
Mày đay/phù
mạch

Cơ chế bệnh
sinh
Ức chế COX-1

Mày đay/phù
mạch
Mày đay/phù
mạch

Mẫn cảm chéo
Do nhiều
NSAIDs

Không rõ

Không rõ
Ức chế COX-1

Mày đay/phù
mạch/sốc phản vệ

Duy nhất 1

NSAIDs

Cơ địa dị ứng
Dị ứng thuốc,
thức ăn

IgE

Không rõ

Lympho bào T

MEP,SJS/TEN
Hồng ban NSCĐ
Viêm màng não
vô khuẩn
Viêm cầu thận
1.3.

Duy nhất 1
NSAIDs

Ức chế COX-1

THỂ LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN DỊ ỨNG

THUỐCNSAIDs
1.3.1. Thể lâm sàng dị ứng thuốc NSAIDs
Dị ứng thuốc NSAIDs có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và phức tạp, ở
nhiều cơ quan khác nhau, tuy nhiên WAO đã phân loại phản ứng quá mẫn với

NSAIDs thành hai nhóm phản ứng quá mẫn theo cơ chế miễn dịch qua trung
gian IgE và phản ứng quá mẫn không theo cơ chế miễn dịch, hay theo cơ chế
tác dụng của thuốc.[9], [19], [20].
1.3.1.1. Phản ứng quá mẫn nhanh theo cơ chế miễn dịch qua trung
gian IgE
Mày đay và phù mạch: đây là hai thể lâm sàng hay gặp nhất ở bệnh
nhân quá mẫn với NSAIDs, thường xuất hiện sớm trong vòng 30 phút đến 2
giờ sau dùng thuốc, ban mày đay có thể xuất hiện rải rác toàn thân, ban đỏ
kèm theo ngứa nhiều. Phù mạch thường xuất hiện tại các vị trí niêm mạc mắt,

15


môi. Tác giả Nguyễn Văn Đoàn nghiên cứu 30 bệnh nhân tại Khoa Dị ứng –
Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai (1995 – 1999) cho thấy triệu chứng
mày đay chiếm 33,3%. Tác giả Maria Angeles Zambonino và cộng sự nghiên
cứu 63 trẻ em có tiền sử dị ứng với bằng thử nghiệm kích thích cho thấy
86,3% bệnh nhân có phù mạch và mày đay. Tác giả Hae-Sim Park và cộng sự
đưa ra kết quả mày đay và phù mạch do isopropylantipyrine chiếm 91,7%.
Trong nghiên cứu của Kowalski ML và cộng sự, 100% bệnh nhân có biểu
hiện mày đay, phù mạch do pyrazolone. Phù mạch do thường bình phục hoàn
toàn sau ngừng thuốc và điều trị, tuy nhiên mày đay có thể cải thiện hoặc sẽ
diễn biến thành mày đay mạn tính. [12], [14], [15], [21], [22], [23], [24].
Sốc phản vệ hiện được định nghĩa là phản ứng dị ứng nghiêm trọng,
khởi phát nhanh, tổn thương đồng thời nhiều cơ quan như da, hô hấp, tim
mạch, tiêu hóa và có thể gây tử vong sau một vài phút đến một vài giờ sau
tiếp xúc với thuốc. Hầu hết thuốc đã được báo cáo có phản ứng sốc phản vệ:
ibuprofen, ketorolac, indomethacin, sulindac, zomepirac, fenoprofen,
meclofenamate, naproxen, piroxicam, tolmetin, glafenine, acetaminophen,
aspirin, diclofenac và celecoxib [12], [25].

1.3.1.2. Phản ứng quá mẫn chậm
Hồng ban nhiễm sắc cố định: được đặc trưng bởi các mảng tăng sắc tố
trên da tái đi tái lại cùng một vị trí khi sử dụng lại thuốc. Các thuốc gây hồng
ban nhiễm sắc cố định đã được báo cáo gồm có metamizole, piroxicam,
phenylbutazone, paracetamol, aspirin, mefenamic, diclofenac, indomethacin,
ibuprofen, diflunisal, naproxen, và nimesulide. [13], [26], [27].
Hội chứng Stevens-Johnson/TEN: là các phản ứng dị ứng xuất hiện
muộn, tuy nhiên đây là những phản ứng nghiêm trọng có thể đe dọa tính
mạng bệnh nhân. Ban đầu bệnh nhân xuất hiện các ban đỏ trên da, sau đó xuất
hiện các chấm tím đỏ, kèm theo đau, trong vòng 12-24 giờ xuất hiện bọng
nước, bong da sau dùng thuốc NSAIDs. Diện tích tổn thương da dưới 10%

16


diện tích cơ thể kèm theo loét hai hốc tự nhiên trở lên được chẩn đoán là SJS,
diện tích này trên 30% được chẩn đoán là TEN, khoảng 10-30 % được chẩn
đoán sự chồng chéo giữa SJS và TEN. Trong số thuốc NSAIDs, oxicams,
phenylbutazone và phenbutazone được báo cáo gây ra các phản ứng dị ứng
nghiêm trọng trên. Một số báo cáo gần đây gặp SJS/TEN khi dùng thuốc
NSAIDs ức chế COX-2, đặc biệt là valdexoxib và celecoxib. [3], [28].
Ban đỏ mụn mủ cấp tính (AGEP) là một bệnh hiếm gặp do thuốc
NSAIDs, được đặc trưng bởi sự khởi phát hàng nghìn mụn mủ vô khuẩn trên
nền da đỏ rất nhanh, có thể kèm theo sốt, tăng bạch cầu trung tính sau dùng
thuốc . Thuốc

hay gặp gây ban đỏ mụn mủ cấp tính là ibuprofen,

phenylbutazone, naproxen, acetylsalicylic acid, valdecoxib và celecoxib. [28],
[30].

Viêm da tiếp xúc và viêm da tiếp xúc nhạy cảm với ánh sáng sau khi
tiếp xúc xuất hiện ngứa, ban đỏ, phù nề vị trí tiếp xúc trên da có hoặc không
tiếp xúc với ánh sáng. Trong số NSAIDs có diclofenac, indomethacine,
flurbiprofen, bufexamac, etofenamate, flufenamic acid, ibuprofen, ketoprofen,
và tiaprofenic acid là những gây viêm da dị ứng hay gặp nhất. [3], [29].
Ban dạng sẩn do NSAIDs bao gồm NSAIDs hay gặp như ibuprofen,
pyrazolones, flurbiprofen, diclofenac, và celecoxib. [3], [29].
Viêm phổi do : Một vài NSAIDs như aspirin, sulindac, ibuprofen và
naproxen có thể gây viêm phổi dị ứng. Chẩn đoán viêm phổi dị ứng do được
nghi ngờ khi bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng trên lâm sàng cũng như xét
nghiệm chẩn đoán hình ảnh sau khi dùng thuốc NSAIDs, đa số bệnh nhân sẽ
cải thiện triệu chứng sau khi dừng sử dụng thuốc NSAIDs.[2], [3].
Viêm màng não vô khuẩn: Nhóm thuốc NSAIDs được xem là một trong
những nhóm thuốc hay gây viêm màng não vô khuẩn nhất trong số các thuốc
gây viêm màng não vô khuẩn. Đặc điểm lâm sàng điển hình là bệnh nhân sốt,
đau đầu, sợ ánh sáng, gáy cứng, buồn nôn, nôn, đau khớp, đau cơ, ban đỏ, đau
bụng. Thuốc NSAIDs hay gặp như ibuprofen, sulindac, naproxen, tolmetin,

17


diclofenac, ketoprofen, piroxicam, indomethacin, rofecoxib và celecoxib.
Casas - Rodrigues và cộng sự quan sát thấy 61% bệnh nhân viêm màng não
liên quan tới ibuprofen gặp trên bệnh nhân có bệnh lý mô liên kết hỗn hợp,
mà chủ yếu là lupus ban đỏ. [3], [29], [31].
Viêm cầu thận do NSAIDs là một bệnh hiếm gặp, tuy nhiên đã có
những báo cáo tình trạng bệnh nhân viêm cầu thận do với các tổn thương cấp,
bán cấp, mạn tính có hoại tử các ống thận và có thể gây xơ hóa từng ổ trên
tiêu bản sinh thiết thận. [3], [29], [32].
Viêm gan do NSAIDs cũng là bệnh lý hiếm gặp, trong số các thì

niflumic

acid,

tolfenamic

acid,

diclofenac,

fenoprofen,

ibuprofen,

indomethacin, naproxen, piroxicam, pirprofen và sulindac hay gây viêm gan.
Herdeg và cộng sự đã báo cáo trường hợp metamizole gây viêm gan dị ứng
với đặc trưng bởi tăng men gan, ban đỏ, bệnh nhân được chẩn đoán nhờ xét
nghiệm chuyển dạng lympho bào. [3], [29].
1.3.1.3. Phản ứng quá mẫn giả dị ứng
Hen phế quản nhạy cảm với aspirin (AERD) hay hen phế quản không
dung nạp với aspirin hoặc aspirin gây ra các bệnh lý đường hô hấp cấp được
đặc trưng bởi hen phế quản, viêm mũi xoang, polyp mũi, và nhạy cảm với
aspirin. Gặp khoảng 5 - 20% bệnh nhân hen phế quản, ức chế COX-1 làm
giảm nồng độ PGE2, một chất trung gian hóa học có tác dụng ức chế giải
phóng các hóa chất trung gian từ tế bào mast, bạch cầu ái toan, đại thực bào,
thêm nữa, còn làm tăng LTE4, LTC4, LTD4 làm tăng việc giải phóng
histamine từ tế bào mast, cũng đồng thời tác động trực tiếp lên receptor
CysLTR1 gây co thắt phế quản. Tác giả H Vally, M L Taylor, P J Thompson
nghiên cứu 1814 đối tượng, đánh giá tình tần suất hen phế quản nhạy cảm với
NSAIDs tại một bệnh viện ở Úc cho kết quả 10 - 11% trên bệnh nhân hen phế

quản và 2,5% trên bệnh nhân không hen phế quản. [1], [3], [19], [22].
Mày đay, phù mạch, cũng như sốc phản vệ do NSAIDs không thông
qua cơ chế miễn dịch, vẫn chưa rõ cơ chế bệnh sinh thực sự, tuy nhiên biểu

18


hiện lâm sàng này được chứng minh có phản ứng chéo giữa các ức chế COX1. [2], [33].
1.3.2. Chẩn đoán dị ứng thuốc NSAIDs
Chẩn đoán dị ứng thuốc NSAIDs chủ yếu dựa vào khai thác tiền sử
dùng NSAIDs của bệnh nhân trước khi xảy ra phản ứng dị ứng, thăm khám
trên lâm sàng. Ngoài ra có một số xét nghiệm có vai trò hỗ trợ chẩn đoán. Ở
những bệnh nhân tiền sử dùng thuốc không rõ ràng, thử nghiệm kích thích là
tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định, cũng như chẩn đoán loại trừ dị ứng
NSAIDs. [1], [9], [29], [34], [35], [36], [37].
Bảng 1.2. Tiếp cận chẩn đoán phản ứng quá mẫn do NSAIDs [18]
Tiền sử
Thời gian phản
ứng
Nhóm triệu
chứng
Rối loạn mạn
tính
Tiền sử phản ứng
chéo
Quy trình chẩn
đoán
Test da

Chậm

(> 24 giờ)

Nhanh (< 24 giờ)
Hô hấp

Da

Hen phế
quản/Hội
Mày đay
chứng hô hấp mạn/Không
mạn tính
Phản ứng với các thuốc ứng
chế COX khác

Không

Khẳng định chẩn
đoán bằng thử
nghiệm kích
thích

Uống/Hít/Xịt mũi

Thuốc thay thế
bằng thử nghiệm
kích thích

Có

Phản vệ
và/hoặc biểu
hiện ở da

Đa dạng/Hầu
hết ở da

Thường
không có

Không hoặc
đa dạng

Phản ứng với
một thuốc

Đa dạng

Test áp
Test lẩy
và/hoặc test
da/Test nội bì nội bì đọc sau
24/48 giờ
Uống – Thực
Uống – Nếu hiện ở những
test da âm
bệnh nhân
tính
được lựa
chọn

Có – với
khuyến cáo

19

Có – với
khuyến cáo


1.3.2.1. Test lẩy da và nội bì
Nguyên lý của phương pháp dựa trên cơ chế phản ứng quá mẫn nhanh
qua trung gian IgE. Sự gắn thuốc với IgE đặc hiệu trên tế bào mast làm giải
phóng một loạt các hóa chất trung gian, chủ yếu là histamin gây phản ứng tại
chỗ.
Giá trị của các test trên da còn nhiều hạn chế do độ nhạy và độ đặc hiệu
của test này có độ dao động lớn phụ thuộc vào thuốc thực hiện test, cũng như
nồng độ và ngay cả kỹ thuật thực hiện test. Do đó vai trò của các test da trong
chẩn đoán phản ứng quá mẫn do NSAIDs của các bác sỹ lâm sàng còn hạn
chế và chưa có nồng độ chuẩn với nhiều thuốc. Test da nên được thực hiện
sau 4 đến 6 tuần xảy ra phản ứng quá mẫn. Kết quả test da dương tính chưa
chẩn đoán xác định được bệnh nhân dị ứng thuốc, ngược lại test da âm tính
cũng không loại trừ được chẩn đoán do giá trị test dương tính và âm tính đều
thấp. Test da với NSAIDs không được khuyến cáo sử dụng rộng rãi trong
chẩn đoán dị ứng do độ nhạy và độ đặc hiệu thấp. Một số tác giả sử dụng test
lẩy da và nội bì ở các nồng độ khác nhau của noraminophenazone,
propyphenazone, aminophenazone trong chẩn đoán bệnh nhân nghi ngờ quá
mẫn với pyrazolone, kết quả cho thấy thiếu sự mẫn cảm chéo giữa các thành
phần trên, do đó việc kết hợp nhiều thành phần trên được khuyến cáo cho test
da để chẩn đoán. [1], [34], [38].
1.3.2.2. Xét nghiệm áp da

Bardaud đã nhấn mạnh có vai trò của xét nghiệm áp da trong chẩn đoán
quá mẫn qua trung gian tế bào lympho T, xét nghiệm này được áp dụng rộng
rãi với nhiều chế phẩm thuốc và an toàn hơn xét nghiệm nội bì. Một số tổn
thương da nặng như SJS, TEN, AGEP, xét nghiệm áp da được khuyến cáo là
lựa chọn đầu tay trong chẩn đoán nguyên nhân gây dị ứng thuốc, trong những
trường hợp này xét nghiệm nội bì được khuyến cáo chống chỉ định. Haddal và
cộng sự nghiên cứu 111 bệnh nhân tổn thương da nặng do thuốc

20


pristinamycin, amoxicillin, sulfamethoxazole, carbamazepine và cho thấy tỉ
lệ xét nghiệp áp da dương tính với chẩn đoán AGEP (63%), DRESS (50%),
SJS/TEN (26%), hồng ban nhiễm sắc cố định (17%). Là một trong số ít xét
nghiệm có thể thực hiện trong chẩn đoán quá mẫn chậm do thuốc ở những
nước đang phát triển như Việt Nam, tuy nhiên xét nghiệm áp da kém nhạy
hơn xét nghiệm nôi bì, độ nhạy còn phụ thuộc vào thuốc cũng như dung môi
sử dụng trong xét nghiệm. Bardaud nghiên cứu giá trị xét nghiệm âm tính của
xét nghiệm nội bì, xét nghiệm áp da và cả hai ở 175 bệnh nhân quá mẫn chậm
do thuốc cho kết quả giá trị xét nghiệm âm tính đạt tới 91,4%.[1], [38].
1.3.2.3. Định lượng IgE đặc hiệu với thuốc NSAIDs
Định lượng IgE đặc hiệu là một trong số công cụ chẩn đoán quá mẫn
nhanh do thuốc được sử dụng nhiều nhất hiện nay. Tuy nhiên xét nghiệm này
chỉ hạn chế với số lượng nhỏ các loại thuốc, chủ yếu sử dụng chẩn đoán quá
mẫn với kháng sinh nhóm β-lactam (chủ yếu là penicillin) với độ nhạy gần
50%, độ đặc hiệu lên tới 90%.
Trong chẩn đoán dị ứng thuốc NSAIDs hiện nay chưa có tài liệu đầy đủ
đánh giá độ nhạy và độ đặc hiệu, cũng như còn hạn chế về các chế phẩm
thương mại trong chẩn đoán. Hiện chỉ có một nghiên cứu duy nhất được công
bố ứng dụng xét nghiệm này trên 28 bệnh nhân cho kết quả dương tính với

propyphenazone (58%), noraminophenazone và propyphenazone (41,5%).
1.3.2.4. Xét nghiệm hoạt hóa bạch cầu ái kiềm(BATBAT)
Xét nghiệm hoạt hóa bạch cấu ái kiềm ứng dụng phản ứng nhạy cảm
của bạch cầu ái kiềm với IgE trên bề mặt tế bào khi tiếp xúc lại với thuốc đã
có phản ứng quá mẫn trước đó. Các bạch cầu ái kiềm nhạy cảm này được xác
đinh bằng kháng thể IgE và các dấu ấn tế bào hoạt hóa như CD 63 hoặc CD
203c. Nhiều nghiên cứu đưa ra bằng chứng về vai trò của xét nghiệm này
trong chẩn đoán phản ứng quá mẫn nhanh với thuốc như kháng sinh nhóm β-

21


lactam, thuốc giãn cơ, NSAIDs. Trong chẩn đoán dị ứng kháng sinh nhóm βlactam, một số nghiên cứu đưa ra kết quả độ nhạy khoảng 50%, độ đặc hiệu
lên tới 93,3%. Một nghiên cứu 14 bệnh nhân sốc phản vệ do thuốc giãn cơ
cho kết quả độ nhạy 91,7%, độ đặc hiệu 100%. Nghiên cứu trên bệnh nhân dị
ứng qua trung gian IgE cho kết quả độ nhạy 42,3 – 56,7%, và độ đặc hiệu 83
- 100%.[39], [40].
1.3.2.5. Xét nghiệm chuyển dạng lympho bào
Xét nghiệm chuyển dạng lympho bào dựa trên nguyên tắc đánh giá số
lượng tế bào lympho chuyển dạng sau khi tiếp xúc với thuốc trong môi trường
nuôi cấy ngoài cơ thể để đánh giá phản ứng quá mẫn muộn với thuốc. Xét
nghiệm chuyển dạng lympho bào đánh giá khả năng đáp ứng của tế bào
lympho T nhớ, do đó xét nghiệm này có thể thực hiện sau nhiều năm ở bệnh
nhân có tiền sử quá mẫn chậm với thuốc, nhiều tác giả đưa ra bằng chứng xét
nghiệm này dương tính sau 10 - 20 năm ở bệnh nhân có tiền sử dị ứng thuốc
nhóm β-lactam hoặc carbamazepine. Xét nghiệm chuyển dạng lympho bào
cho kết quả dương tính khác nhau giữa các thuốc, cũng như thể lâm sàng,
dương tính trên 50% ở bệnh nhân hồng ban đa dạng, AGEP, DRESS, nhỏ hơn
10% ở bệnh nhân TEN, viêm mạch, Guillain-Barre, giảm tiểu cầu, hồng ban
nhiễm sắc cố định. Nghiên cứu trên 15 bệnh nhân dị ứng NSAIDs có triệu

chứng ngoài da được chứng minh là phản ứng giả dị ứng cho kết quả dương
tính khi thực hiện xét nghiệm chuyển dạng lympho bào, do đó có thể nói kết
quả là dương tính giả. Cũng chính vì vậy, giá trị của xét nghiệm chuyển dạng
lympho bào còn nhiều tranh cãi trong chẩn đoán phản ứng quá mận chậm do
thuốc NSAIDs [1].
1.3.2.6. Định lượng histamine
Định lượng histamine được giải phóng từ tế bào bạch cầu ái kiềm hoặc
tế bào mast được xem là một phương pháp chẩn đoán dị ứng thuốc đã được
nghiên cứu nhiều trong những năm gần đây. Trong chẩn đoán phản ứng quá

22


mẫn do NSAIDs, phương pháp này cũng đã được nghiên cứu và đánh giá và
cho kết quả có độ đặc hiệu cao, nhưng độ nhạy rất thấp (18%), không đủ lợi
ích trong chẩn đoán. Do đó, phương pháp này không được phát triển rộng rãi
trong việc chẩn đoán phản ứng quá mẫn với NSAIDs [2].
1.4.

THỬ NGHIỆM KÍCH THÍCH TRONG CHẨN ĐOÁN

PHẢN ỨNG QUÁ MẪN DO THUỐC NSAIDs
Thử nghiệm kích thích với thuốc được định nghĩa là việc đưa thuốc vào
cơ thể một cách có kiểm soát liều vào cơ thể, có thể bằng nhiều con đường
khác nhau nhằm tạo lại phản ứng dị ứng mà bệnh nhân đã bị trước đó nghi
ngờ do thuốc, để chẩn đoán phản ứng quá mẫn do thuốc theo cơ chế miễn
dịch hoặc không. Thử nghiệm kích thích với thuốc hiện vẫn là tiêu chuẩn
vàng trong chẩn đoán quá mẫn với thuốc, tuy nhiên phương pháp này chỉ
được áp dụng tại những trung tâm y tế lớn, có các chuyên gia cũng như khả
năng cấp cứu khi có phản ứng quá mẫn nghiêm trọng xảy ra. Do đó, thử

nghiệm kích thích chỉ được thực hiện trong những hoàn cảnh đặc biệt, cần
chẩn đoán xác định và lựa chọn thuốc điều trị thay thế ở những bệnh nhân dị
ứng nhiều loại thuốc. Thử nghiệm kích thích phải được tiến hành ít nhất 4
tuần sau phản ứng quá mẫn [6], [34], [35], [41], [42], [43], [44].
1.4.1. Chỉ định
Thử nghiệm kích thích với thuốc là một xét nghiệm đặc biệt, được tiến
hành trực tiếp trên cơ thể bệnh nhân nên trước khi thực hiện, bệnh nhân phải
được đánh giá tổng thể về sự cần thiết của xét nghiệm, cũng như các bệnh lý
phối hợp, cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ của việc thực hiện xét nghiệm này.
Có 5 nhóm chỉ định chính và có sự chồng chéo giữa các nhóm:
a Chẩn đoán loại trừ phản ứng quá mẫn do thuốc trên bệnh nhân có tiền sử dị
ứng thuốc không rõ ràng hoặc ở những bệnh nhân có triệu chứng dị ứng
không đặc hiệu.

23


b Chẩn đoán xác định bệnh nhân có tiền sử quá mẫn do thuốc mà các xét
nghiệm khác âm tính, hoặc không chẩn đoán xác định được.
c Chẩn đoán loại trừ phản ứng quá mẫn nhanh với thuốc.
d Hỗ trợ chỉ định thuốc an toàn cho những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn do
thuốc trong cùng nhóm nhưng khác cấu trúc hóa học.
a. Chẩn đoán loại trừ phản ứng chéo giữa các thuốc có cùng cấu trúc.
1.4.2. Chống chỉ định
Không thực sự có chống chỉ định tuyệt đối cho thử nghiệm kích thích,
tùy vào hoàn cảnh thực tế cũng như tình trạng bệnh nghiêm trọng, cấp tính và
nhu cầu sử dụng thuốc. Tuy nhiênxét nghiệm này không nên tiến hành ở phụ
nữ mang thai hoặc ở các bệnh nhân có các bệnh lý phối hợp nặng như nhiễm
trùng cấp tính, hen phế quản không kiểm soát hoặc suy tim, suy gan, suy thận.
Một số nhóm bệnh không nên thực hiện thử nghiệm kích thích:

a. Bệnh nhân có bệnh lý tự miễn như lupus ban đỏ, pemphigoid
b. Bệnh nhân có phản ứng quá mẫn nghiêm trọng do thuốc: AGEP,
DRESS, SJS,TEN.
c. Bệnh nhân viêm mạch nặng do thuốc
d. Bệnh nhân tiền sử tổn thương gan, thận, phổi, và tế bào máu do
thuốc.
1.4.3. Phương pháp thực hiện
1.4.3.1. Đường dùng thuốc thử nghiệm kích thích
Thử nghiệm kích thích đang được sử dụng nhiều đường khác nhau để
đưa thuốc vào cơ thể như đường uống, đường tiêm, hít hoặc tại chỗ ở niêm
mạc. Theo nguyên tắc thì đường dùng thuốc thử nghiệm kích thích nên được
dùng cùng đường mà bệnh nhân có phản ứng quá mẫn trước đó, tuy nhiên
đường uống vẫn được ưu tiên sử dụng khi thực hiện thử nghiệm kích thích, do
đưa thuốc vào cơ thể theo đường uống an toàn hơn đường tĩnh mạch.

24


1.4.3.2. Thuốc dùng để thực hiện thử nghiệm kích thích
Theo nguyên tắc thuốc dùng để thực hiện thử nghiệm kích thích là các
chế phẩm thương mại được sản xuất sẵn chỉ có thành phần thuốc nghi ngờ
gây ra phản ứng quá mẫn, các thành phần tá dược được thử độc lập nếu có
nghi ngờ dị ứng với các thành phần này.
1.4.3.3. Liều và khoảng thời gian giữa các liều
Hiện tại chưa có liều tiêu chuẩn cho các loại thuốc thực hiện thử
nghiệm kích thích. Việc lựa chọn liều tùy thuộc vào từng loại thuốc, đường
dùng, bệnh lý phối hợp của bệnh nhân, cũng như mức độ nghiêm trọng của
phản ứng quá mẫn với thuốc nghi ngờ trước đó. Nguyên tắc là bệnh nhân sẽ
được xét nghiệm nhiều bước với liều khởi đầu thấp rối tăng liều một cách cẩn
thận và ngừng ngay khi có triệu chứng đầu tiên xuất hiện. Nếu không xuất

hiện triệu chứng, chúng ta có thể xét nghiệm tới liều điều trị tối đa trong một
lần xét nghiệm. Trong một số trường hợp đặc biệt như bệnh nhân xuất hiện
triệu chứng phản ứng quá mẫn nhanh dưới 1 giờ sau dùng thuốc thì liều khởi
đầu khi thử nghiệm kích thích nên lựa chọn trong khoảng 1:10.000 đến 1:10
liều điều trị tùy mức độ nghiêm trọng của phản ứng quá mẫn. Thời gian giữa
các liều tối thiểu là 30 phút, một số thuốc và trong những hoàn cảnh đặc biệt
khoảng thời gian này có thể là trên 1 giờ thậm chí hơn nữa. Thử nghiệm kích
thích có thể kết thúc trong 1 giờ, một ngày hoặc có khi hàng tuần.
1.4.4. Tính an toàn khi thực hiện thử nghiệm kích thích.
Thử nghiệm kích thích chỉ được chỉ định trong những điều kiện thực sự
cần thiết, và được thực hiện tại các trung tâm y tế chuyên khoa, dưới sự theo dõi
chặt chẽ của các chuyên gia có kinh nghiệm trong lĩnh vực di ứng và cấp cứu.
Bệnh nhân tham gia thử nghiệm kích thích cần được đánh giá tổng thể
về tình trạng sức khỏe chung, các bệnh lý phối hợp, thuốc đang điều trị, tình
trạng dị ứng và đặc biệt là tiền sử dị ứng với thuốc nghi ngờ như tên thuốc,

25