Protein trị liệu ĐH KHTN tài liệu cao học chú thích rõ ràng

PROTEIN TRỊ LIỆU
THERAPEUTIC PROTEIN

1


Lịch sử nghiên cứu protein trị liệu
 1922: Insulin được tinh chế lần đầu tiên từ bò và lợn và được dùng để điều trị
bệnh tiểu đường type 1.

 1982: Insulin người được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp.
 1986: Interferon-α (IFN-α) và muromonab-CD3 (chất ức chế miễn dịch)
được sản xuất.

 1989: Erythropoietin, nhân tố tăng trưởng bạch cầu hạt (G-CSF) và nhân tố
tăng trưởng đại thực bào (GM-CSF) được chấp thuận.
viêm thần kinh -> ức chế dẫn truyền thần kinh

 1993: Interferon-β được sản xuất để điều trị đa xơ cứng (multiple sclerosis),
giảm tiết chất nhầy

dornase-α được thương mại hóa để điều trị xơ cứng hóa túi nang (cystic
fibrosis).






chống thải ghép

1997: Kháng thể rituximab và daclizumab được tạo thành.
tăng thời gian bán thải
2000: PEG – interferon α2b được sản xuất và thương mại hóa.
2002: PEG – interferon α2a được sản xuất và thương mại hóa.
2006: Insulin có thể uống được được tạo thành

2
2


PROTEIN TRỊ LIỆU
-Protein có vai trò quan trọng và đa dạng trong hoạt động sống của cơ thể .

-Số gen người ước tính từ 25.000 đến 40.000 gen với các cơ chế splicing và biến
đổi sau dịch mã  Số lượng protein trong cơ thể rất lớn.

-Một cách cụ thể thì bản thân gen bệnh không trực tiếp gây bệnh nhưng chính
sản phẩm protein của nó trực tiếp gây ra kiểu hình bệnh.

-Đến nay đã có hơn 130 protein trị liệu đã được cơ quan FDA cấp giấy phép lưu
hành.

3


ƯU ĐIỂM CỦA PROTEIN TRỊ LIỆU

1. Độ phức tạp cao trong chức năng protein
2. Độ đặc hiệu cao  ít phản ứng phụ  nhắm trúng đích
3. Do protein có bản chất nội sinh  ít gây miễn dịch

4. Thay thế liệu pháp gen

4


NGUỒN GỐC CỦA THUỐC PROTEIN TRỊ LIỆU
1. Có nguồn gốc từ người
-Ví dụ: các thành phần đông máu, các enzyme tiêu hóa, ức chế enzyme
-Số lượng có hạn  sử dụng hạn chế
2. Có nguồn gốc từ công nghệ tái tổ hợp DNA
-Ví dụ: hormon, interferon, protein tăng hồng cầu, bạch cầu, insulin…….
-Nhiều hệ thống biểu hiện: vi khuẩn, nấm men, động vật.
Ưu điểm
-Thu nhận các protein không thu nhận được từ động vật.
-Chi phí rẻ hơn rất nhiều so với protein thu nhận từ động vật.
-Không có nguy cơ lây nhiễm.
-Có thể tạo ra được protein từ mọi gen bất kz.
-Tạo ra protein tái tổ hợp có những đặc tính mới.

5


PHÂN LOẠI CÁC PROTEIN TRỊ LIỆU
1. Nhóm 1: Enzyme và các protein điều hòa

2. Nhóm 2: Protein nhắm trúng đích

3. Nhóm 3: Protein vaccine

4. Nhóm 4: Protein chẩn đoán

6


PROTEIN TRỊ LIỆU NHÓM 1: ENZYME VÀ CÁC PROTEIN ĐIỀU HÒA
là không có hoàn toàn luôn

Phân nhóm Ia  Thay thế protein bị thiếu hụt trong cơ thể bằng protein từ bên ngoài

Ví dụ: Yếu tố đông máu VIII trong bệnh Hemophilia A, các enzyme trong bệnh Cystic Fibrosis

7


PROTEIN TRỊ LIỆU NHÓM 1: ENZYME VÀ CÁC PROTEIN ĐIỀU HÒA
Phân nhóm Ib  Tăng cường mức độ và thời gian hoạt động của protein

Ví dụ: Erythropoietin để tăng hồng cầu, G-CSF để tăng bạch cầu

8


PROTEIN TRỊ LIỆU NHÓM 1: ENZYME VÀ CÁC PROTEIN ĐIỀU HÒA
Phân nhóm Ic  Thêm một chức năng của protein mà bình thường cơ thể không sản sinh

Ví dụ: Collagenase điều trị vết thương, DNase I trong bệnh Cystic fibrosis

9

PROTEIN TRỊ LIỆU NHÓM 2: PROTEIN NHẮM TRÚNG ĐÍCH
Phân nhóm IIa  sử dụng kháng thể hoặc immuniadhesin để tiêu diệt phân tử đích hoặc
tế bào đích bằng cơ chế miễn dịch của cơ thể
như lupus ban đỏ

Ví dụ: Etanercept để điều trị các bệnh tự miễn, Rituximab trong điều trị bệnh ung thư bạch
cầu B non-Hodgkin

10


PROTEIN TRỊ LIỆU NHÓM 2: PROTEIN NHẮM TRÚNG ĐÍCH
Phân nhóm IIb  Các protein vận chuyển đặc hiệu mục tiêu

Ví dụ: Gemtuzumab trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, VP22 trong bệnh u xương ác tính

11


PROTEIN TRỊ LIỆU NHÓM 3: PROTEIN VACCINE
Phân nhóm IIIa  Sử dụng chính protein làm vaccine phòng bệnh ngoại nhiễm

Ví dụ: HBsAg để phòng ngừa nhiễm HBV, capsid protein làm vaccine phòng ngừa HPV

12


PROTEIN TRỊ LIỆU NHÓM 3: PROTEIN VACCINE
Phân nhóm IIIb  Protein làm tăng tính khoan dung miễn dịch

Ví dụ: Anti-Rhesus D antigen

13


PROTEIN TRỊ LIỆU NHÓM 3: PROTEIN VACCINE
Phân nhóm IIIc  Vaccine kháng ung thư

Ví dụ: Vaccine cho bệnh ung thư bạch huyết Non- Hodgkin

14


PROTEIN TRỊ LIỆU NHÓM 4: PROTEIN CHẨN ĐOÁN
-Được xếp vào protein trị liệu do đóng vai trò quan trọng trong điều trị

-Ví du: GHRH trong bệnh rối loạn nội tiết, antigen để phát hiện kháng thể kháng virus

15


CÁC THÁCH THỨC VÀ TRIỂN VỌNG CỦA PROTEIN TRỊ LIỆU
Thách thức:
1. Tính tan, đường thâm nhập vào cơ thể, sự phân bố thuốc trong cơ thể và tính bền
của protein làm thuốc
2. Kháng thể trung hòa hoạt tính do cơ thể tạo ra
3. Các cơ chế biến đổi sau dịch mã phải hoàn toàn chính xác
4. Giá thành còn cao
Triển vọng:

1. Kết hợp với thuốc phân tử nhỏ  hiệu quả điều trị cao hơn

2. Các công nghệ đang phát triển  giá thành sẽ rẻ hơn
3. Quan tâm ngày càng lớn của xã hội
16


Interferon


LỊCH SỬ PHÁT HIỆN INTERFERON

Resourse :ISICR (International Society Interferon and Cytokine reaseach)


INTERFERON
là một phân tử tín hiệu, có những thụ thể trên màng tế bào tiếp nhận để kích hoạt quá trình sinh miễn dịch, thường đáp ứng ở
miễn dịch sơ cấp


INTERFERON VÀ MIỄN DỊCH

kích hoạt

ức chế sự xâm nhập sâu của vk


PHÂN LOẠI INTERFERON

Type I

• IFN-α, -β,
-ω, -ε, - κ,
-δ, -τ và δ.

Type II
• IFN-γ

Type III
• Họ IFN-λ
hay IL28/29 gồm
IFN-λ 1-3
(IL-28A,
IL-28B và
IL-29).


PHÂN LOẠI INTERFERON

Review ARTICLE
Front. Cell. Infect. Microbiol., 28 April 2014 | doi: 10.3389/fcimb.2014.00050


kích hoạt

kích hoạt

kích hoạt dạng bất hoạt thành hoạt động RNase

nhân tố khởi động dịch mã

ức chế dịch mã
của cả tb và
virus


INTERFERON VÀ HCV

24


ĐỀ KHÁNG INTERFERON CỦA HCV
 Tóm tắt các mức can thiệp
của HCV đến bộ máy
kháng virus của vật chủ:
1.

2.
3.
Interferon therapy of hepatitis C: Molecular insights
into success and failure
SWISS
MED
WKLY 2010;
140(1–2):3–
11·www.smw.ch

Phá vỡ con đường cảm nhận
virus thông qua protease NS34A – qua trung gian phân cắt
các phân tử adaptor MAVS và
TRIF.

Ức chế cảm ứng con đường
tín hiệu Jak/STAT IFN type I.
Ức chế các protein phản ứng
kháng virus (như protein
kinase R)

25