Nghiên cứu bản tổng hợp các dẫn xuất curcumin và phức chất cơ thiếc của dẫn xuất curcumin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NÔI
-------------------------

NGUYỄN THỊ THUÝ HẰNG

NGHIÊN CỨU BÁN TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CUCURMIN VÀ
PHỨC CHẤT CƠ THIẾC CUCURMIN

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

CHUYÊN NGÀNH: HOÁ HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
TS. TRẦN THƯỢNG QUẢNG

HÀ NỘI- 2011
1


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rằng, các số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này là
chung thực và chưa hề được sử dụng.
Tôi xin cam đoan rằng, mọi sự giúp đỡ trong việc hoàn thành luận văn đã được
cảm ơn và thông tin trích dẫn trong luận văn này đã được ghi rõ nguồn gốc.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luân văn này.

Hà Nội, ngày…….9.2011

Nguyễn Thị Thuý Hằng

2


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp này, bên cạnh sự cố gắng lỗ lực của
bản thân, tôi đã nhận được sự động viên và giúp đỡ rất lớn của nhiều cá nhân và
tập thể.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Trần Thượng Quảng, Bộ
môn Hóa Hữu cơ, Khoa Công nghệ Hóa học, trường Đại học Bách Khoa Hà Nội,
người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ để tôi hoàn thành luận
văn. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy, các cô, các anh chị trong bộ môn
Hoá Hữu cơ khoa Công nghệ Hoá học đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt
thời gian nghiên cứu đề tài này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các cô, chú, anh, chị, cán bộ, công nhân
viên viện Hóa học Viện khoa học Công nghệ Việt Nam, đã tạo điều kiện giúp đỡ
tôi trong suốt thời gian nghiên cứu đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo trong khoa Công nghệ Hóa
Học, Viện đào tạo sau đại học trường Đại học Bách Khoa Hà Nội đã đào tạo và
giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường.
Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị, bạn bè lớp hóa cơ bản, cao học
khóa 2009 đã tạo điều kiện động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tại
trường.
Tôi xin trân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đồng nghiệp đã giúp đỡ và
động viên cổ vũ tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn tốt nghiệp.

Hà Nội, ngày …… tháng 9 năm 2011
Học viên

Nguyễn Thị Thuý Hằng

3


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ..............................................................................................2
LỜI CẢM ƠN ………………………………….…………………………… 3
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT............................................7
DANH MỤC CÁC BẢNG ................................................................................8
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ..........................................................9
MỞ ĐẦU...........................................................................................................10
Chương 1: TỔNG QUAN ..............................................................................12
1.1. TỔNG QUAN VỀ CURCUMIN VÀ DẪN XUẤT ISOSAROL………...12
1.1.1– Tổng quan về Curcumin...........................................................................12
1.1.1.1. Giới thiệu chung về curcumin ...........................................................12
1.1.1.2.. Ứng dụng của curcumin ...................................................................13
1.1.2 Dẫn xuất của curcumin ........................................................................14
1.2.TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT CƠ THIẾC...........................................16
1.2.1. Lịch sử.......................................................................................................16
1.2.2. Hợp chất cơ thiếc Alcoxit mạch thẳng và Phenoxit 10 .............................19
Chương 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH ............................................23
2.1. Phổ hồng ngoại (IR).....................................................................................23
2.2. Phổ tử ngoại khả kiến...................................................................................26
2.3. Phổ khối lượng.............................................................................................29
2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)............................................................32
4


Chương 3: THỰC NGHIỆM..........................................................................41
3.1 Nguyên liệu, dụng cụ, hóa chất.....................................................................41

3.1.1 Dụng cụ:.................................................................................................41
3.1.2 Hóa chất:................................................................................................41
3.2 Thực nghiệm .................................................................................................42
3.2.1 Tách Curcumin từ hỗn hợp....................................................................42
3.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất từ Curcumin: ....................................................42
3.2.2.1.Tổng hợp dẫn xuất Isoxazol của curcumin:........................................43
3.2.2.2. Tổng hợp dẫn xuất pyrazol…………………………………………43
3.2.2.3.Tổng hợp dẫn xuất N-Phenylpyrazol curcumin ……………………44
3.2.3 Tổng hợp phức chất cơ thiếc của isoxazol curcumin. ...........................44
3.2.3.1.Tổng hợp triphenyltin isoxazole curcumin …………………….. 45
3.2.3.2.Tổng hợp triphenyltin pyrazole curcumin ……………………... 46
3.2.3.3. Tổng hợp triphenyltin phenylpyrazole curcumin ……………….... 46
3.2.4 Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định:...........................................47
3.2.5 Thử độc tế bào .......................................................................................49
Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .....................................................51
4.1. CÁC CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC ...........................................................51
4.1.1. Tổng hợp dẫn xuất của curcumin:............................................................52

5


4.1.1.1. Tổng hợp isoxazol curcumin ………………………………………...52
4.1.1.2. Tổng hợp pyrazole curumin…………………………………………..55
4.1.1.3. Tổng hợp Phenylpyrazole curcumin …………………………………60
4.1.2 Tổng hợp hợp chất cơ thiếc: ......................................................................63
4.1.2.1.Tổng hợp phức hất isoxarol curcumin thiếc

63

4.1.2.2 Tổng hợp pyrazol curcumin thiếc và phenyl pyrazol thiếc ..……….... 66

4.2. KẾT QUẢ THỬ HOẠT TÍNH KHÁNG VI SING VẬT VỚI MÂU CHẤT
THU ĐƯỢC........................................................................................................70
4.2.1. Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định:..............................70
4.2.2. Kết quả thử hoạt tính độc tế bào...........................................................72
Chương 5: KẾT LUẬN ...................................................................................74
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..............................................................................75
Bài báo minh họa……………………………………………………………...76

6


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
IR
UV
EI-MS
ESI-MS
MS
H-NMR
13
C-NMR
EI
CI
FAB
DEPT
HMQC
2D-NMR
1H-1H COSY
HMBC
NOESY
TLC

DMSO
MHB
MHA
TSB
TSA
MIC
MBC
IC50
ATCC
ISOC
PRC
PhC
ISOC-Sn
PRC-Sn
PhC-SN
1

Phổ hông ngoại
Phổ tử ngoại
Electron Impact Ionization Mass Spectroscopy
Electron Spray Ionization Mass Spectroscopy
(Hay còn gọi là phổ phun mù điện tử)
Phổ khối lượng
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C
Quá trình ion hóa điện tử
Ion hóa hóa chất
Sự bắn phá nguyên tử
Distortionless Enhancement by Polarisation Transfer
Heteronuclear Multiple Quantum Coherence

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong không gian 2 chiều
1H-1H Chemical Shift Correlation Spectroscopy
Heteronuclear Multiple Bond Connectivity
Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy
Sắc ký lớp mỏng điều chế
Dimethyl sulfoxide
Mueller-Hinton Broth
Mueller-Hinton Agar
Tryptic Soy Broth
Tryptic Soy Agar
Nồng độ ức chế tối thiểu
Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu
Nồng độ ức chế 50%
American Type Culture Collection
Isoxazol curcumin
pyrazole curumin
Phenyl pyrazolcurcumin
Isoxazol curcumin thiếc
Pyrazole curumin thiếc
Phenyl pyrazolcurcumin thiếc

7


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.2.1: Hợp chất cơ thiếc dạng RnSn
Bảng2.1a:Tần số dao động của Sn-C và C≡C trong tetreoganostannanes
Bảng 2.1b: Tần số dao động của liên kết Sn-X
Bảng 2.2a: Mossbauer dữ liệu cho các hợp chất organotin
Bảng 2.2b: Chuyển dịch đồng phân và độ âm điện phối tử

Bảng 2.3a: Đồng phân tự nhiên của Sn
Bảng 2.4a: Các tính chất của hạt nhân 117Sn và 119Sn
Bảng 2.4b: Chuyển dịch hóa học 119Sn của một số hợp chất organotin
Bảng 2.4c: Chuyển dịch hóa học 119Sn cho diastereoisomeric tetra – 2-butyl
Bảng 2.4d: Chuyển dịch hóa học 119Sn và số lượng phối tử
Bảng 4.1 Các hợp chất tổng hợp được
Bảng 4.1.1.1 Phổ so sánh 1H-NMR
Bảng 4.1.1.2 Phổ so sánh 1H-NMR
Bảng 4.1.1.3 Phổ so sánh 1H-NMR
Bảng 4.2.1: Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định: Bảng 2: Kết quả
thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định:
Bảng 4.2.2. Kết quả thử hoạt tính độc tế bào:

8


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 2.3: Phân đoạn của tetrametyltin và cation gốc tetrabutyltin
Hình 2.3b: Phân đoạn của các cation trineopentyltin
Hình 2.3c: Phân đoạn của các cation tetraphenyltin
Hình 4.1.1.1a: Phổ IR của isoxazol curcumin
Hình 4.1.1.1b: Phổ 1H-NMR của isoxazol curcumin
Hình 4.1.1.1c Công thức cấu tạo của isoxazol curcumin
Hình 4.1.1.2a: Phổ IR của pyrazole curcumin
Hình 4.1.1.2b: Phổ 1H-NMR của pyrazole curcumin
Hình 4.1.1.3a: Phổ IR của phenylpyrazol curcumin
Hình 4.1.1.3b: Phổ 1H-NMR của phynylpyrazol curcumin
Hình 4.1.2.1a Phổ 1H-NMR của ISOC-Sn
Hình 4.1.2.1b Phổ 13C-NMR của ISOC-Sn
Hình 4.1.2.1c Phổ IR của ISOC-Sn

Hình 4.1.2.2a Phổ IR của phức chất pyrazolcurcumin thiếc
Hình 4.1.2.2b Phổ IR của phức chất phenylpyrazolcurcumin thiếc
Hình 4.1.2.2c Phổ 1H-NMR của phức chất pyrazolcurcumin thiếc
Hình 4.1.2.2d Phổ 13H-NMR của phức chất pyrazolcurcumin thiếc
Hình 4.1.2.2e Phổ 1H-NMR của phức chất phenylpyrazolcurcumin thiếc
Hình 4.1.2.2f Phổ 13C-NMR của phức chất phenylpyrazolcurcumin thiếc

9


MỞ ĐẦU
Trên thế giới , xu hướng của nhân loại ngày càng ưa thuốc có nguồn
gốc từ thiên nhiên đặc biệt là những chất có hoạt tính sinh học cao. Các nước phát
triển mạnh về khoa học kỹ thuật cũng như ngành sản xuất dược liệu như Trung
Quốc, Ấn Độ, Mỹ và Châu Âu ngày càng dùng nhiều chất có nguồn gốc từ thiên
nhiên, rất nhiều nước đã qui hoạch những cách đồng cây thuốc, dùng làm nguyên
liệu chiết tách ra những chất có hoạt tính sinh học cao phục vụ cho ngành dược
liệu.
Việt Nam chúng ta với khí hậu nhiệt đới gió mùa, nóng ẩm mưa nhiều.
Với điều kiện thời tiết thuận lợi như vậy, hệ thực vật Việt Nam phát triển rất đa
dạng và phong phú với 12.000 loài thực vật bậc cao, ngoài ra còn có các loại tảo,
rêu và nấm. Trong đó có rất nhiều loài từ xa xưa đã được ông cha ta dùng làm
thuốc. Xu hướng nghiên cứu tách chiết các hợp chất có lợi từ những loài cây cỏ
trong thiên ngày càng phát triển mạnh mẽ.
Không dừng lại ở việc chỉ tách chiết các hợp chất có hoạt tính sinh học
cao, mà trê thế giới đã có một số nhà khoa học tiếp tục nghiên cứu phát triển, tổng
hợp những chất có hoạt tính sinh học cao hơn từ những chất có hoạt tính sinh học
đã chiết tách được.
Ngày nay với sự tiến bộ vượt bậc của khoa học kỹ thuật thì đời sống
của con người ngày càng được cải thiện và nâng cao, theo đó nhu cầu được chăm

sóc sức khỏe cũng ngày càng được quan tâm nhiều hơn, do đó ngành y học cũng
ngày càng được phát triển. Từ các cây thuốc dân gian con người đã tổng hợp ra rất
nhiều loại thuốc có tác dụng chữa và phòng ngừa hiệu quả nhiều căn bệnh. Một
trong số những cây thuốc đó là nghệ. Những chất có hoạt tính sinh học cao được
ứng dụng rất nhiều để làm những phương thuốc điều trị những căn bệnh hiểm
nghèo như ung thư, HIV, những căn bệnh viêm nhiễm. Và xu hướng tìm những
chất có lợi từ cây cỏ vừa an toàn lại hiệu quả cao.

10


Hợp chất có tác dụng nhất trong cây nghệ vàng là tinh chất curcumin.
Trong những năm gần đây, curcumin của cây nghệ vàng đã được nhiều nhà khoa
học quan tâm và nghiên cứu, nhiều công trình khoa học đã được công bố, đưa ra
các tác dụng sinh học nổi bật của curcumin.
Định hướng theo xu hướng mới của thế giới, chúng tôi đã tiến hành
nghiên cứu và khảo sát các bán nguyên liệu có nguồn gốc thiên nhiên. Curcumin
có chứa trong củ nghệ là hợp chất đã có rất nhiều công trình khoa học trong nước
nghiên cứu và tách chiết, và đặc biệt đã được đưa vào sản xuất một cách đại chà
như một bán thành phẩm thô có hoạt tính sinh học khá cao.
Nhưng tại Việt Nam, gần như chất có hoạt tính sinh học cao chỉ dừng
lại ở Curcumin củ nghệ, hay dạng thuốc bột nghệ, hay cao nghệ và được bán tương
đối rẻ trên thị trường. Không dừng ở đó, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu bán
tổng hợp từ chất ban đầu là curcumin sang những dạng dẫn xuất và hợp chất mới
có hoạt tính sinh học cao hơn với mong muốn sẽ tìm ra những hợp chất mới có thể
thay thế hoặc tương đương những hóa chất đang được ứng dụng để điều trị ưng thư
hiện nay. Những hợp chất này sẽ có nguồn gốc thiên nhiên và không quá đắt.
Luận văn này là những nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoxazaol
curcumin, pyrazol curcumin, phenylpyrazol curcumin và phức chất cơ thiếc của
chúng đồng thời khảo sát hoạt tính sinh học của phức chất cơ thiếc.

11


Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ CURCUMIN VÀ DẪN XUẤT ISOSAZOL
1.1.1– Tổng quan về Curcumin
1.1.1.1. Giới thiệu chung về Curcumin
Curcumin,

1,7-bis-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadien-3,5-

dion, có chứa nhiều trong củ nghệ vàng Curcuma longa L., được biết đến với nhiều
hoạt tính sinh học mạnh và đa dạng như hoạt tính kháng khuẩn, kháng oxy hóa,
kháng viêm, kháng ung thư ..., đồng thời có tính an toàn cao.
Curcumin chiếm từ 3-5% trong nghệ khô, là tinh thể hình kim, xốp, màu da cam,
có ánh kim, bị chuyển tiếp với ánh sáng, nhiệt độ và nước. Curcumin tan tốt trong
các dung môi hữu cơ phân cực thấp như etanol, etyl axetat, cloroform … nhưng
không tan trong môi trường nước và các dung dịch axit loãng.
Curcumin có công thức C21H20O6 Công thức cấu tạo có dạng:
HO

OH

CH=CH-C-CH -C-CH=CH
2

X

O

O

Y

Trong thành phần curcuminoid được chiết tách từ củ nghệ có 3 hợp chất quan
trọng: curcumin, demethoxycurcumin (DMC) và bisdemethoxycurcumin (BDMC).
Hỗn hợp curcumin bán trên thị trường có chứa 77% curcumin, 17% DMC và 3%
BDMC. Đã có nhiều nghiên cứu về họat tính chống ung thư của 3 hợp chất trên.
Curcumin, DMC, BDMC, và hỗn hợp curcumin ức chế sự phát triển của nhiều loại
tế bào ung thư như ung thư máu, ung thư phổi, ung thư tuyến tụy, ung thư vú, và
ung thư tuyến tiền liệt. Trong một số nghiên cứu cho thấy DMC có hoạt tính ức
chế tế bào ung thư vú MCF-7 tốt hơn curcumin và BDMC.

12


1.1.1.2. Ứng dụng của curcumin
Hiện nay các dược phẩm chứa curcumin ngày càng nhiều và được sử
dụng rộng rãi với nhiều công dụng chữa bệnh phong phú. Curcumin là hoạt chất
chính trong củ nghệ vàng, đã được công nhận là có độ tinh khiết cao, không chứa
các tác nhân độc hại.
- Ứng dụng trong điều trị ung thư:
Curcumin là chất huỷ diệt tế bào ung thư vào loại mạnh nhất theo cơ chế
huỷ diệt các tế bào ác tính. Curcumin làm vô hiệu hoá tế bào ung thư và ngăn chặn
hình thành các tế bào ung thư mới mà không làm ảnh hưởng đến các tế bào lành
tính bên cạnh, tức là curcumin bảo vệ sức khoẻ cho người dùng bằng cách chống
oxihoá một cách đối ngẫu, nghĩa là vừa ngăn chặn quá trình hình thành (ung thư)
từ gốc (và nhiều bệnh nan giải khác) vừa vô hiệu hoá chúng nếu chúng đã hình
thành với một lý do nào đó. Curcumin kìm hãm tế bào ung thư ở cả ba giai đoạn:

khởi phát, đang tiến triển và giai đoạn cuối. Curcumin có hiệu lực để điều trị hàng
loạt các loại ung thư như: ung thư đường ruột, ruột kết gan, máu, tử cung, tiền liệt
tuyến, da, xương…Trong khi đó nhiều thuốc khác khi diệt tế bào ác tính cũng diệt
luôn cả tế bào lành tính, làm cho cơ thể suy kiệt, chán ăn, rụng tóc, buồn nôn, thậm
chí nhiều bệnh nhân tử vong trước khi bệnh tiến triển tốt.
-Curcumin bảo vệ gan khỏi bị viêm nhiễm, xơ gan cổ trướng:
Làm cho khí huyết qua gan được điều hoà, lưu thông thuận lợi, nên giúp
chức năng oxi hoá của gan được tốt lên. Nó tăng cường cho sức co bóp của túi
mật, thông mật nên hỗ trợ đắc lực cho hoạt động của ruột non, của đại tràng.
Curcumin giúp hàn gắn nhanh các vết xước, vết loét, diệt nhiều vi khuẩn thâm
nhập nên giúp đắc lực cho điều trị dạ dầy, viêm loét dạ dày…
- Curcumin có khả năng chống viêm nhiễm cao:
Curcumin có khả năng chống viêm tương đương predsion. Khi bị nhiễm
khuẩn, nhiễm độc gây tổn thương nặng nề cho cơ thể làm cơ thể bị suy thoái.
13


Curcumin hỗ trợ đắc lực cho cơ thể kháng nhiễm khuẩn và kháng nhiễm độc thay
cho phải dùng predsion vì prednisone kéo theo hiện tượng phụ như thích nước, rối
loạn tiêu hoá, mù loà, giảm khả năng chuyển hoá thức ăn, giảm sức đề kháng của
hệ miễn dịch bản thân, phá huỷ sự ổn định của tim mạch. Trái lại curcumin có khả
năng tăng hệ miễn dịch của bản thân không gây phản ứng phụ-luôn chống ôxy hoá
một cách đối ngẫu.
- Curcumin hỗ trợ tim mạch:
Nó làm giảm cholesterol và mỡ trong máu làm cho thông mạch, giúp điều
hoà tim mạch, ổn định nhịp tim. Bệnh tim là một căn bệnh gây tử vong chiếm hàng
đầu trên cả các bệnh hiểm nghèo như ung thư, HIV, đái tháo đường…curcumin
ngăn ngừa các bệnh do xơ cứng động mạch. Cùng với giầu chất sắt hữu cơ của bột
nên có tác dụng tăng hồng cầu, bảo vệ hồng cầu.
-Curcumin có triển vọng lớn trong điều trị HIV-AIDS:

Curcumin có khả năng chặn đứt một trong các mắt xích của quá trình nhiễm
HIV
-Curcumin sử dụng trong mỹ phẩm:
Dùng củ nghệ rửa sạch, giã nhỏ lấy nước bôi lên vết thương đã rửa sạch để
mau liền sẹo, sẹo không bị thâm. Trên thị trường hiện nay nghệ thường được thêm
vào mỹ phẩm kết hợp với vitamin A, E để thành kem nghệ, sữa rửa mặt
nghệ…Ngoài ra kết hợp nghệ và dầu vừng cũng được dùng điều trị nhanh khi mới
bị bỏng nhẹ, giúp làm giảm phù nề, xung huyết quanh vết bỏng, giúp vết bỏng
không lan rộng, chóng khô và liền sẹo.
1.1.2 Dẫn xuất của curcumin
Nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm đến việc tổng hợp các dẫn
xuất của curcumin nhằm tìm kiếm tác nhân có hoạt tính mạnh hơn curcumin.

14


Curcumin được biết đến với hoạt tính kháng khuẩn, kháng viêm, kháng
ung thư…, đồng thời có tính an toàn cao. Các nghiên cứu gần đây cho thấy khi
biến đổi cấu trúc β-diketon của curcumin thành các dẫn xuất dị vòng đã làm tăng
hoạt tính kháng oxy hóa, kháng viêm và kháng ung thư của curcumin. Trong đề tài
này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp ba dẫn xuất pyrazol, isoxazol và
phenylpyrazol curcumin
- Avadhesla Surolia đã tổng hợp isoxazol curcumin dựa trên phản ứng

Điều kiện (i) (HO-NH2)2 .H2SO4/CH3COOH, 6h.
Sau đó nhóm nghiên cứu đã kiểm tra hoạt tính kháng viêm của isoxazol.
Kết quả cho thấy isoxazol thể hiện hoạt tính kháng viêm.
Isoxazol curcumin còn được tổng hợp bằng phản ứng:

Điều kiện NH2OH.HCL, Py, FtOH hồi lưu 18h.

Dẫn xuất pyrazole curcumin được tổng hợp từ curcumin theo phương
trình sau:

15


O

N

O
OCH3

H3CO

NH
OCH3

H3CO
NH2_NH2_H2O

HO

OH

CH3COOH(pH=5)

HO

OH

Phản ứng tổng hợp pyrazole curcumin được thực hiện ở pH=5 ở nhiệt độ trong
phòng trong 24h
- Dẫn xuất phenylpyrazol curcumin được tổng hợp từ curcumin với điều
kiện là hydrazin hydrat, phenylhydrazin /CH3COOH với thời gian 8h

NH2

O
H 3CO

HN

O

N
OCH 3

OH

HO

H2NNH2.H2O ,

CH3COOH

H3CO

HO

N
OCH3

OH

1.2. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT CƠ THIẾC
1.2.1. Lịch sử
Các hợp chất cơ thiếc đầu tiên đã được điều chế 150 năm trước. Năm
1849, trong một bài báo viết về phản ứng xảy ra khi cho etyl iodide và kẽm được
nung nóng với nhau trong một ống kín Frankland đã có những kết luận để đánh
dấu bước đầu nghiên cứu về organotin.

Sau này Frankland đã chỉ ra rằng đó là dietyl thiếc diiodua (phương
trình 2-1). Etyl iotua phản ứng với Sn/Na tạo oligomeric dietyl thiếc đã được công
nhận, phản ứng với không khí tạo dietyl thiếc oxit, với halogen tạo dietyl thiếc
dihalogen 2.

16


Để thay thế cho phương pháp trực tiếp này năm 1859 Buckton đã đưa ra
phương pháp gián tiếp bằng cách xử lý tetraclorua với dietyl kẽm của Frankland
thu được tetraetyl thiếc 3 .

Phương pháp này được Letts và Collie phát triển 4, họ là người đã cố
gắng để điều chế dietyl kẽm bằng phản ứng 2-2. Sau đó tetraetyl thiếc có thể được
điều chế bằng cách nung nóng etyl iotua với một hỗn hợp của kẽm và thiếc bột.

Trong phương pháp này Frankland đã chỉ ra rằng Sn (IV) tetraclorua có
thể thay thế bằng Sn (II) diclorua là đơn giản hơn để xử lý.

Tính đến năm 1990 đã có 37 báo cáo viết về organotin thông qua việc
sử dụng phương pháp trực tiếp và gián tiếp này để làm phản ứng.
Năm 1990, Grignard đã viết về tổng hợp của cơ magie trong dung dịch
ete. Các chất phản ứng này ít nhạy cảm hơn đối với không khí so với dung môi có
khả năng hòa tan của Frankland. Năm 1903, Pope và Peachey đã mô tả việc điều
chế một số tetraalkyl thiếc đơn giản từ tác nhân Grignard và tetraclorua thiếc hay
alkyl thiếc halogenua 5. Việc này đã được Krause và von Grosse’s tóm tắt trong
Organometallische Chemie được xuất bản đầu tiên vào năm 1937 6, trong đó mô
tả những phản ứng về tetraalkyl và tetraaryl – thiếc, và của các clorua thiếc, hydrit,
carboxylat, hydroxit, oxit, alkoxit, phenoxit, R2Sn (II), (R3SnSnR3) và
oligostannan (R2Sn)n.

17


Năm 1949, thiếc đã góp một phần lớn vào việc phát triển ứng dụng của
hợp chất cơ kim (organometallic) và điều này đã được thể hiện bởi sự phát hiện
của một loạt các ứng dụng.
Năm 1962, Kuivila đã cho thấy phản ứng hidrua trialkyl thiếc với alkyl
halogenua (phương trình 1-6) là một phản ứng dây truyền liên quan đến gốc
trialkyl thiếc R3Sn7. Năm 1964 Neumann cho thấy phản ứng với anken không
phân cực (phương trình 2-7) cũng có cơ chế tương tự. Các phản ứng này là cơ sở
quan trọng trong phương pháp tổng hợp chất hữu cơ 8.

Muối của R3Sn- anion và R3Sn+ cation được kiểm tra bằng X – Rây
tinh thể. Bảng này biểu thị số lượng các điện tử hóa trị m và số lượng phối thể n ký
hiệu là m – Sn – n. Một số hợp chất cơ thiếc đơn nhân được trình bày trong bảng
1.2.1.
Bảng 1. 2.1: Hợp chất cơ thiếc dạng RnSn

Trong những năm gần đây hợp chất cơ thiếc được sử dụng nhiều và là
trung gian trong tổng hợp hợp chất hữu cơ. Cùng với sự phát triển của hợp chất cơ

18


thiếc người ta đã tìm ra nhiều ứng dụng của nó trong công nghiệp, nông nghiệp và
y học. Đặc tính sinh học của hợp chất cơ thiếc được sử dụng trong sơn chống ghỉ
trên tàu, trong chất bảo quản gỗ …9
1.2.2. Hợp chất cơ thiếc Alcoxit mạch thẳng và Phenoxit 10
Hợp chất cơ thiếc alcoxit và phenoxit có thể được điều chế bởi phản ứng từ
một alcolat hoặc phenolat kim loại kiềm với các hợp chất cơ thiếc halogenua thích
hợp. Hợp chất cơ thiếc dạng R3SnOR và R3SnOPh có thể được điều chế từ các
phản ứng của bis (triorganotin) ôxít với rượu hoặc phenol hoặc cacbonat tương
ứng, và các amit RnSn (NR "2)4-n phản ứng với rượu để tạo thành các alkoxit tương
ứng.

Alcoxit thiếc có thể được điều chế bằng cách cho phản ứng hợp chất cơ
thiếc hydrit vào một hợp chất cacbonyl (hợp chất có chứa nhóm C=O, phương
trình 2.12) hoặc phản ứng giữa gốc alkoxyl với hợp chất cơ thiếc dạng gốc tự do ,
ví dụ phương trình 2.13, nhưng những phản ứng này không được sử dung rộng rãi
để điều chế.

Phản ứng 2.8 có thế được sừ dụng để điều chế các mono-, di, hoặc trialkoxit, một số phản ứng cơ thiếc được điều chế bằng phản ứng này (phương trình
2.14 ÷ 2.16),11.

19

NaCl được tạo ra trong các phản ứng này ở dạng hạt rất mịn và rất khó để
lọc ra, một phương pháp thích hợp hơn để điều chế triorganotin alkoxit và PHE là
tiến hành tách nước đẳng phí của hỗn hợp bis (trialkyl thiếc) oxit với rượu hoặc
phenol trong dung dịch benzen hoặc toluen.

Trong điều kiện phản ứng 2-18 oxit diankyl thiếc phản ứng với Butanol để
tạo ra dạng dime12.

Trialkyl thiếc alcoxit có thể được điều chế trong những điều kiện đơn giản
hơn bằng thủy phân một dẫn xuất alcoxit thiếc từ một rượu có nhiệt độ sôi thấp
hơn (ví dụ Bu3SnOMe hoặc Et3SnOEt), hoặc bằng cách chuyển rượu thành dẫn
xuất Borat, ROBEt2, sau đó tạo cơ thiếc bằng cách phản ứng với
tributylstannylenolat của pentan-2,4-dion (phương trình 2.19)13.

20


Hợp chất cơ thiếc dạng metoxit không thể điều chế bằng phản ứng 2.9 vì
nhiệt độ sôi của nó quá thấp, và nó không tạo hỗn hợp đẳng phí với nước. Tuy
nhiên các dẫn xuất metoxit và alcoxit lại có thể điều chế bằng cách đun nóng bis
(trialkyltin) ôxit và ankyl cacbonat. Phản ứng trao đổi giữa oxit thiếc và cacbonat
tạo thành alcoxit thiếc và alkyl thiếc cacbonat (phản ứng 2.20), Ankyl thiếc
cacbonat được do cacbonat tạo ra alkoxit.

Trong điều kiện tương tự, phản ứng với ôxít dibutyl thiếc dimetyl cacbonat
để tạo thành distannoxan (Meo) Bu2SnOSnBu2 (Ome), nhưng dibutylthiếc
dimetoxit cũng có thể được điều chế từ phản ứng của oxit dibutyl thiếc với
methanol và dimetyl cacbonat dưới nhiệt độ và áp suất cao 14

21

Một phản ứng tương tự xảy ra giữa các oxit dialkyl thiếc và sulfit dimetyl,
qua

R2Sn(Ome)OS(O)Ome,

loại

SO2

để

tạo

thành

R2Sn(OMe)2

(MeO)R2SnOSnR2(OMe) (và cuối cùng là sulfonat R2Sn(Ome)OS(O)2Me)

và
15

.

Phản ứng của các hợp chất amino thiếc với rượu xảy ra với hiệu suất cao và đặc
biệt hữu ích khi các phản ứng của các phương thay thế là thấp vì trở ngại không
gian hoặc thay thế nhiều (phương trình 2-24)16.

Monoalkyl thiếc trialcoxit có thể được điều chế bằng cách cho phản ứng
alkyltrialkynyl thiếc với rượu chính hoặc phụ (ví dụ như phương trình 2-25)17.
Meso-Tetra-p-tolylporphyrinatotin

metoxit,

(TTP)

Sn

(C≡CPH)Ome

và

(TTP)Sn(Ome)2, tương tự có thể được điều chế bằng phản ứng của (TTP)Sn(C ≡
CPH)2 với metanol18.

Alcoxit Tributyltin cũng có thể được điều chế trong môi trường axit do
thủy phân của hydrua tributyl thiếc hoặc allyltributyl thiếc trong sự hiện diện của
một chất xúc tác axít triflic21.
.

22


Chương 2: CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH
Khi đã phân lập được một hợp chất, điều quan trọng là phải xác định
được cấu trúc của chúng. Để có thể thực hiện được điều này cần phải phân tích
bằng nhiều phương pháp kết hợp với nhau. Trong đề tài nghiên cứu này ứng dụng
nghiều phương pháp nghiên cứu và máy móc hiện đại để phân tích cũng như là xác

định cấu trúc của chất cần nghiên cứu.
2.1. Phổ hồng ngoại (IR)
Các hợp chất hữu cơ hấp thụ bức xạ hồng ngoại ở những tần số trong vùng
10 000 – 100 000 cm-1 và biến thành năng lượng của dao động phân tử. Phổ hồng
ngoại được xây dựng dựa trên sự khác nhau của các dao động, của các liên kết
trong phân tử hợp chất dưới sự kích thích của các tia hồng ngoại. như vậy phổ
hồng ngoại là phổ hấp thụ của 2 dạng năng lượng là năng lượng dao động và năng
lượng quay.
Tần số hay độ dài sóng hấp thụ của mỗi chất phụ thuộc vào khối lượng
tương đối của các nguyên tử, liên kết và vào cấu trúc hình học của chúng. Với mỗi
hợp chất khác nhau chứa các liên kết khác nhau thì sự hấp thụ hồng ngoại là khác
nhau. Dựa trên những đặc điểm này mà ta có thể xác định được các nhóm chức
trong hợp chất hữu cơ bằng cách đo và phân tích phổ hồng ngoại.
Dưạ vào sự hấp thụ đặc trưng của các nhóm chất mà có thể chia phổ hồng
ngoại thành 3 vùng: vùng sóng ngắn từ 4000 – 1300 cm-1, vùng sóng dài từ 909 –
650 cm-1 và vung sóng trung bình từ 1300 – 909 cm-1
Trong vùng sóng ngắn các nhóm chức hữu cơ bị hấp thụ là OH, NH, CO,…
Nếu không có dải hấp thụ trong vùng 1850 – 1540 cm-1 là không có nhóm CO,
không có dải hấp thụ ở 3650 – 3200 cm-1 là không có nhóm OH phenol hoặc
ancol. Các hợp chất thơm hoặc tạp thơm thường có dải hấp thụ nằm trong khoảng
1600 – 1300 cm-1 .

23


Vùng sóng dài đặc trưng cho các hấp thụ của dao động biến dạng. Nếu
không có dải hấp thụ trong khoảng 909 – 605 cm-1 là hợp chất không có cấu trúc
thơm. Các hấp thụ của dao động biến dạng của vòng thơm và biến dạng C – H
ngoài mặt phẳng của các hợp chất thơm và tạp thơm xuất hiện với cường độ mạnh
và thường có liên quan đến nhóm thế của các hợp chất. Nếu có dải hấp thụ rộng

với cường độ mạnh thì rất có thể có mặt các dime của axit cacboxilic, của amin,
amit. Nếu có các dải ở gần 1000 cm-1 thì rất có thể có cấu trúc olefin.
Vùng sóng trung bình được gọi là vùng chỉ vân tay vì nó được dùng để so
sánh hình dạng các dải hấp thụ với mẫu chuẩn xem có đồng nhất hay không. Ví
dụ: nếu có dải hấp thụ OH ở 3550 – 3200 cm-1 thì vị trí dải hấp thụ C – O tại đây
sẽ giúp ta phân biệt được chi tiết hơn về cấu trúc của phenol hoặc ancol đó.
* Phổ hồng ngoại và Raman của hợp chất organotin22:
Tần số dao động đặc trưng cho các hợp chất organotin được sắp xếp bởi
Neuman, Poller, Omae, Harrison và Nakamoto, dữ liệu về các hợp chất riêng có
thể được tìm thấy trong các tài liệu, sách có liên quan của Gmelin.
Hợp chất tetraorganotin R4Sn cho thấy ít có xu hướng khác ngoài tứ diện 4
phối tử và tần số dao động của nó không phụ thuộc vào trạng thái vật lý (bảng 21a). Các hằng số năng lượng trong Me4Sn là fSn – C 2.19 và fC – H 4.77 cm-1

23

.

Liên kết CF3-Sn dài và yếu hơn so với liên kết CH3-Sn và năng lượng liên tục
giảm xuống tới 1.86 Ncm-1 24. Đồng vị 116Sn và 124Sn trong Ph4Sn được sử dụng để
xác định νasSnC tại 268 và 263 tương ứng và νsSnc 221 cm-1 25.

Bảng2.1a:Tần số dao động của Sn-C và C≡C trong tetreoganostannanes

24


Hợp chất cơ thiếc hydrua là những monomer tứ diện dưới những điều
kiện bình thường Me3SnH thể hiện tín hiệu ν(SnH) 1834cm-1, δ(SnH) 545cm-1 và
trong MeSnD ν(SnD) là 1337 cm-1. Giá trị của ν(SnH) dao động từ 1780 cm-1
(trong Cy3SnH) đến 1910 cm-1 (trong Vin3SnH) nhưng nó luôn bền và thích hợp

cho việc theo dõi phản ứng của phổ hồng ngoại.
Lớp chất cơ thiếc ít bị tăng số phối vị của chúng là hexaalkyl distannan,
R3SnSnR3 và các oligostannan có liên quan. Các dải Sn-Sn có hồng ngoại không
hoạt động nhưng Raman hoạt động và cho biết Me3SnSnMe3 ν(Sn-Sn) là 192cm-1.
Nếu các nhóm phenyl trong hexa phenylditin được ankyl hóa ở các vị trí octho,
không gian cản trở làm suy yếu liên kết Sn-Sn, các tần số dao động và lực không
đổi được làm giảm đi.
Trong nhiều loại hợp chất triorganotin, R3SnX tự liên kết để tạo ra 1
oligome (-R3SnX-)n nơi 2 nhóm X ở vị trí quanh trục và 3 nhóm R đồng phẳng ở
vị trí xích đạo trong bố trí tam giác trùng phương về Sn. Các dao động đối xứng
của R3Sn một nửa được hoàn lại do đó hồng ngoại không hoạt động (mặc dù
Raman vẫn hoạt động) và việc không xuất hiện dải tần số νs trong phổ hồng ngoại
tại ca.510cm-1 được sử dụng nhiều trong những ngày đầu phân tích cấu trúc
organotin, làm bằng chứng cho các quá trình oligame hóa.
Tần số dao động được quy định cho liên kết SnX trong các hợp chất của
các cấu trúc đã biết được cho trong bảng 2.1b.
Bảng 2.1b: Tần số dao động của liên kết Sn-X

25