Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2 AMINOCHROMEN thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------------

Nguyễn Thị Mai

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINOCHROMEN THẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – 2016


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------------

Nguyễn Thị Mai

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINOCHROMEN THẾ

Chuyên ngành : Hóa Học Hữu Cơ
Mã số
:60440144

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn: TS. Hoàng Thị Kim Vân
GS. TS. Nguyễn Đình Thành

Hà Nội – 2016


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn GS. TS.
Nguyễn Đình Thành và TS. Hoàng Thị Kim Vân đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn
em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô khoa Hóa học và các thầy cô trong
bộ môn Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên phòng Tổng Hợp Hữu
Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện luận văn
này.
Hà Nội, ngày 2 tháng 12 năm 2016
Học viên

Nguyễn Thị Mai


MỤC LỤC
CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT .......................................................................................... 7
DANH MỤC BẢNG ....................................................................................................i
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................... ii
MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1
Chương 1 – TỔNG QUAN ......................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về chromen .....................................................................................3
1.1.1. Cấu trúc .....................................................................................................3
1.1.2. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen ..........................................3
1.1.3. Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen ...............6
1.2. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-amino-3-cyano-4H-chromen .....................9

1.2.1. Phản ứng với acid formic ..........................................................................9
1.2.2. Phản ứng với phenylisocyanat ..................................................................9
1.2.3. Phản ứng với anhydrit acetic .....................................................................9
1.2.4. Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid ...................10
1.2.5. Phản ứng với formamid...........................................................................10
1.2.6. Phản ứng với cyclohexanon ....................................................................10
1.2.7. Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin ..........................................11
1.2.8. Phản ứng với malononitril.......................................................................11
1.3. Tổng quan về chất lỏng ion .........................................................................11
1.3.1.

Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ ..............................12

1.3.2.

Cấu trúc của một số các chất lỏng thường gặp..................................12

Chương 2 – THỰC NGHIỆM ................................................................................... 14
2.1. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril
(4a-j) ......................................................................................................................15
2.1.1. 2-Amino-4-phenyl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4a) ..............15


2.1.2. 2-Amino-4-(3-nitrophenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4b) 16
2.1.3. 2-Amino-4-(2,4-diclorophenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril
(4c) ....................................................................................................................16
2.1.4. 2-Amino-4-(4-clorophenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4d) 16
2.1.5. 2-Amino-4-(3-clorophenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4e) 17
2.1.6. 2-Amino-4-(2-clorophenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4f) 17
2.1.7. 2-Amino-4-(4-isopropylphenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril

(4g) ....................................................................................................................17
2.1.8. 2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril
(4h) ....................................................................................................................18
2.1.9. 2-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril
(4i) .....................................................................................................................18
2.1.10. 2-Amino-4-(2-methoxyphenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril
(4j) .....................................................................................................................19
2.2. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril ..............................................................................................................19
2.2.1. 2-Amino-4-phenyl-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril (6a) ......20
2.2.2. 2-Amino-4-(3-nitrophenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril
(6b) ....................................................................................................................21
2.2.3. 2-Amino-4-(2,4-diclorophenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril (6c) ...................................................................................................21
2.2.4. 2-Amino-4-(4-clorophenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril
(6d) ....................................................................................................................22
2.2.5. 2-Amino-4-(3-clorophenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril
(6e) ....................................................................................................................22
2.2.6. 2-Amino-4-(2-clorophenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3-carbonitril
(6f) .....................................................................................................................23


2.2.7. 2-Amino-4-(4-isopropylphenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril (6g) ..................................................................................................23
2.2.8. 2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril (6h) ..................................................................................................24
2.2.9. 2-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril (6i) ...................................................................................................25
2.2.10. 2-Amino-4-(2-methoxyphenyl)-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril (6j) ...................................................................................................25
Chương 3 – KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 27
3.1. Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxyl-4H-chromen-3carbonitril ..............................................................................................................27
3.2. Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3carbonitril ..............................................................................................................34
KẾT LUẬN ............................................................................................................... 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................................... 47
PHỤ LỤC .................................................................................................................. 51

4.1. Phổ IR, 1H NMR, 13C NMR của một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydoxy 4H-chromen-3-carbonitril. ....................................................................................51
4.2. Phổ IR, 1H NMR, 13C NMR của một số dẫn xuất 2-amino-7-propargyloxy-4phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril.........................................................................65


CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
IL – Ion liquid

: Chất lỏng ion

DMSO-d6

: Dimethyl sunfoxyd được deuteri hóa

1

: 1H-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân

H-NMR

proton)
13

C-NMR

: 13C-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân
cacbon-13)

IR

: Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại )

Đnc

: Điểm nóng chảy

δ

: Độ chuyển dịch hóa học


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1

Tổng hợp phổ IR, hiệu suất của các dẫn xuất 2-amino-4-aryl-

29

7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril
Bảng 3.2

Phổ 1H NMR của các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-

31

4H-chromen-3-cacbonitril
Bảng 3.3

Phổ

13

C NMR của các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-

33

4H-chromen-3-carbonitril
Bảng 3.4

Tổng hợp phổ IR, hiệu suất của các dẫn xuất 2-amino-4-

37

aryl-7-propargyloxy -4H-chromen-3-cacbonitril
Bảng 3.5

Phổ

1

H NMR của các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-

40

propargyloxy-4H-chromen-3-cacbonitril
Bảng 3.6

Phổ

13

C NMR của các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-

propargyloxy-4H-chromen-3-cacbonitril

i

43


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1

Một số khung cấu trúc của Benzopyran

3

Hình 1.2

Cấu trúc của 5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen và 5,7-

3

dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen
Hình 1.3

7-hydroxy-6-methoxy-4H-chromen

4

Hình 1.4

Uvafzlelin

4

Hình 1.5

Corauinone A

4

Hình 1.6

Erysenegalensenin C

4

Hình 1.7

Cromakalim

5

Hình 1.8

4,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen

5

HÌnh 1.9

Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thường gặp

12

Hình 3.1

Phổ IR của hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-hydroxy-4H-

28

chromen-3-cacbonitril
Hình 3.2

Phổ 1H NMR của hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-hydroxy-

30

4H-chromen-3-cacbonitril.
Hình 3.3

Phổ

13

C NMR của hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-hydroxy-

32

4H-chromen-3-cacbonitril.

Hình 3.4

Phổ IR của hợp chất 2-amino-4-phenyl-7-propargyloxy-4H-

35

chromen-3-cacbonitril
Hình 3.5

Phổ

1

H

NMR

của

hợp

chất

2-amino-4-phenyl-7-

38

propargyloxy-4H-chromen-3-cacbonitril
Hình 3.6

Phổ 13C NMR của hợp chất 2-amino-4-phenyl-7propargyloxy-4H-chromen-3-cacbonitril

ii

42


MỞ ĐẦU
Ngày nay, cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng hợp
các hợp chất hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục
vụ cho đời sống, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể con ngƣời
và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi nó đươc
áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho con người và động vật. Chromen và các
dẫn xuất của nó được coi là một lớp quan trọng của các hợp chất dị vòng chứa oxy.
Các hợp chất này ngày càng thu hút sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học
do các hoạt tính sinh học và dược lý hữu ích của nó, bao gồm cả kháng nấm, chống
vi khuẩn, thuốc chống đông máu, chống ung thư. Từ những ngày đầu của sự phát
triển ngành hóa học hữu cơ đến nay, hợp chất dị vòng đã góp phần quan trọng trong
sự phát triển của các phân tử để nâng cao chất lượng cuộc sống của con người. Ví
dụ, hơn bảy mươi phần trăm các loại thuốc sử dụng ngày nay là các hợp chất dị
vòng. Họ các hợp chất dị vòng phân bố rộng rãi trong tự nhiên và chúng là chất
trung gian trong nhiều quá trình sinh học. Nói chung, các hợp chất dị vòng isolated
từ các nguồn tự nhiên đóng vai trò như các hợp chất chì cho việc phát triển phân tử
sinh học mới. Ngày nay, hầu hết các loại thuốc dị vòng không chiết xuất từ các
nguồn tự nhiên nhưng được tổng hợp từ những hóa chất có sẵn.
Các hợp chất 4H-chromen được phân lập lần đầu tiên vào năm 1962 thông
qua sự nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-chromen. Chất này không bền, đặc
biệt là trong không khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran và ion pyryli
tương ứng. Mặc dù bản thân các chromen có ý nghĩa nhỏ trong hóa học, song nhiều
dẫn xuất của chúng là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn như các

pyranoflavonoid.
Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycozit đã được biết đến với nhiều hoạt
tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư…. Nước ta là
một nước nhiệt đới gió mùa, quanh năm nắng lắm mưa nhiều, khí hậu rất thuận lợi
cho sự phát triển của các loại vi khuẩn, virus và nấm gây bệnh. Lớp vỏ của các loại

1


vi khuẩn, virus đều được cấu tạo từ glycoproteit mà thành phần của nó chủ yếu là
oligo-hoặc polisaccarit . Theo lí thuyết các phần giống nhau hoặc tương tự nhau sẽ
hoà tan dễ dàng trong nhau. Các hợp chất glycozit được gắn với các nhóm hoạt
động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết glycozit giống với vỏ
của chúng từ đó tạo điều kiện thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virus này
của các nhóm hoạt động có trong phân tử. Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các
hợp chất glycozit mới và sàng lọc hoạt tính sinh học của chúng đang là vấn đề rất
được quan tâm hiện nay.
Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học của các hợp chất chromen, trong
luận văn này tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+ Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3cacbonitril
+ Tổng hợp các hợp chất mới 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen3-cacbonitril.

2


Chương 1 – TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về chromen
1.1.1. Cấu trúc
Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp
chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính sinh học

có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng
pyran.
Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2H-chromen và
4H-chromen (Hình 1. 2).
O

O

O

Chroman

2H-Chromen

4H-Chromen

Hình 1.1. Một số khung cấu trúc của Benzopyran
1.1.2. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen
Sự phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã được báo cáo trong rất nhiều các
tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7-dimetoxy-2methyl-2H-chromen và 5,7-dimetoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (Hình 1. 2), cả hai
đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm
mạnh.
CH3

CH3

O

O

CH3

CH3

O

O

O

CH3

O

H3C

H3C

Hình 1.2. Cấu trúc của 5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen và 5,7dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen

3


Trái ngược với 2H-chromen, các hợp chất 4H-chromen khá khác thường và
chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập. 7-hydroxy-6methoxy-4H-chromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H-chromen tự nhiên, mà được
thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có
4H-chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ thân cây Uvaria ufielii trong
đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dương.
CH3
O

CH3
O

O

H3C
HO
H3C

O

H3C

CH3

CH3
CH3

CH3
O

O

O

O

Hình 1.3. 7-hydroxy-6-methoxy-4H-

Hình 1.4. Uvafzlelin

chromen
Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã được
phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều trị ký sinh
trùng đường ruột. Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C (Hình 1. 6) đã
được chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng
trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu.
CH3
CH3 HO

O

CH3

O

CH3

O

OH

O

O
H3C

CH3

OH

O
O

O

O

O

CH3

O
H3C

Hình 1.5. Corauinone A

CH3

Hình 1.6. Erysenegalensenin C

4

CH3


Trong các nghiên cứu gần đây, 4H-chromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng
chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)-3-hydroxy-2,2dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chroman-6-carbonitril (Hình 1. 7) là một thuốc hạ
áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali.

O

N
OH

NC

CH3
O

CH3

Hình 1.7. Cromakalim
Hợp chất 2-amino-4-aryl-4H-chromen hoạt động như là chất ức chế
insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao gồm
tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập.
Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ phẩm, bột
màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5- dihydropyrano[3,2c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã được sử dụng như là chất
hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh
Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí
tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng như để điều trị tâm thần phân liệt
và rung giật cơ.
O
O

Hình 1.8. 4,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen

5

1.1.3. Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen

Sau đây tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen. Tất cả
các phương pháp này đều đã được sử dụng để tổng hợp ra hàng loạt các dẫn xuất
4H-chromen khác nhau.

OH

R2

CHO
NC
R1

+

R2

+

acid/base
CN

CN

O

R1

NH2

Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm,
malononitril tạo ra 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen. Phản ứng đi qua bước đầu
hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd thơm. Sau
đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4H-chromen.

CHO

Al2O3
CH2Cl2

NC

+

2

CN

OH

NC

CN
CN

0,5h
64%
O

NH2

Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehyde (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất của
nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen. Trong phương pháp này hai liên
kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của nó. Các cation
benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành phần ngưng tụ tham
gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol malononitril để tạo thành 4Hchromen.
X
Cl
X

OH

CO 2Et Ac O, H SO X
2
2
4

MeCOCH2CO2Et
Na, Et2O
, 84%

OH

6

COMe

CO 2Et

95%
O

CH3


Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl cloride
tạo thành 4H-chromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat với
benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo là tạo vòng và mất
nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có tính acid để tạo ra 4Hchromen.
COAr
H
N

OH

+

OH

X

COPh

Ac2O,AcOH
2h, 89%

O

X

O

Rượu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu trong
một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl-4H-chromen
hiệu suất cao.
OH
CH 2OH

1700C, 24h

+ H2C
OAc

OH

40%

O

Cộng vòng Diels-Alder (DA) không phải là một phương pháp phổ biến để
tổng hợp 4H-chromen. Trong sự hiện diện của một lượng dư vinyl acetat, dưới áp
suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nước từ 2-hydroxybenzyl, tuy nhiên trải
qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen chỉ với năng suất trung bình.
CH 2Br

+

+

CO 2CH 3

Toluen

-

Ph3P -C H-CO 2CH 3

OCOPh

57-580
6h, 98%

O

Ph

Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua phản ứng
nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng.

7


X

X
AcOH
t0, 1h
79%

O

O

OH

2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid tạo
vòng của 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on. Phản ứng của aryl magie bromid với
coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu.
H3C
H3C

N

N

CH3

CH3
n-BuLi
,Et2O

O

+

+

58,2%

O
Br

Đôi khi, 4H-chromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có liên
quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm cho thay
thế C4-4H-chromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride - đã được sử
dụng cho mục đích này.
OH

CO 2Me PPA
1h, 1000C

MeOH
O

HCl
O 72h, 83%

3-Formyl-2-chromanon

sắp

O

OMe

xếp

lại

CO 2Me

N2 atm
71%

để

tạo

O

thành

2-methoxy-3-

methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman este

8


được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH3OH để tạo thành 3methoxycarbonyl-4H-chromen.
1.2. Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-amino-3-cyano-4H-chromen
1.2.1. Phản ứng với acid formic
Sự ngưng tụ giữa 2-amnino-chromen-3-cacbonitril dẫn đến sự hình thành của
pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3).
O
CN

CN
NH

HCOOH
O

NH2

t

0

O

1

+
O

N

O

3

2

1.2.2. Phản ứng với phenylisocyanat
Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là
pyrimidinthion (4).
NH
CN

O

NH2

Ph
N

PhNCS
pyridin

O

N
H

S

4

1

1.2.3. Phản ứng với anhydrit acetic
Đun hồi lưu hỗn hợp của chromen (1) với anhydrit acetic và acid phosphoric
trong nhiều giờ thu được các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân
là các dihydrocoumarin (6)
Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu được là
oxazinon (7).

9

O
NH
O

5
O

CH3

N

CN

Ac2O/H3PO4

+

t0

CN

O

Ac2O/pyridin

O

t0

NH2

O

N

1
O

CH3

7

CH3

6

1.2.4. Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid
Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và
thiosemicarbazid tương ứng cho các aminopyrimidin (8).
NH2

X

CN

H2N

C

NH2

N

X=O,S
O

NH2

nóng chay

O

N
H

X

8

1
1.2.5. Phản ứng với formamid

Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong dimethylformamid
(DMF) thu được aminopyrimidin (9).
NH2
CN

O

NH2

HCONH2
DMF, hoi luu

N
O

N

9

1

1.2.6. Phản ứng với cyclohexanon
Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10)

10


NH2
CN

cyclohexanon
O



NH2

O

N

10

1

1.2.7. Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin
Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp khi đun
nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12).
NH
CN

O

CN

CS2 / pyridin
hoi luu

NH2

O

1

NH

HS

pyridin
S

S



O

N
H

S

12

11

1.2.8. Phản ứng với malononitril
Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các hợp
chất 4-pyridinon (13).
CN

O

O

CH2(CN)2 /

DMF.piperidin

NH2

CN

t0

O

1

N
H

NH2

13

Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4H-chromen [10, 12, 15, 20].
1.3.

Tổng quan về chất lỏng ion
Chất lỏng ion (Ion Liquid) là một khái niệm để chỉ các muối hữu cơ tồn tại ở

trạng thái lỏng có khả năng phân ly tao các ion, nhiệt độ nóng chảy thấp khoảng
100°C . Chất lỏng ion lần đầu tiên được biết đến vào đầu 1914 là ethylamoni nitrat,
tuy nhiên chỉ mới gần đây chất lỏng ion mới được quan tâm nhiều hơn. Chỉ tính
riêng từ 2001-2002 đã có hơn 500 công trình nghiên cứu về chất lỏng ion được xuất

11


bản. Chất lỏng ion nhìn chung có áp suất hơi thấp, không dễ bay hơi, độ phân cực
cao có khả năng hòa tan rất tốt trong các dung môi hữu cơ cũng như nước. Bên cạnh
đó chúng cũng còn trơ về mặt hóa học và có thể hòa tan tốt các chất hữu cơ . Ngoài
ra khả năng tái sử dụng, không bắt lửa cũng như dẫn truyền điện tử thân thiện với
môi trường khiến chùng ngày càng được chú ý.
1.3.1. Vai trò của chất lỏng ion trong phản ứng hữu cơ
Chất lỏng ion là một dung môi xanh thân thiện môi trường, thích hợp cho
nhiểu loại phản ứng hữu cơ và có khả năng phân bố các sản phẩm, tăng cường tốc
độ phản ứng, dễ thu hồi sản phẩm, cố định xúc tác, dễ dàng thu hồi tái sử dụng.
Trong nhiều phản ứng chất lỏng ion còn đóng vai trò như một xúc tác, hỗ trợ xúc
tác. Trong một số trường hợp chất lỏng ion còn cho thấy có thể xúc tác hiệu quả
hơn so với các phân tử dung môi thông thường. Tuy nhiên một số quy trình phản
ứng mà chất lỏng ion được sử dụng trong công nghiệp cũng vẫn còn một số vấn đề
nảy sinh, chẳng hạn như một số quá trình xảy ra không giải thích được hoặc sự phân
hủy không rõ nguyên nhân.
1.3.2. Cấu trúc của một số các chất lỏng thường gặp
A

-

R

H
N

N

+

+

R

R

+

N

A

A

N
R

-

+

H
R3

A

-

-

N
R2

R1

A = anion [ PF6, N(SO3CF2)2, N(CN)2, BF4, ...]
R = alkyl, aralkyl

Hình 1.9. Cấu trúc chung của một số các chất lỏng ion thường gặp.

12


Căn cứ vào cấu trúc của cation thì IL được phân làm 3 nhóm chính:


Nhóm quaternary amoni cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại

cation như imidazolium, pyridilium, pyrrolidinium, pipperidinium, amonium,. . . . Ở
trạng thái hóa trị 3, nguyên tử nitơ còn một cặp electron nên dễ dàng phản ứng với
các nucleophin.


Nhóm phosphonium cation với trung tâm mang điện dương là photpho.



Nhóm sulphonium với trung tâm mang điện dương là nguyên tử lưu huỳnh.

Dựa trên anion thì IL đa dạng hơn rất nhiều như : acetat (CH3COO-); trifloro-

acetat (CF3COO-); bis (trifloromethansulfony)imide (CF3SO2)2N-) hay viết tắt là
TFSI hoặc NTf2,. . . . [Theo nghiên cứu tại phòng Tổng hợp hữu cơ 1 dựa vào các
tài liệu tham khảo 4,5,6,7,8,9,10,21].

13


Chương 2 – THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên
máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng
ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp
ép viên với bột KBr. Phổ NMR được ghi trên máy phổ ADVANCE Spectrometer
500MHz (Bruker, Đức) trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội là TMS. Chất
lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium hydroxide ([Bmim]OH) được tổng hợp tại
phòng thí nghiệm [7].
Trong luận văn này chúng tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+ Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-cacbonitril.
+ Tổng hợp các

hợp chất 2-amino-4-aryl-7-propargyloxy-4H-chromen-3-

cacbonitril.
Sơ đồ phản ứng chung như sau
CHO
CN

+
HO

OH

R
[Bmim]OH, H2O

+

N

o

Ethanol 96%, 25 C

CN

R
HO

1

2

O

NH2

4a-j

3a-j

K2CO3 khan

CH

o

Br

Aceton khan, 50-70 C

5

R
3a-j, 4a-j, 6a-j: R= H (a); 3-NO2 (b); 2,4--diCl (c);
4-Cl (d); 3-Cl (e); 2-Cl (f); 4-CH(CH3)2 (g);

N

4-OCH3 (h); 3-OCH3 (i); 2-OCH3 (j)

O

O
6a-j

14

NH2

2.1. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3carbonitril (4a-j)
Quy trình chung:
CHO
CN

+
HO

OH

R
[Bmim]OH, H2O

+

N

o

Ethanol 96%, 25 C

CN

R
HO

1

2

O

NH2

4a-j

3a-j

3a-j, 4a-j: R= H (a); 3-NO2 (b); 2,4--diCl (c); 4-Cl (d); 3-Cl (e); 2-Cl (f);
4-CH(CH3)2 (g); 4-OCH3 (h); 3-OCH3 (i); 2-OCH3 (j)

Hỗn hợp phản ứng gồm resorcinol (1; 5 mmol; 0,55 g), malononitril (2; 5
mmol; 0,33 g) và benzaldehyde (thế) thích hợp (3a-j) trong 10 ml ethanol 96%.
Sau đó, thêm vào 0,05 ml chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazoli hydroxide
([Bmim]OH) được hoà tan trong 30 ml nước. Hỗn hợp phản ứng được khuấy đều ở
nhiệt độ phòng trong 24 giờ. Sản phẩm rắn tách ra được lọc, rửa bằng nước, rồi kết
tinh lại bằng hỗn hợp ethanol và toluen (1:1 về thể tích) nhận được các hợp chất 2amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril thế 4a-j.
Các tổng hợp cụ thể của các hợp chất 4a-j như sau:
2.1.1. 2-Amino-4-phenyl-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4a)
Từ 1 (5 mmol; 0,55 g), 2 (5 mmol; 0,33 g) và 3a (R=H; 5 mmol; 0,53 g; 0,51
ml). Sản phẩm là chất rắn màu trắng ngà. Hiệu suất 1,06 g (80%). Nhiệt độ nóng
chảy 235-236°C. Số liệu phổ như sau: IR (KBr), ν (cm–1): 3500, 3427, 3350, 2192,
1647, 1600, 1520; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 9.70 (s, 1H, OH), 7.31
(t, 2H, J=7.5 Hz, H-3’ & H-5’), 7.21 (t, 1H, J=7.5 Hz, H-4’), 7.17 (d, 2H, J=7.5 Hz,
H-2’ & H-6’), 6.86 (s, 2H, 2-NH2), 6.81 (d, 1H, J=8.5 Hz, H-5), 6.49 (dd, 1H,
J=2.5, 8.5 Hz, H-6), 6.42 (d, 1H, J=2.5 Hz, H-8), 4.63 (s, 1H, H-4); 13C NMR (127

15

MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 160.7 (C-2), 157.6 (C-7), 149.3 (C-8a), 146.8 (C-1’),
130.4 (C-5), 129.1 (C-3’ & C-5’), 127.8 (C-2’ & C-6’), 127.1 (C-4’), 121.1 (3C≡N), 114.2 (C-4a), 112.9 (C-6), 102.7 (C-8), 56.8 (C-3), 40.5 (C-4).
2.1.2. 2-Amino-4-(3-nitrophenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4b)
Từ 1 (5 mmol; 0,55 g), 2 (5 mmol; 0,33 g) và 3b (R=3-NO2 ; 5 mmol; 0,76 g).
Sản phẩm là tinh thể màu vàng nhạt. Hiệu suất 1,41g (91%). Nhiệt độ nóng chảy
211-213°C. Số liệu phổ như sau: IR (KBr), ν (cm–1): 3460, 3335, 3210, 2188, 1640,
1582, 1510, 1346; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 9.79 (s, 1H, OH), 8.20
(d, 2H, J=8.75 Hz, H-3’ & H-5’), 7.46 (d, 2H, J=8.75 Hz, H-2’ & H-6’), 7.03 (s,
2H, 2-NH2), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H, H-5), 6.51 (dd, J=2.25, 8.25 Hz, 1H, H-6), 6.46
(d, 1H, J=2.5 Hz, H-8), 4.87 (s, 1H, H-4);

13

C NMR (127 MHz, DMSO-d6), δ

(ppm): 160.9 (C-2), 157.9 (C-7), 154.2 (C-8a), 149.4 (C-1’), 146.8 (C-4’), 130.4 (C5), 129.2 (C-2’ & C-6’), 124.5 (C-3’ & C-5’), 120.8 (C≡N), 113.1 (C-4a), 112.8 (C6), 102.9 (C-8), 55.6 (C-3), 40.1 (C-4).
2.1.3. 2-Amino-4-(2,4-diclorophenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4c)
Từ 1 (5 mmol; 0,55 g), 2 (5 mmol; 0,33 g) và 3a (R=2,4-di Cl; 5 mmol; 0,88
g). Sản phẩm là tinh thể màu vàng nhạt. Hiệu suất 1,49g (89%). Nhiệt độ nóng chảy
186-191°C. Số liệu phổ như sau: IR (KBr), ν (cm–1): 3490, 3341, 3264, 2186, 1628,
1586, 1505; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 9.78 (s, 1H, OH),
7.58(d,1H,J=2.0Hz, H-3’ ) 7.40(dd,1H,J=2.0,6.5 Hz, H-5’), 7.17 (d, 2H, J=8.0 Hz,
H-6’), 6.83 (s, 2H, 2-NH2), 6.82 (d, 1H, J=9.0 Hz, H-5), 6.49 (dd, 1H, J=2.25, 8.25
Hz, H-6), 6.41 (d, 1H, J= 2.5 Hz, H-8), 4.58 (s, 1H, H-4);

13

C NMR (127 MHz,

DMSO-d6), δ (ppm): 161 (C-2), 158 (C-7), 149.5 (C-8a), 142.4 (C-1’), 132.7 (C-4’),

133.3 (C-5), 129.6 (C-2’ & C-6’), 128.5 (C-3’ & C-5’), 120.6 (C≡N), 113.1 (C-4a),
112.3 (C-6), 102.8 (C-8), 54.9 (C-3), 37.4 (C-4).
2.1.4. 2-Amino-4-(4-clorophenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-3-carbonitril (4d)
Từ 1 (5 mmol; 0,55 g), 2 (5 mmol; 0,33 g) và 3d (R=4-Cl; 5 mmol; 0,61 g).
Sản phẩm là tinh thể màu vàng nhạt. Hiệu suất 0,62g (44%). Nhiệt độ nóng chảy

16