Nghiên cứu hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ gan

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ gan là một bệnh lý thường gặp trong các bệnh đường tiêu hoá ở
nước ta cũng như trên thế giới. Bệnh xơ gan ảnh hưởng đến hàng trăm triệu
người trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng, là gánh nặng cho nền
kinh tế và xã hội. Ở Mỹ, xơ gan là nguyên nhân không ác tính gây tử vong
hàng đầu trong các bệnh lý gan mật - tiêu hoá với tỉ lệ tử vong khoảng 30.000
người mỗi năm [120]. Riêng ở Việt Nam, chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu
nào về dịch tễ học bệnh xơ gan nhưng với câu thành ngữ của cha ông nói về
các bệnh được xem là nan y: “phong, lao, cổ, lại” cũng có thể biết xơ gan (cổ)
là một trong những bệnh khó điều trị khá phổ biến từ thời xa xưa.
Bệnh nhân xơ gan thường tử vong do các biến chứng của hội chứng
tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Một trong những biến chứng nặng, hay gặp và gây
tử vong cao nhất là vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày do hậu quả của tăng
áp lực tĩnh mạch cửa.
Cùng với sự phát triển của nội soi tiêu hóa, một số nghiên cứu gần đây
cho thấy xơ gan có liên quan đến sự hình thành và tiến triển của bệnh dạ dày
tăng áp cửa. Ngoài hình ảnh chủ yếu của bệnh dạ dày tăng áp cửa thường thấy
trên nội soi là niêm mạc dạng khảm, tổn thương dạng vết trợt cũng được phát
hiện ở dạ dày bệnh nhân xơ gan và được một số tác giả xếp loại như là một
dạng của bệnh dạ dày tăng áp cửa [40], [41], [42], [112].
Để giảm tỉ lệ tử vong trên bệnh nhân xơ gan, việc điều trị dự phòng xuất
huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản có vai trò rất quan trọng. Phương pháp
đầu tiên là thuốc chẹn bêta không chọn lọc mà đứng đầu là propranolol. Nhiều
nghiên cứu cho thấy propranolol làm giảm tỉ lệ xuất huyết tiên phát cũng như
thứ phát. Tuy nhiên, nhược điểm của propranolol là có thể có một số tác dụng
phụ làm hạn chế sử dụng trong lâm sàng [32], [37], [45].
Mặt khác, một trong những phương pháp điều trị được sử dụng rộng
rãi gần đây là thắt giãn tĩnh mạch thực quản bằng vòng cao su qua nội soi do
có tính an toàn và hiệu quả cao [51], [134]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho

thấy có sự


liên quan giữa phương pháp điều trị này với tiến triển xấu của bệnh dạ dày
tăng áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày. Hậu quả là sau khi giảm
được tỉ lệ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, bệnh nhân có nguy cơ
xuất huyết do bệnh dạ dày tăng áp cửa hoặc vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày [110],
[125].
Do đó, việc kết hợp thuốc chẹn bêta không chọn lọc với thắt giãn tĩnh
mạch thực quản có thể làm tăng hiệu quả điều trị và làm giảm biến chứng do
thắt. Một số nghiên cứu bước đầu cho thấy phương pháp điều trị kết hợp này
có ưu thế hơn các phương pháp khác trong điều trị dự phòng xuất huyết tái
phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và được các hiệp hội tiêu hóa và nghiên
cứu bệnh gan trên thế giới khuyến cáo sử dụng mặc dù cơ sở khoa học chưa
được khẳng định chắc chắn [30], [61], [150], [157].
Qua quá trình tìm hiểu, chúng tôi thấy chưa có nhiều nghiên cứu trên
thế giới mà đặc biệt là ở Việt Nam đề cập đến hiệu quả phương pháp điều trị
thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự phòng xuất huyết
tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản cũng như rất ít nghiên cứu về tác
động của phương pháp điều trị kết hợp này lên tiến triển của bệnh dạ dày tăng
áp cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày.
Vì những lý do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu
hiệu quả thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol trong dự
phòng xuất huyết tái phát và tác động lên bệnh dạ dày tăng áp cửa do xơ
gan” với những mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm hình ảnh nội soi và mô bệnh học của bệnh dạ dày tăng áp
cửa ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản.
2. Tìm hiểu đặc điểm và so sánh hiệu quả của phương pháp điều trị thắt giãn
tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol với propranolol đơn thuần trong dự
phòng xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân xơ gan.

3. Đánh giá tác động của phương pháp điều trị thắt giãn tĩnh mạch thực quản
kết hợp propranolol so với propranolol đơn thuần lên bệnh dạ dày tăng áp
cửa và giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan.


- Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án
+ Ý nghĩa khoa học
Kết quả thu được từ nghiên cứu sẽ giúp tìm hiểu cơ chế tác động của
thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp propranolol lên tiến triển bệnh dạ dày
tăng áp cửa và sự hình thành giãn tĩnh mạch dạ dày ở bệnh nhân xơ gan, góp
phần bổ sung thêm kiến thức về sinh bệnh học của các đặc điểm bệnh lý này
mà cho tới nay vẫn chưa được hoàn toàn sáng tỏ.
Nghiên cứu cho phép tìm hiểu hình ảnh nội soi, đặc điểm mô bệnh học
cùng với các yếu tố liên quan của bệnh dạ dày tăng áp cửa vốn hiện nay vẫn
còn ít được đề cập đến.
Hình ảnh nội soi, sự phân bố cũng như các yếu tố liên quan của vết trợt
dạ dày sẽ cho phép hiểu rõ hơn cơ chế hình thành tổn thương này trong mối
liên quan với bệnh dạ dày tăng áp cửa.
+ Ý nghĩa thực tiễn
Qua nghiên cứu sẽ đánh giá được tần suất, phân bố và phân độ của bệnh
dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan có xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch
thực quản vốn trước đây chưa có nhiều nghiên cứu trong nước đề cập đến.
Nghiên cứu cũng sẽ cho phép đánh giá hiệu quả của phương pháp điều
trị phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh
nhân xơ gan bằng phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản kết hợp
propranolol.
Nghiên cứu giúp xác định phác đồ điều trị kết hợp một cách đầy đủ để
làm triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản và hiệu quả dự phòng xuất huyết tái
phát về kỹ thuật thực hành, số lần và số vòng thắt cũng như xác lập liều trung
bình và hiệu quả propranolol cùng với các tác dụng phụ khi sử dụng

propranolol ở bệnh nhân xơ gan người Việt Nam.


Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN DẠ DÀY Ở BỆNH NHÂN XƠ
GAN
1.1.1. Cơ chế hình thành giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày
1.1.1.1. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa
Tăng áp tĩnh mạch cửa hay gọi vắn tắt hơn là tăng áp cửa là tình
trạng bệnh lý làm gia tăng áp lực trong hệ thống tĩnh mạch dẫn máu từ các
tạng đến gan. Tuy nhiên, tăng áp cửa không đơn thuần là sự gia tăng áp lực
trong hệ thống tĩnh mạch mà là sự gia tăng độ chênh áp lực giữa dòng chảy
vào của tĩnh mạch cửa và dòng chảy ra của tĩnh mạch gan. Nguyên nhân
chính gây nên tình trạng tăng áp cửa là xơ gan - giai đoạn cuối ở bất kỳ bệnh
lý gan mạn nào. Bệnh nhân xơ gan biểu hiện trên lâm sàng hai hội chứng
chính: Hội chứng suy chức năng gan và hội chứng tăng áp cửa. Nguyên nhân
đầu tiên gây tăng áp cửa là sự gia tăng đề kháng với dòng chảy mạch máu do
sự biến đổi cấu trúc nhu mô gan do sự tạo mô xơ và hình thành các nốt gan
tân tạo qua quá trình viêm. Ngoài ra, những phát hiện gần đây cho thấy tình
trạng tăng áp cửa còn nặng nề hơn do có sự co mạch của hệ thống mạch máu
trong gan do có sự suy giảm sản xuất NO tại chỗ cùng với sự tăng sản xuất
NO ở mạch máu tạng và ngoại biên, gây giãn mạch làm tăng dòng chảy và
tăng thể tích tuần hoàn [77], [113].
Sự hình thành các vòng tuần hoàn bàng hệ với mục đích làm giảm áp
lực cửa nhưng vẫn không thành công do hai nguyên nhân: 1. Có sự gia tăng
dòng chảy qua tĩnh mạch cửa do giãn mạch máu tạng đồng thời với sự hình
thành tuần hoàn bàng hệ. 2. Sự đề kháng của các vòng tuần hoàn bàng hệ
ở bệnh nhân xơ gan lớn hơn sự đề kháng của các mạch máu trong gan ở
người bình thường. Do đó, sự gia tăng áp lực cửa ở bệnh nhân xơ gan là hậu

quả của hai hiện tượng chính: gia tăng đề kháng với dòng chảy qua hệ thống
cửa (bên trong gan và tuần hoàn bàng hệ) và sự gia tăng dòng chảy trong hệ
thống cửa [30].


- Cách đánh giá áp lực tĩnh mạch cửa
Đánh giá áp lực tĩnh mạch cửa trực tiếp khó thực hiện do có tính chất
xâm nhập, phức tạp và có nhiều biến chứng [149]. Thay vào đó áp lực tĩnh
mạch cửa được đo gián tiếp thông qua đo độ chênh áp lực tĩnh mạch gan
(HVPG). Phương pháp này có tính ít xâm nhập, dễ thực hiện mà vẫn phản
ánh khá chính xác giá trị áp lực tĩnh mạch cửa. Giá trị của HVPG được tính
bằng áp lực tĩnh mạch gan bít (WHVP) trừ đi áp lực tĩnh mạch gan tự do
(FHVP) [82]. Giá trị bình thường của HVPG từ 1 - 5 mmHg, trên 5 mmHg
được gọi là tăng áp lực cửa [68], [150], [157]. Tăng áp cửa có ý nghĩa lâm
sàng khi độ chênh áp lực tĩnh mạch gan lớn hơn 10 mmHg [64].
1.1.1.2. Tăng dòng chảy và tăng động vòng tuần hoàn
Lưu lượng máu luân chuyển từ tĩnh mạch cửa đến tuần hoàn bàng hệ dạ
dày thực quản được xem là một yếu tố quan trọng cho sự hình thành giãn tĩnh
mạch thực quản dạ dày. Điều này được minh chứng qua nghiên cứu của
Bosch J. về dòng chảy qua tĩnh mạch đơn, một dấu chỉ điểm của dòng chảy
bên thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan. Nghiên cứu này cho thấy có sự liên
quan chặt chẽ giữa lưu lượng dòng chảy qua tĩnh mạch đơn và mức độ tăng áp
cửa cũng như kích thước của giãn tĩnh mạch thực quản [47].
Đồng thời tăng dòng chảy là tăng thể tích máu, làm tăng cung lượng
tim, tạo nên hiện tượng tăng động của vòng tuần hoàn. Nghiên cứu của García
Pagan J.C. cho thấy chế độ ăn giảm muối hay dùng spironolactone làm giảm
thể tích máu qua đó làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa [65].
1.1.1.3. Gia tăng đề kháng của hệ thống cửa và tuần hoàn bàng hệ
Độ chênh áp trong hệ thống cửa (Portal pressure gradient: PPG) cũng
như trong bất kỳ hệ thống mạch máu khác đều tuân theo định luật Ohm: PPG

= dòng máu chảy x đề kháng của mạch máu. Đề kháng của hệ thống cửa bao
gồm tĩnh mạch cửa, các vòng tuần hoàn bàng hệ và tuần hoàn trong gan.
Đề kháng của hệ thống tuần hoàn bàng hệ mặc dù thấp hơn đề kháng


trong tĩnh mạch cửa của bệnh nhân xơ gan nhưng lại cao hơn đề kháng trong
tĩnh mạch cửa ở người bình thường. Do đó, sự hình thành các vòng tuần hoàn
bàng hệ vẫn không thể bình thường hoá áp lực tĩnh mạch cửa được. Ngược
lại, sự hình thành hệ thống tuần hoàn bàng hệ làm dòng chảy qua tĩnh mạch
cửa gia tăng nên tình trạng tăng áp càng nặng nề hơn [30], [46].
1.1.1.4. Rối loạn chức năng các yếu tố nội mạc
Sự rối loạn về hệ thống tuần hoàn vi mạch trong gan cũng như tuần
hoàn ngoại vi là yếu tố chính gây nên tình trạng tăng áp tĩnh mạch cửa.
Tế bào nội mạc mạch máu xoang gan (SEC) có vai trò quan trọng trong
việc điều hoà trương lực mạch máu trong gan thông qua tế bào hình sao. Các
chất hoạt mạch được phóng thích ra từ SEC như endothelin 1, angiotensin II,
thromboxan

A2 và thrombin gây co mạch. Ngược lại, acetylcholine,

vasointestinal peptide, NO, carbon oxide, adrenomedullin gây giãn mạch [77].
Nguyên nhân của sự rối loạn của SEC có thể là do tổn thương nhu mô
gan trong qua trình xơ gan. Tổn thương cơ bản nhất của xơ gan là sự thu hẹp
và mất các lỗ của lớp nội mạc và sự xuất hiện lớp collagen ở màng đáy dưới
nội mạc xoang gan. Hậu quả là sự di chuyển các phân tử có trọng lượng nhỏ
từ xoang gan đến khoảng Disse trở nên khó khăn, dẫn đến sự rối loạn chức
năng của hàng rào lọc máu, suy giảm khả năng trao đổi hai chiều giữa xoang
gan và tế bào chủ mô gan (Hình 1.1) [140].
Hậu quả của sự thay đổi cấu trúc do xơ gan dẫn đến chức năng của lớp
nội mạc hệ thống mạch máu trong gan bị rối loạn. Nghiên cứu trên những

bệnh nhân xơ gan cho thấy không như người bình thường, bệnh nhân xơ gan
không thể điều chỉnh thích ứng với sự gia tăng lưu lượng dòng chảy tĩnh
mạch cửa do tăng lưu lượng tuần hoàn sau ăn. Hơn nữa, rối loạn chức năng
của lớp nội mạc được biểu hiện bằng sự giảm đáp ứng với yếu tố gây giãn
mạch của hệ thống mạch máu trong gan. Sự suy giảm này được cho là do
giảm sản xuất NO và giảm đáp ứng của lớp nội mạc với NO [77].


Hình1.1. Sự khác nhau giữa cấu trúc xoang gan người bình thường (A)
và bệnh nhân xơ gan (B) [140].
Ngược với tuần hoàn trong gan, có sự tăng hoạt tế bào nội mạc mạch
máu tạng và ngoại vi làm tăng sản xuất và tăng đáp ứng với NO, dẫn đến sự
giãn mạch máu ngoại vi gây tăng động vòng tuần hoàn, làm tình trạng tăng áp
lực cửa càng nặng nề hơn [77].
1.1.2. Cơ chế gây vỡ giãn tĩnh mạch
Cơ chế gây vỡ giãn tĩnh mạch được chấp nhận nhiều nhất là cơ chế
bùng nổ trong đó nguyên nhân quyết định là sự gia tăng áp lực thủy tĩnh bên
trong giãn tĩnh mạch với những thay đổi về huyết động và các hậu quả đi
kèm: Gia tăng kích thước và giảm độ dày tĩnh mạch giãn [46].
1.1.2.1. Vai trò các yếu tố huyết động
- Gia tăng áp lực tĩnh mạch cửa
Nhiều nghiên cứu cho thấy giãn tĩnh mạch vỡ chỉ khi độ chênh áp tĩnh
mạch gan HVPG lớn hơn 12 mmHg. Ngược lại, khi HVPG nhỏ hơn 12
mmHg bằng cách điều trị với thuốc hay đặt TIPS thì nguy cơ vỡ giãn tĩnh
mạch sẽ gần như không có. Thậm chí, giãn tĩnh mạch có thể giảm kích thước
và biến mất [48], [68]. Tương tự, khi HVPG giảm lớn hơn 20% áp lực ban
đầu thì nguy cơ vỡ giãn tĩnh mạch là rất thấp [32], [37].


- Tăng áp lực trong lòng tĩnh mạch giãn

Nghiên cứu của Rigau J. cho thấy áp lực trong tĩnh mạch giãn liên quan
có ý nghĩa với áp lực tĩnh mạch cửa. Đồng thời, những bệnh nhân xuất huyết
do vỡ giãn tĩnh mạch có áp lực trong giãn tĩnh mạch cao hơn so với bệnh
nhân không xuất huyết cho dù áp lực tĩnh mạch cửa là giống nhau. Nghiên
cứu của Feu F. cho thấy propranolol ngoài tác dụng hạ áp lực cửa còn có tác
dụng làm giảm đáng kể áp lực trong tĩnh mạch giãn [62], [119].
Những thay đổi áp lực ổ bụng (bệnh nhân có cổ trướng căng hay chọc
tháo cổ trướng) đều có ảnh hưởng đến áp lực giãn tĩnh mạch gây tăng hoặc
giảm nguy cơ xuất huyết. Khi áp lực ổ bụng tăng, áp lực tĩnh mạch cửa cũng
như áp lực trong tĩnh mạch giãn đều tăng, gây nguy cơ xuất huyết. Ngược lại,
khi chọc cổ trướng làm giảm áp lực ổ bụng, giảm áp lực tĩnh mạch cửa và tĩnh
mạch giãn, giảm nguy cơ xuất huyết [60], [94].
Áp lực trong giãn tĩnh mạch lớn cao hơn so với giãn tĩnh mạch nhỏ.
Điều này cho thấy rằng có thể áp lực trong giãn tĩnh mạch góp phần quyết
định kích thước của giãn tĩnh mạch. Áp lực trong giãn tĩnh mạch có liên quan
đến nguy cơ và độ trầm trọng của xuất huyết [119].
1.1.2.2. Kích thước giãn tĩnh mạch
Bệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản có kích thước
giãn tĩnh mạch lớn hơn so với những bệnh nhân không xuất huyết. Hơn nữa,
nguy cơ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch liên quan trực tiếp đến kích thước
của vỡ giãn tĩnh mạch [46].
1.1.2.3. Áp lực lên thành giãn tĩnh mạch
Giãn tĩnh mạch vỡ khi áp lực bên trong lòng mạch lớn hơn sức chống
đỡ của thành mạch. Khi áp lực gia tăng, độ co giãn của thành mạch cũng thay
đổi theo nhằm bảo vệ thành mạch. Nhưng khi áp lực tăng quá cao, độ đàn hồi
của lòng mạch không thể tăng hơn được nữa, hiện tượng vỡ mạch sẽ xảy ra.


p2

p1

p2

p1

Hình 1.2. Cơ chế vỡ giãn tĩnh mạch thực quản [82].
Theo định luật Laplace WT = (p1 - p2) x r/w biểu thị áp lực lên thành
tĩnh mạch giãn trong đó WT là áp lực lên thành tĩnh mạch giãn, p1: Áp lực
trong lòng tĩnh mạch giãn, p2: Áp lực trong lòng thực quản, r: Bán kính tĩnh
mạch giãn, w: Thành tĩnh mạch giãn (Hình 1.2).
Áp lực tác động lên thành mạch (WT) tỉ lệ thuận với áp lực trong lòng
mạch (p1), đường kính lòng mạch (r) và tỉ lệ nghịch với độ dày thành mạch (w).
Định luật này phù hợp với những quan sát được trên lâm sàng: Tăng áp
lực trong lòng mạch, tăng kích thước mạch máu và sự xuất hiện chấm đỏ trên
thành mạch (dấu thành mạch mỏng đi) là những dấu nguy cơ gây xuất huyết
vỡ giãn tĩnh mạch [82].
1.1.2.4. Vị trí giải phẫu vỡ giãn tĩnh mạch
Vị trí vỡ giãn tĩnh mạch hay gặp nhất là vùng 1/3 dưới thực quản, vị trí
giải phẫu của vùng hàng rào (palisade zone, vùng từ vị trí đường nối dạ dày
thực quản lên trên 2 - 3 cm) và vùng dễ vỡ (perforating zone, vùng tiếp nối
vùng hàng rào kéo dài 3 - 5 cm) của tĩnh mạch thực quản nơi các tĩnh mạch
nằm nông ở vị trí màng đệm. Ở các vùng này giãn tĩnh mạch thực quản không
có lớp mô bên ngoài hỗ trợ nên dần dần dễ bị giãn và vỡ dưới tác động của
tăng áp cửa [46].


Tóm lại, sinh bệnh học của tăng áp lực tĩnh mạch cửa, sự hình thành và
vỡ giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày ở bệnh nhân xơ gan có thể tóm tắt qua sơ
đồ sau:

Tăng dòng chảy trong tĩnh
mạch cửa

Tăng đề kháng trong gan

Tăng áp tĩnh mạch cửa
HVPG>10 mmHg
Giãn tĩnh mạch tồn tại trước đó

Hình thành giãn tĩnh mạch

Yếu tố tăng trưởng nội mạc m

Các tác động lập lại
làm tăng áp lực cửa: bữa ăn, rượu, vận động, tăng áp lực ổ bụng

Giãn lớn giãn tĩnh mạch
HVPG>12mmHg

Vỡ giãn tĩnh mạch

Sơ đồ 1.1. Sinh bệnh học tăng áp tĩnh mạch cửa, hình
thành và vỡ giãn tĩnh mạch [46].
1.2. BỆNH DẠ DÀY TĂNG ÁP CỬA Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
1.2.1. Định nghĩa và phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa
Cùng với sự phát triển của nội soi tiêu hoá, các tổn thương dạ dày ở
bệnh nhân xơ gan đã được ghi nhận. Đầu tiên McCormack T.T. đưa ra khái
niệm viêm dạ dày phù nề trong nội soi dạ dày của bệnh nhân xơ gan. Tuy
nhiên, trong quá trình tìm hiểu, McCormack T.T. nhận thấy có rất ít tế bào viêm
trong hình ảnh giải phẫu bệnh niêm mạc dạ dày. Ông đề nghị đổi tên là bệnh dạ

dày phù nề [98].
Cho đến nay, vẫn còn khá nhiều định nghĩa về BDDTAC. Tương tự,
phân loại BDDTAC vẫn chưa thống nhất, tập trung vào 2 nhóm:


11
- Nhóm chia làm hai loại: Nhẹ, nặng theo cách phân loại của McCormack T.T.,
Baveno III [64], [98].
- Nhóm 3 loại: Nhẹ, vừa, nặng theo cách phân loại của Tanoue K. và NIEC
[50], [137].
Cả hai nhóm phương pháp phân loại này mặc dầu không có độ chính
xác và thực tiễn tối ưu nhưng cách phân chia làm hai loại vẫn có nhiều ưu
điểm hơn do có được sự đồng thuận giữa các nhà nội soi nhiều hơn. Trong
nhóm chia BDDTAC làm 2 loại, phân loại Baveno III được chấp nhận và
sử dụng rộng rãi hơn cả.

A: BDDTAC nhẹ

B: BDDTAC nặng

Hình 1.3. Phân loại bệnh dạ dày tăng áp cửa theo Baveno III [148].
Theo hội nghị đồng thuận Baveno III, bệnh dạ dày tăng áp cửa điển
hình dưới hình ảnh nội soi là các đa giác hình khảm được bao quanh bằng
đường trắng mờ, phẳng. BDDTAC được gọi là nhẹ khi niêm mạc giữa các
núm dạng khảm không có màu đỏ và được định nghĩa là nặng khi các núm
dạng khảm được bao phủ bởi niêm mạc màu đỏ, phù nề hay có xuất hiện bất
kỳ dấu đỏ nào trên bề mặt niêm mạc dạ dày (Hình 1.3) [64].
BDDTAC cần được chẩn đoán phân biệt với một dạng tổn thương có
thể gặp trong bệnh cảnh xơ gan là “giãn mạch máu vùng hang vị” (GAVE).
GAVE được định nghĩa trên nội soi với hình ảnh điển hình là tập hợp các

chấm đỏ thành dạng hình dải hay lan toả ở vùng hang vị, được xác nhận bằng


12
kết quả giải phẫu bệnh với hình ảnh giãn mạch máu. Khác với BDDTAC,
GAVE không cải thiện sau khi điều trị với các phương pháp giảm áp lực cửa
hay ghép gan [49].
Ngoài tổn thương dạng khảm, một số nghiên cứu nhận thấy các vết trợt
dạ dày cũng là một dạng của BDDTAC. Vết trợt dạ dày là những tổn thương
dạng khuyết vùng niêm mạc dạ dày với đáy đường kính ổ khuyết 0,3 - 0,5 cm.
Một số nghiên cứu cho thấy tần suất xuất hiện của vết trợt dạ dày ở bệnh nhân
xơ gan cao hơn so với các bệnh nhân không xơ gan. Một số tác giả xếp loại
vết trợt dạ dày là một dạng BDDTAC nặng trong khi các tác giả khác không
đề cập đến [40], [142].
1.2.2. Tần suất và diễn tiến tự nhiên của bệnh dạ dày tăng áp cửa
1.2.2.1.

Tần suất

Tần suất của BDDTAC thay đổi nhiều từ 4-98% tuỳ theo tác giả.
Nghiên cứu của Burak K.W. cho thấy tỉ lệ BDDTAC ở bệnh nhân xơ gan là
65%, của Primignani M. là 80 %, của Curvêlo L.A. là 93,4%. Ở Việt Nam,
nghiên cứu của Trần Ngọc Lưu Phương và CS có tỉ lệ là 42,6%, thấp hơn so
với hầu hết các nghiên cứu khác ở nước ngoài [17], [49], [52], [93], [116].
Về phân loại BDDTAC, phần lớn các nghiên cứu cho thấy tỉ lệ
BDDTAC nhẹ dao động từ 65-90% trong khi BDDTAC nặng chiếm 1025%. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy BDDTAC nặng có tỉ lệ khá
cao: Nghiên cứu của McCormack T.T. có tỉ lệ BDDTAC nhẹ/nặng là
56,9%/43,1%, nghiên cứu của Barakat M. là 68%/32%, của Curvêlo L.A. là
48,8%/51,2% [42], [52], [98]. Giải thích cho sự dao động lớn này là sự khác
biệt giữa các nhóm bệnh nhân nghiên cứu cũng như sự không thống nhất

giữa các nhà nghiên cứu trong định nghĩa và phân loại BDDTAC.
1.2.2.2. Diễn tiến tự nhiên của bệnh dạ dày tăng áp cửa
Chỉ có một số ít nghiên cứu đề cập đến diễn tiến tự nhiên của bệnh dạ
dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan.


Xấu đi 23%

Dao động 25%

Cải thiện 23% Không đổi 29%

máu cấp2,5%
do BDDTAC:
2,5%
Xuất huyết cấpChảy
do BDDTAC:
Xuất huyết
mạn do BDDTAC: 10,5%
Chảy
máu
mạn
do
BDDTAC:
Tử vong liên quan đến xuất huyết: 12,5%
10,5%
Tử vong liên quan đến chảy máu: 12,5%

Biểu đồ 1.1. Diễn tiến bệnh dạ dày tăng áp cửa [116].
Primignani nghiên cứu diễn tiến BDDTAC ở 315 bệnh nhân xơ gan

được theo dõi nội soi dạ dày mỗi sáu tháng trong vòng ba năm. Tác giả nhận
thấy BDDTAC diễn tiến xấu đi ở 23% bệnh nhân, tốt lên ở 23%, 25% diễn
tiến dao động và 29% giữ nguyên tình trạng. Xuất huyết do BDDTAC khá
hiếm gặp: 2,5% có biểu hiện xuất huyết cấp tính và 10,5% xuất huyết mạn
tính. Tỉ lệ tử vong liên quan đến xuất huyết cũng thấp hơn do vỡ giãn tĩnh
mạch thực quản: 12,5% so với 39,1% (Biểu đồ 1.1) [116].
1.2.3. Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa ở bệnh nhân xơ gan
1.2.3.1. Áp lực tĩnh mạch cửa
Yếu tố quan trọng nhất hình thành nên BDDTAC là sự tăng áp lực
tĩnh mạch cửa. Bằng chứng là BDDTAC sẽ cải thiện hoặc có thể biến mất
với các phương pháp điều trị giảm áp lực cửa như điều trị bằng thuốc CBKCL,
đặt TIPS, phẫu thuật tạo shunt cửa - chủ hay ghép gan. Ngoài ra, BDDTAC
cũng xuất hiện ngay cả khi bệnh nhân có tăng áp cửa mà không có xơ gan [49],
[75], [104], [112].
Một số nghiên cứu bước đầu nhận thấy có mối liên quan giữa áp lực cửa
và BDDTAC. Gupta R. nhận thấy sự xuất hiện BDDTAC có tần suất nhiều
hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày so với
bệnh


nhân không có [72]. Nghiên cứu của Merkel C. cho thấy có mối liên quan giữa
độ chênh áp lực tĩnh mạch gan và độ nặng của BDDTAC nhưng không liên
quan đến mức độ suy gan [100]. Iwao T. nhận thấy những bệnh nhân có
BDDTAC nặng có độ chênh áp lực tĩnh mạch gan cao hơn so với các bệnh
nhân có BDDTAC nhẹ hoặc không có (p < 0,01) [79]. Bayraktar Y. và Tarano
D. nhận thấy độ nặng của BDDTAC có liên quan đến phân độ giãn tĩnh mạch
thực quản, đồng thời Tarano D. cũng nhận thấy BDDTAC nặng có liên quan
đến mức độ suy gan trên Child - Pugh [43], [138]. Primignani M. cho rằng có
sự liên quan giữa BDDTAC và áp lực tĩnh mạch cửa vì tần suất BDDTAC xuất
hiện nhiều hơn ở bệnh nhân có giãn tĩnh mạch thực quản lớn so với các bệnh

nhân có giãn tĩnh mạch thực quản nhỏ [116]. Nghiên cứu của Iwao T. và CS
nhận thấy BDDTAC thường xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân có tăng áp lực
cửa (p < 0,01) nhưng ý nghĩa của sự hiện diện BDDTAC để chẩn đoán tình
trạng tăng áp cửa không cao do có độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác thấp
hơn nhiều so với sự xuất hiện giãn tĩnh mạch thực quản dạ dày [80].
Một số nghiên cứu khác lại cho kết quả ngược lại. Sarin S.K. và CS
nhận thấy BDDTAC có liên quan đến mức độ suy gan nhưng không có mối
liên quan trực tiếp với áp lực trong lòng tĩnh mạch giãn [123]. Tương tự,
Yang M.T. nhận thấy BDDTAC liên quan đến mức độ suy gan nhưng không
liên quan đến phân độ giãn tĩnh mạch thực quản [152]. Ohta M. nhận thấy
không có sự khác biệt giữa áp lực cửa của bệnh nhân xơ gan và tình trạng có
hay không có BDDTAC [102]. Bellis L. nghiên cứu 59 bệnh nhân xơ gan
nhằm tìm hiểu mối liên quan giữa BDDTAC với HVPG, tác giả nhận thấy
không có mối liên quan giữa HVPG và sự xuất hiện BDDTAC cũng như
phân loại BDDTAC theo Baveno III (p > 0,05) [44].
Như vậy, áp lực tĩnh mạch cửa là một yếu tố quan trọng hình thành nên
BDDTAC nhưng không phải là yếu tố quyết định tất cả. Có thể có một số yếu
tố khác ngoài tăng áp cửa góp phần gây nên BDDTAC.


15
1.2.3.2. Mức độ suy gan
Vẫn còn nhiều tranh cãi ảnh hưởng của mức độ suy gan đến sự xuất
hiện BDDTAC. Barakat M. nhận thấy BDDTAC nặng xuất hiện nhiều hơn ở
bệnh nhân phân độ Child C so với Child A nhưng không có ý nghĩa thống kê
[42]. Dong L. nhận thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa phân độ
Child - Pugh và sự xuất hiện cũng như phân độ của BDDTAC (p < 0,05) [53].
Nghiên cứu của Sarin S.K. cho thấy BDDTAC xuất hiện nhiều hơn có ý nghĩa
thống kê ở bệnh nhân xơ gan có Child C so với Child A (p < 0,01) đồng thời
BDDTAC xuất hiện nhiều hơn ở bệnh nhân tăng áp cửa do xơ gan so với bệnh

nhân tăng áp cửa không do xơ gan [123]. Nghiên cứu của Bayraktar Y. cũng có
nhận xét tương tự như Sarin S.K. kèm theo có sự gia tăng gastrin máu ở bệnh
nhân xơ gan trong khi bệnh nhân tăng áp cửa không do xơ gan có nồng độ
gastrin bình thường. Điều này chứng tỏ hội chứng suy gan có thể có ảnh
hưởng nào đó đến sự hình thành BDDTAC [43].
Tuy nhiên, nghiên cứu gần đây của Bellis L. lại cho thấy không có mối
liên quan giữa sự xuất hiện cũng như độ nặng của BDDTAC và mức độ suy
gan [44].
1.2.3.3. Yếu tố dòng chảy
Sự tưới máu ở dạ dày cũng là một yếu tố quan trọng. Một số nghiên
cứu cho rằng có giảm sự tưới máu ở niêm mạc dạ dày trong BDDTAC trong
khi một số nghiên cứu khác lại cho thấy tình trạng ngược lại, một số nghiên
cứu lại cho thấy không có sự thay đổi. Các nghiên cứu gần đây cho thấy có sự
gia tăng tưới máu ở dạ dày nhưng có sự phân bố không đồng đều ở các vùng
khác nhau: Có sự giảm tưới máu tương đối ở vùng niêm mạc nhưng lại tăng ở
các vùng dưới niêm mạc, lớp cơ và lớp thanh mạc [49].
Theo Toyonaga A., sự ứ trệ lưu thông máu cũng là một yếu tố quan trọng
hình thành nên BDDTAC. Toyonaga A. chia làm hai loại: Ứ trệ chủ động (tăng
dòng chảy) và ứ trệ thụ động. Ohta M. cũng đồng ý như vậy và cũng nhận
thấy


16
có sự gia tăng dòng chảy có ý nghĩa ở vùng đáy dạ dày ở những bệnh nhân
xơ gan có xuất hiện BDDTAC so với các bệnh nhân không có BDDTAC trong
khi ở vùng hang vị thì không có sự khác biệt [102], [143]. Như vậy, sự gia
tăng độ nặng của BDDTAC sau triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản bằng cách
chích xơ hay thắt giãn tĩnh mạch thực quản có thể liên quan đến ứ trệ thụ
động. Nghiên cứu của Yoshikawa I. chứng minh điều đó bằng cách đo dòng
chảy niêm mạc dạ dày (GMBF) bằng Doppler laser. Những bệnh nhân xuất

hiện BDDTAC sau thắt triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản giảm GMBF có ý
nghĩa ở vùng đáy dạ dày so với nhóm không xuất hiện BDDTAC. Ngược lại,
thắt giãn tĩnh mạch thực quản không làm thay đổi GMBF vùng hang vị ở bất
cứ bệnh nhân nào. Tác giả lý giải có thể thắt giãn tĩnh mạch thực quản làm ứ
trệ dòng chảy tạo điều kiện xuất hiện BDDTAC ở vùng thân và phình vị.
Tayama C. với phương pháp nghiên cứu tương tự cũng nhận thấy có sự gia
tăng độ nặng BDDTAC kèm giảm dòng chảy ở vùng thân vị sau thắt triệt tiêu
giãn tĩnh mạch thực quản trong khi không có sự thay đổi ở hang vị [139],
[153].
1.2.3.4. Rối loạn các yếu tố thể dịch
Nitric Oxide (NO) là một chất gây giãn mạch mạnh được phóng thích từ
tế bào nội mô của thành mạch. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa tác động lên tế bào
nội mô thành mạch máu ngoại biên làm tăng sản xuất NO và ngược lại, NO
làm giãn mạch, tăng lưu lượng tuần hoàn lại góp phần làm tăng thêm áp lực
tĩnh mạch cửa. Nghiên cứu của Hartleb M. và El-Newihi H.M. cho thấy có sự
gia tăng NO trong huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan có BDDTAC và cũng như
có sự gia tăng tổng hợp NO ngay trong niêm mạc dạ dày [58], [73]. Tuy nhiên,
việc sử dụng aminoguanidine (chất đối kháng với NO) nhằm làm giảm sự tăng
động vòng tuần hoàn ở chuột có tăng áp cửa nhưng không làm giảm tiến triển
của BDDTAC. Điều này cho thấy NO góp phần chứ không phải là yếu tố
quyết định hình thành nên BDDTAC [49].


17
Vai trò của prostaglandins trong sự hình thành nên BDDTAC vẫn còn
tranh cãi. Những nghiên cứu trên bệnh nhân xơ gan có BDDTAC về
prostaglandins cho các kết quả trái ngược trong khi các nghiên cứu trên động
vật cho thấy prostaglandins giảm. Tuy nhiên, nếu dùng chất ức chế
prostaglandins thì sẽ làm tăng tổn thương dạ dày trên cả người và động vật
[38].

Như vậy, có một số thay đổi các yếu tố thể dịch trong sự hình thành
BDDTAC. Sự biến đổi rõ rệt nhất là tăng nồng độ NO cùng với sự rối loạn
prostaglandins làm tăng tính nhạy cảm của niêm mạc dạ dày.
1.2.3.5. Suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc
Ngoài các yếu tố kể trên, yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày bị suy giảm
cũng được đề cập đến. Agnihotri N. nghiên cứu trên chuột được thắt một phần
tĩnh mạch cửa có xuất hiện BDDTAC. Qua quan sát bệnh phẩm niêm mạc dạ
dày và đếm tế bào tuyến tiết trên kính hiển vi, tác giả nhận thấy có sự giảm bề
dày lớp niêm mạc cùng với sự suy giảm đáng kể các tế bào tuyến tiết và tăng
tiết gastrin [34]. Quintero E. cũng nhận thấy có sự gia tăng gastrin ở những
bệnh nhân xơ gan có hình ảnh giãn mạch vùng hang vị trên giải phẫu bệnh
cùng với sự xuất hiện dấu chấm đỏ vùng hang vị. Như vậy sự xuất hiện các
vết trợt dạ dày hang vị ở bệnh nhân xơ gan có thể có liên quan đến cơ chế
giảm yếu tố bảo vệ của niêm mạc dạ dày và sự tăng tiết của gastrin gây tăng
tiết acid chủ yếu ở vùng hang vị [117].
Tóm lại, mặc dù đã đạt được nhiều tiến bộ, cơ chế sinh bệnh của
BDDTAC vẫn chưa hoàn toàn được sáng tỏ. Do đó, nghiên cứu về sinh bệnh
học BDDTAC vẫn là một vấn đề quan trọng và cấp thiết để từ đó có thể có
được những phương pháp điều trị mới và tốt hơn các phương pháp hiện tại.


Xơ gan

Tăng đề kháng hệ
tĩnh mạch cửa
Thay đổi dòng chảy dạ dày

Các yếu tố gây tổn
thương Thuốc kháng viêm
giảm đau Helicobacter

pylori
Acid dạ dày
Trào ngược dịch
mật
Nicotine, rượu

Ứ trệ mao
mạch dạ dày
Tăng tạo shunt động tĩnh
mạch Thiếu máu niêm mạc
Giảm PEG2 tại niêm
mạc Tăng sản xuất NO

BDDTAC
Phù nề mô
Tăng tính thấm mao
mạch Giảm làm mới
niêm mạc Tăng phóng
+
thích ngược H

Giảm bề dày lớp niêm mạc
Tăng nguy cơ chảy máu

Sơ đồ 1.2. Sinh bệnh học bệnh dạ dày tăng áp cửa [133].
1.2.4. Giải phẫu bệnh học của bệnh dạ dày tăng áp cửa
Theo nghiên cứu của Barakat M. với kết quả nghiên cứu hình ảnh giải
phẫu bệnh học của trên 133 mẫu sinh thiết dạ dày bệnh nhân có hình ảnh
BDDTAC, tác giả nhận thấy hình ảnh phù nề của niêm mạc dạ dày là hay gặp
nhất (116 mẫu, chiếm 87,2%), không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa

BDDTAC nặng và nhẹ.
Cũng theo Barakat M., giãn các vi mạch niêm mạc dạ dày cũng thường
gặp thứ hai với tỉ lệ xuất hiện nhiều hơn có ý nghĩa (p < 0,01) ở nhóm bệnh
nhân


có BDDTAC nặng so với nhẹ. Theo Lash R.H., sự giãn các vi mạch dạ dày
thường nằm ở lớp hạ niêm mạc nhưng cũng có thể xuất hiện ở lớp niêm
mạc. Hình ảnh này thường xuất hiện nhiều ở vùng thân vị hơn so với hang vị
[85].
Một hình ảnh có thể gặp trong BDDTAC là xuất hiện mạch máu tân tạo
dưới tác động của tình trạng tăng áp cửa lên yếu tố tăng trưởng nội mạc
mạch máu VEGF. Hình ảnh ít gặp hơn là thoái hóa fibrin làm tăng tạo xơ [42],
[57].
Mặt khác, trong một nghiên cứu của Misra V. và CS về việc đo lường
đường kính lòng mạch và độ dày của thành mao mạch niêm mạc ở vùng hang
và phình vị trên bệnh nhân xơ gan, tác giả nhận thấy độ dày thành mao mạch
ở vùng thân và phình vị tăng có ý nghĩa so với người bình thường trong khi
đường kính lòng mạch chỉ tăng có ý nghĩa ở vùng hang vị. Nghiên cứu này
cũng cho thấy độ dày thành mao mạch có giá trị hơn việc đo lường đường
kính lòng mạch trong chẩn đoán tình trạng tăng áp cửa [101].
Ngoài ra, Toyonaga A. nhận thấy có nhiều shunt nối mao tĩnh mạch và
động mạch ở lớp hạ niêm mạc dạ dày qua phương pháp chụp vi mạch [143].
Ngoài hình ảnh mạch máu giãn, ứ trệ, các ống tuyến thường tăng sản,
ngoằn ngoèo. Mô liên kết giữa các ống tuyến có những vùng xuất huyết nhỏ,
mô sợi, rải rác các tế bào trung tính, nhưng thường gặp hơn là sự xuất hiện
các tế bào lympho và đại thực bào [54], [85].
Không có hoặc có rất ít hình ảnh tế bào viêm trong BDDTAC. Trong
nghiên cứu của Barakat M., chỉ có 3/133 (2,3%) mẫu sinh thiết có sự xuất
hiện dày đặc tế bào viêm [42].

Tuy nhiên, hình ảnh giải phẫu bệnh của BDDTAC không phải là đặc
hiệu để chẩn đoán BDDTAC do các đặc điểm này có thể xuất hiện trong các
tình trạng bệnh lý dạ dày khác đặc biệt là viêm dạ dày mạn do H.P và bệnh lý
dạ dày phản ứng do thuốc, acid hay dịch mật. Do đó, hình ảnh giải phẫu bệnh
chỉ là yếu tố góp phần bên cạnh các yếu tố chính là lâm sàng và nội soi để
chẩn đoán BDDTAC [85].


20
1.3. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN
BẰNG PROPRANOLOL VÀ THẮT GIÃN TĨNH MẠCH THỰC QUẢN
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
1.3.1. Propranolol
Propranolol là một thuốc thuộc nhóm chẹn bêta không chọn lọc cùng
với nadolol và timolol. Propranolol là một thuốc hạ huyết áp và chống loạn
nhịp cổ điển trong điều trị các bệnh lý tim mạch. Năm 1981, Lebrec D. lần
đầu tiên công bố việc sử dụng propranolol trong dự phòng xuất huyết tái phát
do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản ở một nhóm nhỏ bệnh nhân xơ gan. Năm
1987, Pascal J.P. ứng dụng propranolol trong điều trị dự phòng xuất huyết vỡ
giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát. Từ đó, propranolol được khuyến cáo sử
dụng rộng rãi trong điều trị dự phòng xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản
tiên phát và thứ phát ở bệnh nhân xơ gan [86], [106].
1.3.1.1. Cấu trúc hoá học

Hình 1.4. Công thức hóa học của propranolol [114].
Propranolol (Propranolol chlohydride C16H21NO2 . HCl) là một chất tổng
hợp gây ức chế thụ thể beta - adrenergic có cấu trúc hoá học là 2-Propanol, 1[(1-methylethyl)amino]-3-(1-naphthalenyloxy)-, hydrochloride (Hình 1.4).
Propranolol chlohydride được cấu tạo bởi những hạt tinh thể màu trắng,
bền vững, tan dễ trong nước và cồn, trọng lượng phân tử là 295,80 [114].

21
1.3.1.2. Cơ chế tác dụng
Propranolol là một chất ức chế không chọn lọc thụ thể beta-adrenergic
bằng cách ngăn chặn chất hoạt động của hệ thần kinh giao cảm. Propranolol
đặc biệt cạnh tranh với chất đồng vận thụ thể beta - adrenergic tại các vị trí
tiếp nhận. Khi các vị trí tiếp nhận thụ thể bêta bị ngăn chặn bởi propranolol,
nhịp tim, sức co và giãn mạch đáp ứng theo các kích thích beta- adrenergic
cũng giảm theo tương ứng.
Propranolol làm giảm áp lực cửa thông qua 2 cơ chế:
- Co mạch tạng qua ức chế thụ thể bêta 2.
- Giảm cung lượng tim bằng cách ức chế thụ thể bêta 1.
So với các thuốc ức chế bêta chọn lọc (metoprolol, atenolol,…), CBKCL
có tác dụng làm giảm áp lực cửa hơn 50%. Tác dụng này có được là do
CBKCL tác dụng chủ yếu lên thụ thể bêta 2 và một phần bêta 1 trong khi
thuốc ức chế bêta chọn lọc tác dụng lên thụ thể bêta 1, gây giảm cung lượng
tim nhưng ít làm giảm áp lực cửa. Điều này nói lên tầm quan trọng của tác
dụng co mạch tạng qua ức chế thụ thể bêta 2 [74].
Trong các loại thuốc CBKCL, propranolol và nadolol được sử dụng
phổ biến nhất trong điều trị giãn tĩnh mạch thực quản do tăng áp cửa ở bệnh
nhân xơ gan. Một số nghiên cứu cho thấy propranolol và nadolol có hiệu quả
như nhau trong dự phòng xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản ở bệnh nhân
xơ gan. Tuy nhiên, propranolol vẫn được sử dụng rộng rãi hơn do tính phổ
biến và rẻ tiền [115].
1.3.1.3. Dược động học và chuyển hoá thuốc
+ Hấp thụ
Propranolol dễ dàng hoà tan trong mỡ và được hấp thụ hoàn toàn qua
đường uống. Propranolol được chuyển hoá chủ yếu ở gan và chỉ khoảng 25%
propranolol đi ra được vòng tuần hoàn. Nồng độ huyết thanh đạt đỉnh từ 1 - 4
giờ sau uống, giảm xuống còn rất ít sau 24 giờ. Ở bệnh nhân suy chức năng

22
gan, thời gian nửa đời kéo dài đến 11 giờ nên nồng độ propranolol vẫn còn
đáng kể 24 giờ sau uống. Nồng độ thuốc tỉ lệ tương ứng với nhịp tim, ảnh
hưởng lên nhịp tim là do nồng độ cao hơn bình thường của propranolol trong
huyết tương mà còn những thành phần tự do của thuốc trong huyết tương. Do
đó, một số tác giả đề nghị dùng propranolol phải rất thận trọng ở bệnh nhân
xơ gan, chỉ nên dùng với liều nhỏ nhất có thể 20 mg sau đó tăng dần. Liều
khởi đầu nên dùng trong bệnh viện để tiện theo dõi các biến chứng nhất là hội
chứng não gan [39]. Tuy nhiên, một số tác giả khác nhận thấy propranolol
không làm xấu chức năng gan ở các bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ và vừa.
Dunk A.A. cho thấy không có bằng chứng propranolol gây ra bệnh lý não gan
ở bệnh nhân xơ gan [55]. Tuy nhiên, các tài liệu về thuốc cũng như ý kiến của
một số nhà nghiên cứu thống nhất cần phải thận trọng sử dụng propranolol ở
bệnh nhân suy gan nặng. Nghiên cứu của Lo G.H. và Villanueva C. không sử
dụng propranolol cho bệnh nhân xơ gan có bilirubine máu lớn hơn 10 mg/dL
(170 µmol/L) hay điểm Child - Pugh lớn hơn 12 [89], [146].
1.3.1.4. Điều trị dự phòng biến chứng xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch thực quản
Tổng hợp các nghiên cứu của AASLD cho thấy CBKCL có hiệu quả rõ
trong phòng ngừa xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát. Bệnh nhân
có giãn tĩnh mạch thực quản lớn có 30% nguy cơ xuất huyết trong vòng 24
tháng, CBKCL giảm nguy cơ đó xuống còn 15%. Như vậy, CBKCL giúp làm
giảm 50% nguy cơ xuất huyết. Mặt khác, CBKCL có khả năng làm giảm tỉ lệ
xuất huyết từ 60% xuống 42-43% trong dự phòng xuất huyết tái phát do vỡ
giãn tĩnh mạch thực quản [30]. Bernard B. và CS với nghiên cứu phân tích
tổng hợp trên 12 đề tài nghiên cứu về hiệu quả của CBKCL lên tỉ lệ xuất
huyết tái phát và khả năng sống còn, tác giả cho thấy CBKCL gia tăng có ý
nghĩa khả năng không bị xuất huyết tái phát cũng như thời gian sống còn của
bệnh nhân trong thời gian 2 năm [45].

Về liều điều trị CBKCL, đa số các hội nghị đồng thuận đều đồng ý điều
trị bằng cách nâng liều CBKCL tăng dần cho đến khi nhịp tim giảm 25% so
với


23
nhịp lúc nghỉ ban đầu nhưng không dưới 55/phút [30], [150]. Tuy nhiên, nghiên
cứu của Garcia Tsao cho thấy nồng độ propranolol liên quan đến mức độ hạ
nhịp tim nhưng không liên quan đến mức độ hạ HVPG thậm chí có đến 40%
bệnh nhân hoàn toàn không hạ được áp lực cửa [67]. Nghiên cứu của Feu
cũng phát hiện chỉ có 25 trong số 69 (36%) bệnh nhân xơ gan đáp ứng hạ áp
lực tĩnh mạch cửa theo yêu cầu, tức là HVPG giảm dưới 12 mmHg hay giảm
hơn 20% so với áp lực cửa ban đầu [63]. Tuy nhiên, một điều may mắn là có
đến 60% bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn hạ HVPG vẫn có thể không xuất
huyết trong thời gian 2 năm điều trị phòng ngừa xuất huyết vỡ giãn tĩnh mạch
thực quản tiên phát bằng CBKCL [64]. Nghiên cứu của Bosch J. nhận thấy
dưới tác dụng của propranolol, sự suy giảm áp lực tĩnh mạch đơn (tương ứng
với tuần hoàn bên và tuần hoàn hệ thống) nhiều hơn mức độ suy giảm cung
lượng tim và áp lực tĩnh mạch cửa. Điều này nói lên vai trò quan trọng ức
chế thụ thể bêta 2 hơn là bêta 1 của propranolol [47].
1.3.2. Thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi
Thắt giãn tĩnh mạch thực quản qua nội soi là một phương pháp được
phát minh và ứng dụng từ những năm 80 của thế kỷ XX bởi Stiegmann G.V.
Nguyên lý của phương pháp là dùng những vòng cao su được gắn quanh một
ống nhựa kết nối với đầu ống nội soi. Bằng các động tác hút và bắn các vòng
cao su, thắt chặt các búi tĩnh mạch giãn, gây hoại tử và rụng đi [135], [136].

Hình1.5. Nguyên lý thắt giãn tĩnh mạch thực quản [135].

24
Theo khuyến cáo của Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ, khoảng
cách giữa hai đợt thắt được đề nghị là từ 1 - 2 tuần cho đến khi giãn tĩnh mạch
thực quản biến mất hoặc còn là độ I. Theo dõi sự xuất hiện trở lại của giãn tĩnh
mạch thực quản bằng nội soi sau 1 - 3 tháng và sau đó là 6 - 12 tháng [30].
Sarin S.K. trong một nghiên cứu so sánh cho thấy phương pháp thắt
giãn tĩnh mạch qua nội soi có hiệu quả hơn phương pháp dùng CBKCL trong
việc phòng ngừa xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản tiên phát đối với
một số nhóm bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao [126]. Ngược lại, nghiên
cứu của Triantos C. cho thấy phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản
không làm giảm tỉ lệ xuất huyết trong phòng ngừa xuất huyết vỡ giãn tĩnh
mạch thực quản tiên phát so với nhóm bệnh nhân không điều trị mà ngược lại
còn làm gia tăng các biến chứng do thắt giãn tĩnh mạch thực quản [144].
Nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên có đối chứng của Schepke M. trên 152
bệnh nhân xơ gan có giãn tĩnh mạch thực quản độ II trở lên được dự phòng
xuất huyết tiên phát bằng propranolol hoặc thắt vòng cao su, tác giả nhận thấy
không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về tỉ lệ xuất huyết tiên phát cũng như tỉ lệ
tử vong [131]. Tương tự, nghiên cứu của Lui và CS trên 172 bệnh nhân xơ
gan có giãn tĩnh mạch thực quản độ II, III, thắt giãn tĩnh mạch thực quản có
hiệu quả tương tự như propranolol trong dự phòng xuất huyết tiên phát nhưng
nhóm dùng propranolol có nhiều tác dụng phụ hơn [96].
Nghiên cứu của Perez - Ayuso R.M. trên 75 bệnh nhân xơ gan có giãn
tĩnh mạch thực quản có nguy cơ vỡ được phân phối ngẫu nhiên thành 2 nhóm
thắt giãn tĩnh mạch thực quản và nhóm điều trị propranolol. Kết quả cho thấy
mặc dù nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản có tỉ lệ xuất huyết do vỡ giãn tĩnh
mạch thực quản thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm propranolol nhưng lại có tỉ
lệ bệnh nhân xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch dạ dày cao hơn. Do đó, tỉ lệ
xuất huyết chung ở 2 nhóm không khác biệt có ý nghĩa thống kê. Hơn nữa, ở
nhóm thắt giãn tĩnh mạch thực quản có 7,6% bệnh nhân xuất huyết do vỡ
giãn tĩnh

25
mạch dạ dày trong khi không có ở nhóm bệnh nhân dùng propranolol. Điều
này được tác giả giải thích thắt giãn tĩnh mạch thực quản có thể làm gia tăng
áp lực bên trong tĩnh mạch giãn [110].
Sarin S.K. và CS nghiên cứu vai trò của sự kết hợp thắt giãn tĩnh mạch
thực quản và propranolol so với thắt giãn tĩnh mạch thực quản đơn thuần
trong phòng ngừa xuất huyết tiên phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản trên
144 bệnh nhân xơ gan. Kết quả cho thấy phương pháp thắt kết hợp
propranolol không làm giảm có ý nghĩa tỉ lệ xuất huyết cũng như tỉ lệ tử vong
[128]. AASLD khuyến cáo không nên sử dụng phương pháp kết hợp thắt giãn
tĩnh mạch thực quản và propranolol trong điều trị xuất huyết tiên phát do vỡ
giãn tĩnh mạch thực quản [30].
Trong phòng ngừa xuất huyết tái phát do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản,
hiệu quả của phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản rõ ràng hơn. Nghiên
cứu của de la Pena J. và Laine L. cho thấy thắt giãn tĩnh mạch thực quản có
nhiều ưu điểm hơn chích xơ giãn tĩnh mạch thực quản trong phòng ngừa xuất
huyết tái phát: Thời gian đạt triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản nhanh hơn và
biến chứng do điều trị cũng thấp hơn. Nghiên cứu của Laine L. còn cho thấy
phương pháp thắt giãn tĩnh mạch thực quản làm giảm tỉ lệ xuất huyết tái phát
nhiều hơn so với chích xơ [85], [107].
Ở Việt Nam, các công trình nghiên cứu về thắt giãn tĩnh mạch thực
quản ở bệnh nhân xơ gan được bắt đầu từ những năm đầu tiên của thế kỷ
XXI. Nghiên cứu của Dương Hồng Thái bước đầu cho thấy thắt giãn tĩnh
mạch thực quản có hiệu quả cũng như biến chứng tương đương chích xơ ở
bệnh nhân xơ gan có xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản [20]. Vũ Văn
Khiên với nghiên cứu thắt giãn tĩnh mạch thực quản bước đầu cho 20 bệnh
nhân đạt kết quả khá tốt với tỉ lệ làm triệt tiêu giãn tĩnh mạch thực quản là
75%. Cũng Vũ Văn Khiên với mẫu nghiên cứu lớn hơn: 105 bệnh nhân xuất

huyết do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản được thắt cấp cứu, tỉ lệ cầm máu thành