Nghiên cứu khả năng hấp thụ thuốc famotidin của màng cellulose vi khuẩn lên men từ môi trường chuẩn

TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI 2
KHOA SINH-KTNN

======

TRẦN THỊ NGỌC ÁNH

NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG HẤP THỤ
THUỐC FAMOTIDIN CỦA MÀNG CELLULOSE
VI KHUẨN LÊN MEN TỪ MÔI TRƢỜNG CHUẨN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
Chuyên ngành: Sinh lý học ngƣời và động vật
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học

TS. LÊ NGỌC HOÀN

HÀ NỘI, 2017


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới TS. Lê Ngọc Hoàn đã tận tình hƣớng
dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu. Sự hiểu biết sâu sắc
về khoa học cũng nhƣ kinh nghiệm của thầy là tiền đề giúp tôi đạt đƣợc kết
quả này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, các thầy cô giáo trong khoa
Sinh- KTNN, các thầy cô trong Viện Nghiên cứu Khoa học và Ứng dụng
Trƣờng Đại học Sƣ phạm Hà Nội 2, đã tận tình giảng dạy, tạo mọi điều kiện
thuận lợi trong thời gian tôi học tập và làm nghiên cứu tại trƣờng.
Cuối cùng , xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè luôn bên cạnh , động
viên, khích lệ, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này.

Hà Nội ngày 20 tháng 4 năm 2017
Sinh viên

Trần Thị Ngọc Ánh


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là đề tài do chính tôi thực hiện. Các số liệu và kết
quả nghiên cứu trong khóa luận là trung thực, khách quan và chƣa đƣợc tác
giả nào công bố trong bất kì công trình nào.
Hà Nội ngày 20 tháng 4 năm 2017
Sinh viên

Trần Thị Ngọc Ánh


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

A. xylinum

Acetobacter xylinum

CNM

Cao nấm men

CVK

Cellulose vi khuẩn

HM

Hooc mon

MT1

Môi trƣờng 1

MT2

Môi trƣờng 2

MT3

Môi trƣờng 3

OD

Giá trị mật độ quang

S – CVK

Static – Cellulose vi khuẩn


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 1
1. Lí do chọn đề tài ......................................................................................... 1
2. Mục đích nghiên cứu .................................................................................. 2
3. Nhiệm vụ nghiên cứu ................................................................................. 2

4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn .................................................................... 2
5. Đóng góp mới của đề tài ............................................................................. 2
Chƣơng 1 ....................................................................................................... 3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................................... 3
1.1. Acetobacter xylinum (A. xylinum) ............................................................ 3
1.1.1. Phân loại ............................................................................................... 3
1.1.2. Đặc điểm hình thái................................................................................ 3
1.1.3. Đặc điểm nuôi cấy ................................................................................ 4
1.2. Cấu trúc, tính chất màng cellulose vi khuẩn (CVK) tạo bởi A. xylinum ... 4
1.2.1. Cấu trúc màng CVK ............................................................................. 4
1.2.2. Tính chất của cellulose vi khuẩn ........................................................... 6
1.2.3. Một số ứng dụng của CVK trong y học ................................................ 6
1.3. Thuốc famotidin ...................................................................................... 7
1.3.1. Giới thiệu chung về thuốc ..................................................................... 7
1.3.2. Chỉ định ................................................................................................ 9
1.3.3. Chống chỉ định ..................................................................................... 9
1.3.4. Cách dùng, liều lƣợng và bảo quản ....................................................... 9
1.3.5. Tác dụng không mong muốn .............................................................. 10
1.3.6. Tƣơng tác thuốc .................................................................................. 10
1.4. Quá trình tiêu hóa ở dạ dày .................................................................... 10
1.4.1. Cấu tạo của dạ dày .............................................................................. 10
1.4.2. Chức năng tiêu hóa của dạ dày ........................................................... 11


1.4.2.1. Chức năng chứa đựng thức ăn của dạ dày ........................................ 11
1.4.2.2. Tiêu hóa cơ học thức ăn ở dạ dày..................................................... 12
1.4.2.3. Tiêu hóa hóa học thức ăn ở dạ dày ................................................... 13
1.5. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc và trên thế giới .................................. 14
1.5.1. Tình hình nghiên cứu về màng CVK .................................................. 14
1.5.1.1. Tình hình nghiên cứu về CVK tại Việt Nam .................................... 14

1.5.1.2. Tình hình nghiên cứu về màng CVK trên thế giới ........................... 15
1.5.2. Tình hình nghiên cứu về thuốc famotidin tại Việt Nam và trên thế giới
..................................................................................................................... 16
1.5.2.1. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc ..................................................... 16
1.5.2.2. Tình hình nghiên cứu trên thế giới ................................................... 16
Chƣơng 2 ..................................................................................................... 17
VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................... 17
2.1. Vật liệu nghiên cứu ............................................................................... 17
2.1.1. Giống vi khuẩn ................................................................................... 17
2.1.2. Nguyên liệu và hóa chất ..................................................................... 17
2.1.3. Thiết bị và dụng cụ ............................................................................. 17
2.1.4. Môi trƣờng chuẩn lên men thu màng CVK ......................................... 18
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ....................................................................... 18
2.2.1. Tạo dịch giống vi khuẩn ..................................................................... 18
2.2.2. Lên men thu màng CVK từ môi trƣờng chuẩn .................................... 19
2.2.3. Xử lí màng trƣớc khi hấp thu thuốc .................................................... 19
2.2.4. Đánh giá độ tinh khiết của màng ........................................................ 20
2.2.5. Đo bề dày màng CVK ........................................................................ 20
2.2.6. Xây dựng đƣờng chuẩn của thuốc famotidin trong dung dịch HCl 0,1N
..................................................................................................................... 21
2.2.7. Xác định lƣợng thuốc hấp thu vào màng ............................................. 22


Chƣơng 3 ..................................................................................................... 24
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN ............................................. 24
3.1. Tạo dịch giống....................................................................................... 24
3.2. Tạo màng CVK ..................................................................................... 24
3.2.1. Thu màng CVK .................................................................................. 24
3.2.2. Quá trình xử lí màng trƣớc khi hấp thụ thuốc ..................................... 25
3.2.3. Xác định điều kiện nuôi cấy để có độ dày màng CVK thích hợp ........ 25

3.2.4. Đo độ dày màng CVK ........................................................................ 26
3.2.5. Kiểm tra độ tinh khiết của màng CVK ................................................ 27
3.3. Khảo sát khả năng hấp thu thuốc của màng CVK .................................. 28
3.3.1. Kết quả đo mật độ quang (OD) trong thời gian 2 giờ 30 phút ............. 28
3.3.2. Xác định lƣợng thuốc hấp thu vào màng ............................................. 28
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................................... 31
1. Kết luận .................................................................................................... 31
2. Kiến nghị.................................................................................................. 31
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 32


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Đƣờng kính của các loại sợi ........................................................... 5
Bảng 2.1. Thành phần môi trƣờng chuẩn lên men tạo màng CVK ................ 18
Bảng 2.2. Cách bố trí thí nghiệm đo độ dày màng ........................................ 20
Bảng 2.3. Giá trị mật độ quang (OD) của dung dịch famotidin ở các nồng độ
khác nhau (n=3) ........................................................................................... 21
Bảng 3.1. Kết quả thu màng CVK tƣơi ở các độ dày khác nhau ................... 26
Bảng 3.2. giá trị độ dày của màng ................................................................ 26
Bảng 3.3. Giá trị mật độ quang (OD) và khối lƣợng thuốc hấp thụ trong 2 giờ
30 phút ......................................................................................................... 28
Bảng 3.4. Khối lƣợng thuốc hấp thu vào các màng CVK với độ dày khác nhau
sau 2 giờ 30 phút .......................................................................................... 29
Bảng 3.5. Hiệu suất thuốc hấp thu vào màng CVK với độ dày khác nhau trong
2 giờ 30 phút ................................................................................................ 30


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Hình ảnh vi khuẩn A. xylinum ......................................................... 3
Hình 2.1. Sơ đồ quá trình xử lí màng CVK .................................................. 20

Hình 2.2. Dùng thƣớc đo dộ dày màng ......................................................... 21
Hình 2.3. Phƣơng trình đƣờng chuẩn của thuốc famotidin ............................ 22
Hình 3.1. Dịch giống .................................................................................... 24
Hình 3.2. Màng trong bình tam giác nuôi 8-9 ngày ...................................... 24
Hình 3.3. Màng tinh sạch ............................................................................. 25
Hình 3.4. Kết quả thí nghiệm thử sự xuất hiện của glucose .......................... 27
Hình 3.5. Biểu đồ biểu diễn khối lƣợng hấp thu thuốc vào màng trong 2 giờ
30 phút ......................................................................................................... 29
Hình 3.6. Biểu đồ thể hiện hiệu suất thuốc hấp thu vào màng CVK trong thời
gian 2 giờ 30 phút......................................................................................... 30


MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Famotidin, một thuốc kháng thụ thể H2 thể dụng dài nhất so với các
thuốc kháng H2 thế hệ cũ, hoạt tính mạnh hơn so với hai thuốc cùng nhóm
ranitidin và cimetidin, lần lƣợt gấp 7,5 và 20 lần. Famotidin không ức chế hệ
enzym CYP450 nên ít ảnh hƣởng đến chuyển hóa các thuốc khác và nó cũng
ít gây tác dụng phụ trên hệ thần kinh và nội tiết so với thế hệ 1. Tuy nhiên
famotidin có độ tan thấp, đƣợc hấp thu không hoàn toàn ở đƣờng tiêu hóa,
sinh khả dụng không cao khoảng 40 – 45%. Các nghiên cứu hiện nay tập
trung cải thiện công thức và quy trình bào chế nhằm tạo chế phẩm có độ hòa
tan cao, cải thiện sinh khả dụng của thuốc [8].
Cellulose vi khuẩn ( CVK) là sản phẩm của một số loài vi khuẩn, đặc
biệt là vi khuẩn Acetobacter xylinum (A. xylinum). CVK đƣợc tạo ra từ A.
xylinum có cấu trúc hóa học rất giống cellulose của thực vật nhƣng có một số
tính chất lí hóa đặc biệt nhƣ đƣờng kính sợi nhỏ, độ tinh khiết cao, độ
polymer hóa lớn, độ bền cơ học và khả năng thấm hút nƣớc cao, có thể bị
thủy phân bởi enzym,...Vì vậy CVK đƣợc ứng dụng trong rất nhiều lĩnh vực
công nghệ nhƣ thực phẩm, công nghệ giấy, công nghệ pin,... Trong lĩnh vực y

học, CVK đƣợc nghiên cứu để làm tá dƣợc, mặt nạ dƣỡng da,... [5].
Ở Việt Nam, việc nghiên cứu và ứng dụng màng CVK còn ở mức độ
khiêm tốn, các nghiên cứu ứng dụng mới chỉ dừng lại bƣớc đầu nghiên cứu.
Với mục đích tạo ra hệ thống hấp thu vào màng CVK tốt có thể giúp
tăng khả dụng của thuốc famotidin trong điều trị bệnh viêm loét dạ dày. Đó là
lí do tôi đã chọn đề tài: “Nghiên cứu khả năng hấp thụ thuốc famotidin của
màng cellulose vi khuẩn lên men từ môi trường chuẩn”.

1


2. Mục đích nghiên cứu
Thiết kế hệ thống màng CVK lên men từ môi trƣờng chuẩn đƣợc nạp
thuốc famotidin và nghiên cứu khả năng hấp thụ thuốc trên màng CVK.
3. Nhiệm vụ nghiên cứu
- Thu sản phẩm màng CVK từ môi trƣờng nuôi cấy và xử lí màng.
- Thiết kế hệ thống hấp thu thuốc qua màng.
- Đánh giá khả năng hấp thu thuốc thông qua hệ thống đƣợc thiết kế.
4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
- Ý nghĩa khoa học: Tăng thêm hiểu biết về ứng dụng của màng CVK;
kết quả nghiên cứu của đề tài là cơ sở để thực hiện các nghiên cứu sâu hơn về
khả năng hấp thụ của màng CVK với nhiều loại thuốc khác nhau. Điều này
giúp tăng khả năng điều trị của các loại thuốc đó.
- Ý nghĩa thực tiễn: Từ kết quả nghiên cứu chọn ra đƣợc trƣờng hợp
hấp thụ thuốc tốt nhất tăng khả dụng sinh học của thuốc famotidin trong điều
trị bệnh.
5. Đóng góp mới của đề tài
- Đề tài sử dụng hƣớng đi mới nghiên cứu khả năng hấp thụ của màng
CVK lên men từ môi trƣờng chuẩn làm hệ thống hấp thu thuốc famotidin.
- Kết quả nghiên cứu của đề tài có thể định hƣớng tạo hệ thống hấp thu

thuốc để tăng hoạt tính sinh học của famotidin.

2


Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Acetobacter xylinum (A. xylinum)
1.1.1. Phân loại
A. xylinum thuộc nhóm vi khuẩn Acetic, chi Acetobacter, họ
Pseudomonadaceae. Là loại hiếu khí bắt buộc, có nhu mao và sản xuất
cellulose ngoại bào. Theo khóa phân loại của Bergey, A. xylinum thuộc [7]:
 Lớp: Schizomycetes
 Bộ: Pseudomonadales
 Bộ phụ: Pseudomonadieae
 Họ: Pseudomonadaceae
1.1.2. Đặc điểm hình thái
A. xylinum có dạng hình que thẳng, hơi cong, kích thƣớc ngang khoảng 0,6 –
0,8 µm, dài khoảng 2 - 3µm, vi khuẩn không sinh bào tử, gram âm, không di
động, sắp xếp riêng rẽ đôi khi xếp thành chuỗi, nhƣng khi tế bào già hay do
điều kiện môi trƣờng nuôi cấy, hình dạng có thể biến đổi: tế bào dài hơn,
phình to ra, phân nhánh hoặc không phân nhánh [7].

Hình 1.1. Hình ảnh vi khuẩn A. xylinum

3


1.1.3. Đặc điểm nuôi cấy
Theo một số nghiên cứu A. xylinum có một số tính chất sau:

- A. xylinum là loài vi khuẩn hiếu khí. Nhiệt độ tối ƣu cho vi khuẩn
phát triển 25 – 300C. Ở nhiệt độ 370C tế bào sẽ bị suy thoái hoàn toàn. Nhiệt
độ thích hợp nhất là 250C.
- Vi khuẩn tăng trƣởng trong khoảng pH từ 3 – 8, pH tối ƣu để sản xuất
cellulose là 5,5.
- Nghiên cứu gần đây của Maccormick và cộng sự cho rằng A. xylinum
có khả năng chịu đƣợc hàm lƣợng EtOH lên đến 10%. A. xylinum sử dụng
cacbon từ nhiều loại đƣờng khác nhau, tùy thuộc vào chủng mà nguồn đƣờng
có thể thay đổi, nhƣng đƣờng hay đƣợc sử dụng cho hiệu suất cao là: glucose,
fructose, manitol, sorbitol, nguồn đƣờng cho hiệu suất thấp hơn là glycerol,
galactose, sucrose, maltose.
- A. xylinum có thể tích tụ acid acetic trong môi trƣờng nuôi cấy. Các tế
bào vi khuẩn kháng lại đƣợc sự thay đổi pH của môi trƣờng. Trong lúc nuôi
cấy pH môi trƣờng có thể giảm từ 1 – 2 đơn vị do sự tạo ra acid acetic, acid
gluconic, do đó khi nuôi, ngƣời ta thƣờng bổ sung thêm acid acetic vào môi
trƣờng nuôi nhằm tránh nhiễm các loài vi khuẩn lạ.
- Trong môi trƣờng nuôi cấy lỏng, vi khuẩn sử dụng đƣờng để chuyển
hóa thành cellulose tạo lớp màng dày trên bề mặt môi trƣờng. Sau 36 – 48h
lớp màng dày, trong và đạt đến độ dày nhất định sau 7 – 10 ngày [7].
1.2. Cấu trúc, tính chất màng cellulose vi khuẩn (CVK) tạo bởi A.
xylinum
1.2.1. Cấu trúc màng CVK
- Cellulose vi khuẩn đƣợc tạo bởi những chuỗi polymer β – 1,4
glucopyranose không phân nhánh. Nhũng nghiên cứu đã cho thấy cấu trúc

4


hóa học cơ bản của CVK giống với cellulose của thực vật, tuy nhiên chúng
khác nhau về cấu trúc đại thể [4].

- Theo AJ. Brown (1886), CVK gồm nhiều sợi siêu nhỏ có bản chất là
hemicellulose, đƣờng kính 1,5nm kết hợp với nhau tạo thành bó, nhiều bó hợp
thành dãy khoảng 100nm, rộng khoảng 3 - 8nm[4].
- CVK có đƣờng kính sợi nhỏ hơn 100A0, nhỏ hơn rất nhiều so với các
sợi cellulose thực vật (1/100). CVK có cấu trúc siêu mịn và độ chịu lực của
nó gần bằng nhôm. Khi đem so sánh đƣờng kính của CVK với đƣờng kính
của các sợi nhân tạo cho thấy: kích thƣớc của CVK còn nhỏ hơn cả kích
thƣớc của sợi tổng hợp hóa học có đƣờng kính nhỏ nhất [5].
Bảng 1.1. Đƣờng kính của các loại sợi[7]
Loại sợi

Kích thƣớc

Tóc

100µm

Bông vải

10µm

Gỗ thông

30 – 75nm

Sợi tổng hợp

10µm

Sợi tổng hợp kĩ thuật cao

1µm

Sợi collagel

0,1µm

Cellulose vi khuẩn

0,01µm

- Cấu trúc của CVK phụ thuộc chặt chẽ vào điều kiện nuôi cấy. Khi
nuôi cấy theo phƣơng pháp tĩnh, vi khuẩn tổng hợp những miếng cellulose
trên bề mặt nuôi cấy tĩnh, tại ranh giới giữa bề mặt dịch lỏng và không khí
giàu oxy. Màng CVK thu đƣợc dẻo dai, dày, có màu trắng trong hơi ngả màu
vàng. CVK đƣợc tạo ra từ phƣơng pháp nuôi cấy tĩnh gọi là S – CVK (Static
– Cellulose vi khuẩn) trong đó chuỗi xếp song song quanh trục. Các sợi
cellulose liên tục đƣợc tạo ra từ những lỗ đƣợc xếp dọc trên bề mặt của tế bào
5


vi khuẩn, kết lại thành các vi sợi và bị đẩy xuống sâu hơn trong môi trƣờng
dinh dƣỡng. Các dải cellulose từ môi trƣờng tĩnh tạo nên các mặt phẳng song
song, sợi S – CVK kéo dài và chồng lên các sợi khác theo chiều đan chéo
nhau không có tổ chức, có vai trò chống đỡ cho quần thể tế bào A. xylinum.
Khi nuôi cấy động, một lƣợng nhỏ cellulose đƣợc hình thành dƣới dạng huyền
phù phân tán trong đó chuỗi β – 1,4 glucan xếp một cách ngẫu nhiên [20].
1.2.2. Tính chất của cellulose vi khuẩn
Chung và Shyu (1999) đã nghiên cứu các tính chất của CVK nhƣ độ
cứng, độ dai, độ dính và ảnh hƣởng của dung dịch đƣờng, muối và các chất

gum (HM pectin, LM pectin) lên tính chất của CVK. Các mảnh CVK có độ
cứng là 3,68kg/cm2. Độ cứng của các miếng CVK giảm khi chúng đƣợc
nhúng vào dung dịch đƣờng, HM pectin, LM pectin, carrageenan và độ cứng
tăng lên khi đƣợc nhúng vào dung dịch muối.
Sản phẩm của cellulose vi khuẩn có một số tính chất nhƣ sau:
- Độ bền hóa học, độ bền cơ học và sức căng cao.
- Khả năng giữ nƣớc và độ ẩm cao, do đó có thể điều chỉnh độ xốp.
- Do khả năng S – CVK hình thành sẵn màng, khi ứng dụng trong làm
vải không cần khâu dệt, làm giấy không cần khâu bột giấy.
- Có thể theo dõi, kiểm soát lý tính của cellulose do cấu trúc của
cellulose vi khuẩn có khả năng biến đổi trong quá trình nuôi cấy.
- Cellulose vi khuẩn là cellulose sinh học duy nhất đƣợc tổng hợp mà
không gắn lignin, có thể dễ dàng bị phân hủy bởi một số nhóm vi sinh vật. Vì
vậy, cellulose vi khuẩn đƣợc xem là nguồn vật liệu mới có nhiều ƣu thế trong
tƣơng lai [2].
1.2.3. Một số ứng dụng của CVK trong y học
Ứng dụng trong điều trị bỏng: Dựa vào khả năng đặc biệt của CVK nhƣ
khả năng thấm nƣớc cao, khả năng kết dính chặt chẽ và trơ về mặt hóa học
6


nên CVK có vai trò nhƣ màng sinh học. Trong trƣờng hợp bị bỏng nặng, các
vết thƣơng cần màng để che chắn vết thƣơng, hạn chế sự tiếp xúc với môi
trƣờng bên ngoài dễ bị nhiễm trùng. Ngƣời ta còn dùng màng sinh học để
thay thế da tạm thời. ở Brazil, ngƣời ta cũng đã ứng dụng thành công màng
CVK để làm da nhân tạo[7].
Ngoài ra, màng CVK còn đƣợc ứng dụng trong ghép mô, cơ quan nội
tạng,... làm tác nhân vận chuyển thuốc. Dựa vào đặc tính trƣơng nở của CVK
ngƣời ta ứng dụng làm tác nhân vận chuyển thuốc, làm tá dƣợc tự rã, dùng
làm huyền phù CVK để ổn định các tá dƣợc dạng nƣớc, làm cho chúng không

bị tách pha khi bảo quản lâu ngày. Tính đến cuối năm 2014 trên thế giới chỉ
có 18 công trình nghiên cứu ứng dụng của CVK trong quá trình phân phối
thuốc đã đƣợc báo cáo[5].
Amin et al. [9] đã nghiên cứu về việc sử dụng màng CVK làm màng
bọc cho Paracetamol bằng cách sử dụng kĩ thuật phun phủ. Kết quả cho thấy
màng CVK giúp cho thuốc đƣợc giải phóng một cách kéo dài làm tăng hiệu
quả sử dụng của thuốc.
Stroescu et al. [19] đã nghiên cứu việc sử dụng của poly (vinyl alcohol)
– CVK cho sự kiểm soát các axit sorbic và vanillin (nhƣ là một kháng sinh
thành phần), chứng minh một lần nữa rằng các tỷ lệ phát hành đƣợc kiểm soát
bằng cách khuếch tán.
Việc sản xuất các vật liệu tổng hợp nano – CVK cho quá trình kiểm
soát thuốc đã đƣợc thử nghiệm với một số polymer, cụ thể là PAA, polyvinyl
alcohol, polyacrylamide và polyme in dấu phân tử,...
Ở Việt Nam, việc nghiên cứu CVK làm tác nhân vận chuyển thuốc còn
là một hƣớng đi mới [5].
1.3. Thuốc famotidin
1.3.1. Giới thiệu chung về thuốc
7


- Tên chung quốc tế: famotidine
- Tên Việt Nam: famotidin
- Tên IUPAC: 3-[2-[(aminoiminomethy) amino]-4-thyazolyl] methyl]
thio]-N-(aminosulfonyl) propanimidamide.
- Công thức phân tử: CH5N7O2S3
- Công thức cấu tạo:
H2N

NSO2NH2

C N

H2N

N

CH2SCH2CH2C

S

NH2

- Phân khối thuốc: 337,43 g/mol
- Loại thuốc: Đối kháng thụ thể histamine H2
- Tính chất của thuốc: famotidin là một chất kết tinh màu trắng, vàng
nhạt, nó ít tan trong nƣớc, không tan trong ethanol, aceton, ethyl acetat và
ethyl ether, dễ tan trong acid vô cơ loãng.
Famotidin ức chế cạnh tranh tác dụng của histamine ở thụ thể H 2 tế bào
vách, làm giảm tiết và giảm nồng độ acid dạ dày cả ngày và đêm, và cả khi
kích thích do thức ăn, histamine hoặc pentagastrin. Hoạt tính đối kháng
histamine ở thụ thể H2 của famotidin phục hồi chậm, do thuốc khuếch tán
chậm khỏi thụ thể. So sánh phân tử lƣợng famotidin có hoạt lực mạnh gấp 20
– 150 lần so với cimetidine và 3- 20 lần so với ranitdine trong ức chế tiết acid
dạ dày.
Famotidin hấp thu không hoàn toàn ở đƣờng tiêu hóa và sinh khả dụng
khoảng 40 – 45%. Sau khi uống nồng độ tối đa trong huyết tƣơng đạt trong 1
– 3 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tƣơng sau khi dùng nhiều liều cũng tƣơng
đƣơng nhƣ dùng liều đơn. 15 – 20% famotidin liên kết với protein huyết
tƣơng [5].

8


1.3.2. Chỉ định
Famotidin đƣợc chỉ định trong việc điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng,
bệnh trào ngƣợc dạ dày – thực quản, bệnh lí tăng tiết đƣờng tiêu hóa (ví dụ
hội chứng Zollinger – Ellison, đa u tuyến nội tiết) [5].
1.3.3. Chống chỉ định
Dị ứng với thành phần của thuốc. Famotidin nên dùng thận trọng với
ngƣời bị suy thận do thuốc thải trừ chủ yếu qua thận [5].
1.3.4. Cách dùng, liều lượng và bảo quản
 Cách dùng: Famotidin thƣờng dùng đƣờng uống, có thể tiêm tĩnh
mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch chậm cho các bệnh nhân bị quá tăng tiết
acid hoặc loét tá tràng dai dẳng hoặc ngƣời không đƣợc uống. Có thể phối
hợp với thuốc chống acid để giảm đau nếu cần [5].
 Liều lƣợng đối với đƣờng uống:
- Phác đồ điều trị khuẩn H. Poliri: uống trong 2 tuần, 40mg trƣớc khi đi
ngủ hoặc 20mg ngày 2 lần.
- Loét tá tràng: 40mg/ngày 1 lần vào giờ đi ngủ, hầu hết bệnh nhân
khỏi trong vòng 4 tuần.
- Loét dạ dày lành tính: 40mg/ngày 1 lần vào giờ đi ngủ.
- Bệnh trào ngƣợc dạ dày, thực quản: 20mg x 2 lần/ngày trong 6 tuần.
Liều uống cho ngƣời bệnh viêm thực quản có trớt loét kèm trào ngƣợc là
20mg hoặc 40mg x 2 lần/ngày trong 12 tuần.
- Các bệnh lí tăng tiết dịch vị (hội chứng Zollinger – Ellison, đa u tuyến
nội tiết): liều uống dựa vào đáp ứng của ngƣời bệnh, liều bắt đầu ở ngƣời lớn
là 20mg/lần/6h, có thể bắt đầu liều cao hơn ở một số ngƣời bệnh, liều phải

9

điều chỉnh theo từng ngƣời và kéo dài theo chỉ định lâm sàng. Dùng đồng thời
thuốc chống acid nếu cần [5].
 Bảo quản: Ở nhiệt độ phòng dƣới 400C [5].
1.3.5. Tác dụng không mong muốn
- Thƣờng gặp: nhức đầu, chóng mặt, táo bón, ỉa chảy.
- Ít gặp: sốt, mệt mỏi, suy nhƣợc, loạn nhịp tim, vàng da ứ mật, buồn
nôn, chán ăn, khô miệng.
- Phản ứng quá mẫn cảm: choáng phản vệ, phù mạch, phù mắt, phù
mặt, mày đay, phát ban, sung kết mạc.
- Đau cơ xƣơng, chuột rút, đau khớp.
- Co giật toàn thân, rối loạn tâm thần, ảo giác, lú lẫn, kích động, trầm
cảm, lo âu, mất ngủ.
- Co thắt phế quản
- Mất vị giác, ù tai
- Hiếm gặp: đánh trống ngực, giảm bạch cầu hạt, giảm huyết cầu toàn
thân, giảm tiểu cầu, hoại tử da nhiễm độc, rụng tóc, ngứa, khô da đỏ ửng.
- Tác dụng khác: liệt dƣơng, vú to ở đàn ông [5].
1.3.6. Tương tác thuốc
Thức ăn làm tăng nhẹ và thuốc kháng acid làm giảm nhẹ sinh khả dụng
của famotidin, nhƣng các tác dụng này không ảnh hƣởng quan trọng đến tác
dụng lâm sàng, famotidin còn có thể phối hợp với thuốc kháng acid [5].
1.4. Quá trình tiêu hóa ở dạ dày
1.4.1. Cấu tạo của dạ dày
Dạ dày là phần phình lớn nhất của ống tiêu hóa nằm trong khoang
bụng. Ở ngƣời lớn dạ dày có thể tích khoảng 1,5 – 3 lít. Phía trên nối với thực
quản, phía dƣới nối với tá tràng. Hình dáng dạ dày thay đổi tùy theo lúc no,
đói và lứa tuổi. Dạ dày có hai bờ cong lớn và bờ cong nhỏ
10

Thành dạ dày có các lớp từ ngoài vào trong là: lớp tƣơng mạc, lớp cơ
trơn, lớp dƣới niêm mạc, lớp niêm mạc
Lớp cơ trơn gồm có: cơ dọc ở ngoài, cơ vòng ở giữa và cơ chéo ở
trong.
Dạ dày đơn đƣợc chia làm ba vùng khác nhau là: vùng thƣợng vị, vùng
thân vị và cùng hạ vị.
Lớp niêm mạc có ba loại tế bào là: tế bào chủ bài tiết ra các enzim, tế
bào vách bài tiết axit HCl và tế bào phụ bài tiết các chất nhầy. Vùng thƣợng
vị chỉ có các tế bào phụ, vùng thân vị có cả ba loại tế bào và vùng hạ vị có hai
loại tế bào là tế bào chủ và tế bào vách.
Từ dạ dày thông với tá tràng qua lỗ hạ vị, lớp niêm mạc ở đây có nếp
gấp làm thành van hạ vị.
Dây thần kinh X và mạch máu đƣợc phân bố chủ yếu ở 2 bờ cong của
dạ dày [3].
1.4.2. Chức năng tiêu hóa của dạ dày
1.4.2.1. Chức năng chứa đựng thức ăn của dạ dày
Dạ dày là đoạn phình to lớn nhất của ống tiêu hóa, có chức năng chứa
đựng thức ăn sau khi đã tiêu hóa xong ở khoang miệng chuyển xuống. Thân
dạ dày có khả năng đàn hồi lớn. Vì vậy khi nuốt thức ăn vào đến đâu, thì thân
dạ dày sẽ giãn ra tới đó. Sau bữa ăn xong thì toàn bộ thức ăn đã đƣợc chứa
đựng ở vùng thân của dạ dày. Phần thức ăn vào trƣớc nằm ở xung quanh khối
thức ăn, đƣợc thấm dịch vị, đƣợc nhu động của dạ dày đƣa xuống dần vùng
hang và tiếp tục đƣợc tiêu hóa ở đây. Phần thức ăn vào sau, nằm ở trung tâm
của khối thức ăn chƣa ngấm dịch vị. Vì vậy, enzim amylaza của nƣớc bọt hay
có sẵn trong thực quản đƣa xuống có thể tiêu hóa tiếp tục một phần thức ăn,
thức ăn gluxit chƣa bị ngấm axit HCl. Nhƣng rất hạn chế vì sau đó sẽ bị thấm
axit HCl làm hạn chế sự hoạt động của enzim amylaza [3].
11

1.4.2.2. Tiêu hóa cơ học thức ăn ở dạ dày
Ở phần tâm vị: tâm vị không có các cơ vòng thắt nhƣ ở hạ vị, nên việc
đóng mở là nhờ lớp niêm mạc dày lên và các cơ hoành bọc xung quanh. Do
vậy, tâm vị đóng, mở không đƣợc chặt nhƣ môn vị. Khi mở tâm vị thức ăn sẽ
đƣợc chuyển tới phần cuối cùng của thực quản, kích thích của thức ăn vào
phần này theo cơ chế phản xạ ruột, tâm vị đƣợc mở ra cho thức ăn dồn vào dạ
dày. Khi thức ăn đƣợc đẩy dồn vào dạ dày sẽ làm trung hòa bớt độ axit của
dịch vị, đó là nguyên nhân làm tâm vị đóng lại. Nhƣ vậy, sau khi mở, tâm vị
lại lập tức đóng lại. Chu kì mở tâm vị tiếp theo chỉ xảy ra khi độ pH của dịch
vị đã trở lại bình thƣờng. Đó là lí do thức ăn không trào ngƣợc trở lại thực
quản.
Ở phần thân vị và hạ vị: khi dạ dày không có thức ăn, thì dạ dày sẽ co
bóp thƣa và yếu. Sau khi ăn 10 – 20 phút thì bắt đầu các cử động nhu động
theo chiều từ trên xuống dƣới với tần số 20 nhịp/giây, làm cho khối thức ăn
đƣợc chuyển động theo chiều từ trên xuống, sát thành dạ dày và nhồi từ dƣới
lên ở chính giữa. Độ axit của dịch vị càng tăng, thì có bóp của dạ dày càng
mạnh, làm cho thức ăn ngấm đều dịch vị và chuyển xuống phần hạ vị. Ở hạ vị
thành cơ dày, cơ có bóp mạnh hơn nên thức ăn đƣợc nghiền nát, nhào trộn với
dịch vị và tạo thành một dịch lỏng gọi là vị trấp rồi đƣợc chuyển qua môn vị
xuống tá tràng.
Ở phần môn vị: bình thƣờng môn vị vẫn hé mở, nhƣng khi bữa ăn bắt
đầu, dịch vị tâm lí đã đƣợc tiết ra, một vài giọt axit HCl bài tiết ra sẽ rơi
xuống tá tràng và từ tá tràng kích thích ngƣợc lại môn vị làm môn vị đóng
chặt lại. Mỗi nhịp co của dạ dày sẽ gây một áp lực nhất định làm mở môn vị
và một lƣợng vị trấp đƣợc đẩy xuống tá tràng. Vị trấp có độ axit cao sẽ làm
12


trung hòa bớt độ pH kiềm của dịch tụy ở đây. Đó là nguyên nhân đã làm cho

môn vị đóng lai cho đến khi môi trƣờng kiềm của tá tràng trở lại bình thƣờng.
Thời gian thức ăn lƣu lại ở dạ dày dài hay ngắn phụ thuộc vào bản chất của
thức ăn. Thời gian các loại thức ăn đƣợc lƣu lại ở dạ dày nhƣ sau: protein là 4
– 5 giờ, lipit là 6 – 7 giờ, gluxit là 2 – 3 giờ. Hoạt động cơ học của dạ dày có
tính chất tự động là do các đám rối Mcissner và Aucrbach trong thành dạ dày
điều khiển. Các đám rối lại đƣợc thần kinh phó giao cảm điều khiển [3].
1.4.2.3. Tiêu hóa hóa học thức ăn ở dạ dày
- Cấu tạo tuyến vị và sự bài tiết dịch vị
Trong niêm mạc của dạ dày có nhiều tuyến vị có chức năng bài tiết ra
dịch vị. Mỗi tuyến vị đƣợc cấu tạo bởi các loại tế bào khác nhau nhƣ sau:
+ Tế bào chính: bài tiết ra enzim pepsinogen và các enzim tiêu hóa
khác.
+ Tế bào thành: Bài tiết ra axit HCl
+ Tế bào cổ tuyến: bài tiết ra chất nhầy muxin
+ Tế bào nội tiết: bài tiết ra hocmon gastrin
- Thành phần của dịch vị
Dịch vị tinh khiết là một dịch lỏng, trong suốt, không có màu và dính.
Tỷ trọng là 1,0008 – 1,0086. Độ pH dịch vị khi bị lẫn thức ăn là 1,5 – 2,5.
Trong 24 giờ dạ dày ngƣời tiết ra khoảng 1,5 – 2 lít dịch vị. Thành phần dịch
vị gồm có: nƣớc khoảng 98 – 99%, các chất hữu cơ là 0,4%, các chất vô cơ là
0,65 – 0,85%. Trong các chất hữu cơ thì có các enzim tiêu hóa nhƣ: enzim
pepsin, chymosin, lypaza...và chất nhầy muxin. Trong các chất vô cơ có axit
HCl, các muối clorua, natri, kali, magie, sunphat, photphat và các ion nhƣ:
SO42-, PO43-, Na+, K+, Mg2+.
- Điều hòa sự bài tiêt dịch vị:

13


+ Điều hòa bằng cơ chế thần kinh: qua phản xạ không điều kiện và

phản xạ có điều kiện:
Phản xạ không điều kiện: thông qua hệ thần kinh giao cảm và phó giao
cảm. Trung tâm thần kinh giao cảm tham gia phản xạ nằm ở sừng bên chất
xám của tủy sống gây bài tiết chủ yếu là thần kinh phó giao cảm. Khi thức ăn
tác dụng vào niêm mạc dạ dày, các thụ quan sẽ bị kích thích và xung thần
kinh hƣớng tâm sẽ đƣợc truyền về hành tủy. Xung thần kinh ly tâm sẽ theo
dây thần kinh số X chạy đến dạ dày. Các nhánh của thần kinh dây số X tác
động vào đám rối Meissner và từ các đám rối này có các sợi chạy đến tuyến vị
của niêm mạc dạ dày để gây ra sự bài tiết dịch vị của dạ dày.
Phản xạ có điều kiện với sự bài tiết dịch vị: hình dáng, màu sắc, mùi vị
của thức ăn, lời nói, chữ viết của con ngƣời... đều có thể gây tiết dịch vị.
+ Điều hòa bài tiết bằng cơ chế thể dịch: các tuyến vị vùng hang vị bài
tiết ra nhiều chất gastrin (qua kích thích dây thần kinh X và các sản phẩm tiêu
hóa của protein,...tác động qua đám rối Auerbach). Gastrin sẽ đƣợc thấm vào
máu trở lại vùng thân vị dạ dày sẽ kích thích các tuyến vị ở đây để tăng cƣờng
sự bài tiết dịch vị. Histamin, sản phẩm chuyển hóa của Histidin tác động vào
chất thụ cảm của tế bào thành làm tăng tiết axit HCl. Các hocmon ở phần vỏ
tuyến trên thận cũng có tác dụng làm tăng bài tiết dịch vị. Chất prostaglandin
của các mô trong cơ thể bài tiết ra lại có tác dụng làm giảm sự bài tiết dịch vị
ở dạ dày [3].
1.5. Tình hình nghiên cứu trong nƣớc và trên thế giới
1.5.1. Tình hình nghiên cứu về màng CVK
1.5.1.1. Tình hình nghiên cứu về CVK tại Việt Nam
Tại Việt Nam nghiên cứu và sử dụng màng CVK từ vi khuẩn A.
xylinum ngày càng đƣợc quan tâm. Nguyễn Văn Thanh và Huỳnh Thị Ngọc
Lan [4] đã viết bài nghiên cứu: “nghiên cứu các đặc tính màng cellulose vi
14


khuẩn từ Acetobacter xylinum sử dụng làm màng trị bỏng”, bài viết đƣợc

đăng trên tạp chí Dƣợc học năm 2006. Tác giả cùng cộng sự đã tiến hành nuôi
cấy, tinh chế và thu màng CVK từ A. xylinum đạt hiệu quả cao. Đồng thời
nhóm nghiên cứu đã tiến hành thử nghiệm invitro trong ứng dụng màng CVK
điều trị bỏng.
Năm 2012, Đinh Thị Kim Nhung [6] cùng cộng sự đã công bố công
trình nghiên cứu: “Nghiên cứu vi khuẩn Acetobacter xylinum tạo màng
Bacterial cellulose ứng dụng trong điều trị bỏng”, kết quả cho thấy màng BC
tạo bởi vi khuẩn A. xylinum có sợi cellulose kích thƣớc nhỏ, dai, độ bền kéo,
độ thấu khí cao, độ hút nƣớc tốt có triển vọng ứng dụng làm màng trị bỏng.
Ngoài ra có nhiều các nghiên cứu của sinh viên và giáo viên về vi
khuẩn A. xylinum và khả năng chế tạo màng CVK nhƣ: luận án thạc sĩ Sinh
học ĐHSP Hà Nội của tác giả Đặng Thị Hồng (2007) [1], “Phân lập, tuyển
chọn và nghiên cứu một số đặc tính sinh học của vi khuẩn Acetobacter
xylinum chế tạo màng sinh học (BC)”; Luận án Tiến sĩ Sinh học Đại học
Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh của tác giả Nguyễn Thúy Hƣơng (2006)
[2], “ Tuyển chọn và cải thiện các chủng Axetobacter xylinum tạo cellulose vi
khuẩn để sản xuất và ứng dụng ở quy mô pilot”.
1.5.1.2. Tình hình nghiên cứu về màng CVK trên thế giới
Nghiên cứu về màng CVK từ chủng vi khuẩn Axetobacter xylinum và
những ứng dụng của nó đƣợc tiến hành ở nhiều nƣớc trên thế giới. Tác giả
Ahmad và cộng sự (2012) [1], nghiên cứu màng CVK làm vỏ bọc và vận tải
thuốc. Tác giả Bielecki S và cộng sự nghiên cứu sâu về Bacterial Cellulose.
CVK đƣợc ứng dụng trong công nghệ dƣợc phẩm và mĩ phẩm. Các tác
giả Brown (2004) [12], Huang L cùng cộng sự (2013) [15], Kurosumi A cùng
cộng sự (2009) [16] đã nghiên cứu chế tạo màng CVK trong điều trị bỏng,
vận tải thuốc, làm da nhân tạo, mặt nạ dƣỡng da cho phụ nữ,...
15


1.5.2. Tình hình nghiên cứu về thuốc famotidin tại Việt Nam và trên thế

giới
1.5.2.1. Tình hình nghiên cứu trong nước
Trong nƣớc có nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng của famotidin
phục vụ chữa trị bệnh nhƣ: “ Nghiên cứu xây dựng công thức và bào chế viên
nén famotidin 40mg” của tác giả Lê Phƣơng Thảo và cộng sự (2013) [8]; luận
văn thạc sĩ Sinh học ĐHSP Hà Nội 2 của tác giả Hoàng Phúc Ngân (2016)
[5], “Nghiên cứu khả năng hấp thu và giải phóng thuốc famotidine của màng
bacterial cellulose để phục vụ việc sử dụng qua đƣờng uống”, đây là đề tài
đầu tiên nghiên cứu sử dụng màng CVK làm hệ thống hấp thu, giải phóng
thuốc famotidin.
1.5.2.2. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về thuốc famotidin nhƣ:
- Anraku M., Hiraga A. et al. [10] đã nghiên cứu quá trình giải phóng
chậm của famotidin từ viên nén gồm chitosan/sulfobutyl ether β –
cyclodextrin composites.
- Gao S., Liu G. L., Gao X. H. [14] Đã nghiên cứu dƣợc động học và
sinh khả dụng của famotidin trên 10 tình nguyện viên ngƣời Trung Quốc.
- Schwariz J. L. et al. [18] có công trình nghiên cứu về hệ thống phân
phối thuốc mới cho famotidin.
- Maday F.M., Khaled K. A., Yamasaki K. et al. [17] đã đánh giá chức
năng axit của carboxymethyl – beta – cyclodextrin trong việc cải thiện sự ổn
định hóa học, sinh khả dụng đƣờng uống của famotidin.
- Fahmy R. H., Kassem M.A. [13] đã đánh giá tỉ lệ giải phóng thuốc
famotidin thông qua xây dựng viên liquuisolid trên cả in vitro và in vivo.

16