dược lí di truyền phân tử

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG
BỘ MÔN DƯỢC LÍ

DƯỢC LÍ DI TRUYỀN

NHÓM 1: Đồng Viết Quang
Lương Minh Phương
Lê Thị Trang
Nguyễn Thị Tuyến


I. KHÁI NIỆM


I. KHÁI NIỆM
 Thuật ngữ pharmacogenomics xuất phát từ: pharmacology (dược lý học) và Genomic (genetic: di
truyền học).
 Dược lý di truyền học là ngành khoa học đứng giữa dược lý học và di truyền học,nghiên cứu tập
trung vào việc tìm hiểu các gen ảnh hưởng đến phản ứng cá nhân với thuốc.

 Nghiên cứu tác động của gene và các yếu tố môi trường bao gồm: các cytochrome P450
(CYP450), các phản ứng liên kết (liên hợp) và tác nhân vận chuyển


Một số khái niệm quan trọng:(thông tin cần biết)
•

Hệ gene của người: 22 cặp nhiễm sắc thể thường và 1 cặp nhiễm sắc thể giới tính

•

Đơn vị của hệ gene: gene

•

2% số gene mã hoá proteins, phần còn lại là cấu trúc của DNA.

•

Hệ gene bao gồm khoảng 3 tỉ cặp DNA với xấp xỉ 30 000 gene mã hoá proteins.

•

Giải trình tự DNA của một cặp gene là khác nhau với mỗi gene thuộc cặp.


Một số khái niệm quan trọng (tt)
•

SNPs (đa hình nucleotid đơn): đặc trưng cho sự khác biệt về trình tự trên các cá
thể ( 1 kiểu SNP/1000 cặp đôi cấu trúc của DNA)

•

1% các SNPs ảnh hưởng đến vùng mã hoá protein trong dải trình tự DNA

•

SNPs có thể thay đổi cơ chế sản xuất protein.

   Mục tiêu của pharmacogenomics giúp các bác sĩ chọn

loại thuốc và liều lượng phù hợp nhất

cho mỗi người, thích hợp với bộ gen của cá thể bệnh nhân, ngoài các yếu tố khác như tuổi, giới
tính, môi trường xung quanh, nếp sống, tình trạng sức khoẻ...



Điều này làm cho thuốc có

 Hiệu quả tối ưu
 Tác dụng phụ tối thiểu.


II. Ứng dụng đa hình di truyền trong sự đa dạng về đáp ứng thuốc và
liều thuốc

 Các emzyme chuyển hoá thuốc
 Các tác nhân vận chuyển thuốc
 Các receptor
Thông qua các yếu tố trên, đa hình dt ảnh hưởng đến đáp ứng thuốc và liều dùng
thuốc


II. Ứng dụng đa hình di truyền trong sự đa dạng về đáp ứng thuốc và
liều thuốc

-Chuyển hóa thuốc

Vận chuyển thuốc

Mẫn cảm với bệnh

Sự nhạy cảm

tật

của thụ quan

Phản ứng phụ

-Có tác dụng/

của thuốc

không có tác dụng


II. Ứng dụng đa hình di truyền trong sự đa dạng về đáp ứng thuốc và
liều thuốc
 Các sự khác biệt trong tác dụng của thuốc
 Hoạt động của các enzymes chuyển hoá thuốc:
- Tuỳ thuộc vào cá thể khác nhau
- Trong một cá thể: thay đổi theo thời gian (có lẽ do tác động của các nhân tố môi trường)
 Sự hoạt động của các tác nhân vận chuyển(chất vận chuyển) và các thụ quan: phụ
thuộc vào cấu trúc genes và các nhân tố môi trường


II. Ứng dụng đa hình di truyền trong sự đa dạng về đáp ứng thuốc và

liều thuốc

1.1 Các enzym chuyển hóa thuốc DMEs.

 Thuốc được chuyển hoá trong toàn bộ cơ thể
 Giúp cá thể thích nghi với môi trường
 Hoạt hoá thuốc
 Làm giảm/mất độc tích của các hoạt chất
 Chuyển hoá các hoạt chất không độc thành hoạt chất có tính độc


II. Ứng dụng đa hình di truyền trong sự đa dạng về đáp ứng thuốc và
liều thuốc
- Đa hình di truyền và DMEs
 Hoạt tính của một enzyme trên mỗi các thể là khác nhau, phụ thuộc vào cấu trúc gene
của từng cá thể.
 Phân loại hoạt động của Enzyme:
o Bình thường - EM ( enzym chuyển hoá rộng)
o Tăng - RM/UM ( enzyme chuyển hoá nhanh)
o Giảm - IM (enzym chuyển hoá chậm)
o Không có mặt - PM ( enzyme không hoạt động, enzyme chuyển hoá yếu)
 Ở những cá thể không có hoạt động của enzyme, thuốc được chuyển hoá bằng cơ chế
khác tuy nhiên hiệu quả sẽ kém hơn
 Cấu trúc gene không phải là yếu tố duy nhất quyết định hoạt tính của các Enzyme
chuyển hoá thuốc. Các nhân tố môi trường cũng có tác động quan trọng đến hoạt tính
của các enzymes chuyển hoá thuốc.


II. Ứng dụng đa hình di truyền trong sự đa dạng về đáp ứng thuốc và liều thuốc

 Các Enzyme pha 1 (CYPs).


II. Ứng dụng đa hình di truyền trong sự đa dạng về đáp ứng thuốc và
liều thuốc
 Các Enzyme chuyển hóa thuốc pha I thường có đa hình di truyền
 Mỗi loại enzyme pha I dưới đây có sự đa hình di truyền, tuy nhiên, chúng
cũng chịu ảnh hưởng của các nhân tố môi trường:







CYP2B6
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A5

 Hoạt tính của Enzyme chuyển hoá thuốc
 Đối với các cá thể :có thể khác nhau
 Trong cùng 1 cá thể : có thể khác nhau theo thời gian


II. Ứng dụng đa hình di truyền trong sự đa dạng về đáp ứng thuốc và
liều thuốc
1.2 Các Enzyme pha II (liên hợp)
Các tác nhân vận chuyển này có đa hình di truyền và chịu sự tác động của các yếu tố bên

ngoài.


II. Ứng dụng đa hình di truyền trong sự đa dạng về đáp ứng thuốc và
liều thuốc

1.3 Các receptors(có thể có đa hình di truyền)

 Các receptor có sự đa hình di truyền khiến bệnh nhân phản ứng với thuốc ở các mức
độ khác nhau.

 Chúng còn bị ảnh hưởng bởi các yếu tố bên ngoài


III.Tác động của Dược lý Di truyền lên Dược động học và hiệu quả của
thuốc

 Venlafaxine:

◦ SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor), hỗn hợp racemic gồm 2 dạng đồng phân quang
học

◦ Cả đồng phân R và S đều được chuyển hoá bởi Enzyme CYP2D6 (có đa hình di truyền)
◦ Trong đó có những alen khiến cyp2d6 hoạt động kém hoặc bất hoạt


III.Tác động của Dược lý Di truyền lên Dược động học và hiệu quả của
thuốc
 Venlafaxine và Enzyme CYP2D6

III.Tác động của Dược lý Di truyền lên

Dược động học và hiệu

quả của thuốc
 Ưu -nhược điểm của những cá thể có Enzyme chuyển hoá yếu PM (Poor Metabolizer)

Ưu điểm

Nhược điểm

- Để có hiệu quả: yêu cầu lượng thuốc ít hơn

- Liều dùng thông thường có thể gây ngộ độc

(giảm chi phi)

- Hiệu chỉnh liều trước khi sử dụng

- Giảm hoặc không có nguy cơ tương tác thuốc


III.Tác động của Dược lý Di truyền lên Dược động học và hiệu quả của
thuốc
 Tương tác của Venlafaxine+Quinidine với Enzyme CYP2D6, Sự thay đổi kiểu hình


III.Tác động của Dược lý Di truyền lên Dược động học và hiệu quả của
thuốc

 WAFARIN
-Tần số của Alen CYP2C9
-Hai Alen thông dụng *2 và *3 với hiệu ứng giảm hoạt động Enzyme chuyển hoá thuốc DME:
-Hơn 30% dân số châu Âu và nguồn gốc Đông Nam châu Âu có một hoặc cả hai Alen *2 và *3 với tần
số tương ứng là 0.1 và 0.08
-Hiếm xuất hiện ở người châu Á và người Mỹ gốc Phi. Hơn 95% số người này có Alen dạng tự nhiên
(Alen tương ứng với enzyme *1 hoặc EM)


IV. Ý NGHĨA
 Hiện nay thuốc được sản xuất theo ý tưởng “một kích thước phù hợp với tất cả” nhưng sự phát
triển của nghiên cứu gen đã thay đổi điều đó, hướng tới phát triển sản xuất và sử dụng các loại
thuốc cá nhân hóa, phù hợp với từng cá thể, từng kiểu gen.

 Tùy thuộc vào cấu trúc di truyền của bệnh nhân, một số loại thuốc có thể đáp ứng tốt hơn hoặc
kém hiệu quả hơn, có thể có nhiều hoặc ít tác dụng phụ hơn, đặc biệt là đối với thuốc có độc tính
mạnh và thuốc có cửa sổ điều trị hẹp.  


IV. Ý NGHĨA

 Pharmacogenomics cũng có thể giúp bệnh nhân tiết kiệm thời gian và tiền bạc.
bằng cách sử dụng thông tin về cấu trúc di truyền của bệnh nhân, bác sĩ có thể
tránh được những phương pháp thử nghiệm cho tới khi tìm được thuốc thích hợp
nhất cho điều trị ( dò thuốc, dò liều) để lựa chon từ đầu.
Ví dụ : một thuốc hiệu quả không có tác dụng trên mọi bệnh nhân, và liều có hiệu quả cũng
không giống nhau ỏ mỗi cá thể khác nhau. Độc tính của thuốc cũng vậy .

 Thuốc chống đông warfarin, đối với nhóm bệnh nhân có gen di truyền kháng
warfarin (liên quan đến enzyme CytP2C9) thì để đạt được hiệu quả điều trị phải

dùng liều điều trị cao hơn người bình thường thậm chí gấp đôi


V. ỨNG DỤNG
.


VI.Pharmacogenomics được ứng dụng trong y học hiện nay

 Khi một người được chẩn đoán với một bệnh nào đó như ung thư vú chẳng hạn, dĩ
nhiên bệnh nhân sẽ phải dùng thuốc. Cả bệnh nhân và thầy thuốc đều lựa chọn  thuốc
dựa trên trị liệu tiêu chuẩn và hướng dẫn liều dùng cho bệnh nhân đó. Tất nhiên bác sỹ
sẽ sử dụng các thông số về cân nặng, tuổi, bệnh sử, có khi cả các vấn đề liên quan tới
máu v.v.. Mặc dầu vậy, cả bệnh nhân và bác sỹ đều không biết được phản ứng thực sự
của cơ thể với thuốc là như thế nào. Điều rất có thể sẽ là bệnh nhân phải hứng chịu
một hiệu ứng phụ khủng khiếp và cũng có thể không bị gây hấn gì.
 bệnh nhân phải lui tới bác sỹ nhiều lần để điều chỉnh liều lượng hoặc cắt bỏ thuốc. 


VI.Pharmacogenomics được ứng dụng trong y học hiện nay
 Tuy nhiên, Pharmacogenomics có thể làm


Rút ngắn được quá trình này.

Trước khi sử dụng một loại thuốc đơn lẻ, bệnh nhân sẽ được làm các Test về máu để phát hiện
xem có biến đổi di truyền nào không. Dựa trên các kết quả của Test mà người ta biết được liệu
thuốc có những tác động ngược chiều hay Không và đáp ứng của cơ thể với thuốc như thế nào.

  Khi đó bác sỹ sẽ quyết định cho dừng thuốc đó và thay bằng một loại thuốc khác hoặc là thay

đổi liều lượng thuốc cho phù hợp với tính di truyền của cơ thể bệnh nhân
-

Vẽ được bản đồ gen của con người sẽ tạo điều kiện cho việc tìm hiểu một cách sâu sắc vai trò

của gien trong bệnh tật và trong đáp ứng của cá thể với thuốc