Nghiên cứu nồng độ Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 và kiểu hình của Lipoprotein tỷ trọng thấp ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp (FULL TEXT)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


TRẦN THÀNH VINH

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ
LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 VÀ
KIỂU HÌNH CỦA LIPOPROTEIN TỶ TRỌNG THẤP
Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. Hồ Chí Minh – Năm 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN THÀNH VINH

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ
LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 VÀ
KIỂU HÌNH CỦA LIPOPROTEIN TỶ TRỌNG THẤP
Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Chuyên ngành: Hóa sinh y học
Mã số: 62720112

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
GS. TS. ĐẶNG VẠN PHƢỚC
PGS. TS. PHAN THỊ DANH

TP. Hồ Chí Minh – Năm 2017


MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .................................................................................. 4
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 5

1.1.

Bệnh động mạch vành .................................................................................... 5

1.2.

Hội chứng mạch vành cấp ........................................................................... 12

1.3.

Các chỉ dấu mới giúp tiên lượng nguy cơ BĐMV ....................................... 13

1.4.

Lipoprotein phospholipase A2 ..................................................................... 24

1.5.

Kiểu hình LDL ............................................................................................ 29

1.6.

Tình hình nghiên cứu Lp-LPA2 và kiểu hình LDL ....................................... 36

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 41

2.1.

Đối tượng nghiên cứu.................................................................................. 41

2.2.

Phương pháp nghiên cứu ........................................................................43

2.3.

Lấy mẫu và thực hiện xét nghiệm................................................................ 44

2.4.

Phương pháp thu thập số liệu ...................................................................... 54

2.5.

Phương pháp xử lý số liệu ........................................................................... 56

2.6.

Cách khắc phục sai số ................................................................................. 57

2.7.

Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................... 58

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 59

3.1.

Đặc điểm đối tượng..................................................................................... 59

3.2.

Đặc điểm hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL ............................................. 61

3.3.

Liên quan hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL với HCMVC và YTNC ....... 63

3.4.

Vai trò hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong tiên đoán nguy cơ........... 74


CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................... 92

4.1.

Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .................................................................. 92

4.2.

Đặc điểm của hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL ...................................... 96

4.3.

Liên quan hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL với HVMVC và YTNC ...... 98

4.4.

Vai trò hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong tiên đoán nguy cơ......... 111

KẾT LUẬN ........................................................................................................ 125
KIẾN NGHỊ ....................................................................................................... 126
CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC
Phụ lục 1

Bảng thu thập số liệu

Phụ lục 2

Mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu

Phụ lục 3

Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học

Phụ lục 4

Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ
THUẬT NGỮ ANH VIỆT

VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
BĐMV

:

Bệnh động mạch vành

CS

:

Cộng sự

DTDĐC

:

Diện tích dưới đường cong

ĐMV

:

Động mạch vành

ĐTĐ

:

Đái tháo đường

ĐTNKOĐ

:

Đau thắt ngực không ổn định.

HCMVC

:

Hội chứng mạch vành cấp

NMCT

:

Nhồi máu cơ tim

NMCTCSTC

:

Nhồi máu cơ tim có ST chênh

NMCTKSTC

:

Nhồi máu cơ tim không ST chênh.

TCGĐ

:

Tiền căn gia đình có người nhồi máu cơ
tim sớm

THA

:

Tăng huyết áp

TMCT

:

Thiếu máu cơ tim.

VE

:

Vòng eo.

VH

:

Vòng hông

XVĐM

:

Xơ vữa động mạch

XVĐMV

:

Xơ vữa động mạch vành

YTNC

:

Yếu tố nguy cơ.


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

2.1.

Kết quả độ lặp ................................................................................... 48

Bảng

2.2.

Kết quả độ đúng ................................................................................ 49

Bảng

2.3.

Kết quả độ tái lập .............................................................................. 49

Bảng

2.4.

Phân loại Killip ................................................................................. 53

Bảng 3.5.

Tần suất các YTNC ở đối tượng HCMVC ................................. 59

Bảng 3.6.

So sánh hoạt độ Lp-PLA2 giữa các nhóm nghiên cứu................. 63

Bảng 3.7.

Hoạt độ Lp-PLA2 theo thể lâm sàng .......................................... 64

Bảng 3.8.

Hoạt độ Lp-PLA2 theo Killip ở đối tượng NMCT ...................... 64

Bảng 3.9.

Liên hệ giữa nồng độ Lp-PLA2 với các YTNC .......................... 65

Bảng 3.10.

Tương quan Lp-PLA2 với tuổi, các lipid và kích thước LDL ..... 66

Bảng 3.11.

Kích thước LDL ở nhóm HCMVC và người khỏe mạnh ........... 66

Bảng 3.12.

So sánh tỷ lệ kiểu hình LDL của nhóm bệnh và nhóm chứng .... 67

Bảng 3.13.

So sánh kích thước và kiểu hình LDL theo thể lâm sàng ........... 67

Bảng 3.14.

Kích thước và kiểu hình LDL theo độ Killip ............................. 67

Bảng 3.15

Liên quan giữa kích thước LDL với các YTNC lâm sàng .......... 68

Bảng 3.16.

Tương quan kích thước LDL với tuổi, các lipid và Lp-PLA2 ..... 69

Bảng 3.17.

Sự cố BĐMV trong năm đầu theo tam phân vị Lp-PLA2 ........... 70

Bảng 3.18.

So sánh tần suất một năm trong tiên đoán các sự cố BĐMV ...... 71

Bảng 3.19.

Sự cố BĐMV trong hai năm theo tam phân vị Lp-PLA2 ......... .. 71

Bảng 3.20.

So sánh tần suất các sự cố theo Lp-PLA2 thời điểm hai năm ..... 72

Bảng 3.21.

Hồi quy Cox đa biến theo Lp-PLA2 các sự cố trong hai năm ..... 73

Bảng 3.22.

Đường cong ROC: Lp-PLA2 tiên đoán các sự cố hai năm ......... 74

Bảng 3.23.

Điểm cắt tối ưu của Lp-PLA2 trong tiên đoán các sự cố tại
thời điểm hai năm ...................................................................... 74

Bảng 3.24.

Số tử vong trong năm đầu theo tam phân vị Lp-PLA2................ 75

Bảng 3.25.

Tử vong chung trong hai năm theo tam phân vị Lp-PLA2 .......... 76


Bảng 3.26.

Số liệu sự cố theo kiểu hình LDL trong năm đầu ....................... 77

Bảng 3.27.

So sánh tần suất các sự cố năm đầu theo kiểu hình LDL ............ 78

Bảng 3.28.

Hồi quy Cox đa biến theo kiểu hình LDL các sự cố một năm .... 78

Bảng 3.29.

Các mô hình hồi quy Cox các sự cố ở thời điểm một năm ......... 79

Bảng 3.30.

Số liệu các sự cố trong hai năm theo kiểu hình LDL.................. 80

Bảng 3.31.

So sánh tần suất các sự cố trong hai năm theo kiểu hình LDL ... 81

Bảng 3.32.

Số liệu tử vong chung trong năm đầu theo kiểu hình LDL ......... 81

Bảng 3.33.

So sánh tần suất tử vong chung năm đầu theo kiểu hình LDL .... 82

Bảng 3.34.

Hồi quy Cox đa biến: kiểu hình LDL tử vong một năm ............. 82

Bảng 3.35

Các mô hình hồi quy Cox: kiểu hình LDL tử vong một năm ..... 83

Bảng 3.36.

Tử vong chung trong hai năm theo kiểu hình LDL .................... 83

Bảng 3.37.

So sánh tần suất sống sót trong hai năm theo kiểu hình LDL ..... 84

Bảng 3.38.

Sự cố một và hai năm theo nhóm phối hợp Lp-PLA2 và LDL .. 85

Bảng 3.39.

So sánh tần suất các sự cố BĐMV sau một năm ................................ 86

Bảng 3.40.

Hồi quy Cox đa biến các sự cố BĐMV sau một năm theo dõi ........... 86

Bảng

3.41.

So sánh tần suất các sự cố BĐMV sau hai năm theo dõi .................... 88

Bảng

3.42.

Hồi quy Cox đa biến các sự cố BĐMV sau hai năm.......... ................ 88

Bảng

3.43.

Số liệu theo dõi tử vong chung sau một và hai năm........... ................ 89

Bảng

3.44.

So sánh tần suất sống sót sau một năm........................ ....................... 90

Bảng

3.45.

So sánh tần suất sống sót cộng dồn sau hai năm ................................ 91

Bảng

4.46.

Tỷ lệ rối loạn lipid ở đối tượng BĐMV các nghiên cứu ..................... 95

Bảng

4.47.

Tỷ lệ các thể lâm sàng trong các nghiên cứu.................... .................. 96

Bảng

4.48.

Tính độc lập của hoạt độ Lp-PLA2 trong tiên đoán ........................ 116


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố giới tính giữa hai nhóm nghiên cứu ................................... 59

Biểu đồ 3.2.

Phân bố đối tượng theo YTNC ....................................................... 60

Biểu đồ 3.3.

Phân bố đối tượng theo thể lâm sàng và phân độ Killip .................. 61

Biểu đồ 3.4.

Tần số phân phối các đối tượng theo hoạt độ Lp-PLA2 .................. 62

Biểu đồ 3.5.

Tần số phân phối các đối tượng theo kích thước LDL .................. .62

Biểu đồ 3.6.

Tần suất các sự cố theo hoạt độ Lp-PLA2 trong năm đầu.. ............. 70

Biểu đồ 3.7.

Tần suất các sự cố theo hoạt độ Lp-PLA2 trong hai năm............. …73

Biểu đồ 3.8.

Đường cong ROC của hoạt độ Lp-PLA2 trong tiên lượng............. .. 74

Biểu đồ 3.9.

Tần suất sống sót theo hoạt tính Lp-PLA2 trong năm đầu .............. 75

Biểu đồ 3.10.

Tần suất sống sót theo hoạt độ Lp-PLA2 trong hai năm………… .. 76

Biểu đồ 3.11.

Tần suất các sự cố theo kiểu hình LDL trong năm đầu................. . 77

Biểu đồ 3.12.

Tần suất các sự cố trong hai năm theo kiểu hình LDL…………... . 80

Biểu đồ 3.13.

Tần suất sống sót trong năm đầu theo kiểu hình LDL.................... . 81

Biểu đồ 3.14.

Tần suất sống sót trong hai năm theo kiểu hình LDL..................... . 84

Biểu đồ 3.15.

Tần suất cộng dồn các sự cố BĐMV trong một năm…………… ... 85

Biểu đồ 3.16.

Tần suất các sự cố BĐMV sau hai năm theo dõi............................ . 87

Biểu đồ 3.17.

Tần suất sống sót sau một năm....................................................... . 90

Biểu đồ 3.18.

Tần suất sống sót sau hai năm giữa các nhóm................................ . 91


DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Hình 1.1.

Các sang thương bệnh động mạch vành ............................................ 7

Hình 1.2.

Các chỉ dấu mới trong viêm thành mạch ........................................... 9

Hình 1.3.

Phạm vi tác động của IL-6 ............................................................... 17

Hình 1.4.

Apo B và Apo AI ở các loại lippprotein và Apo ............................. 19

Hình 1.5.

Lipoprotein (a) ............................................................................... 21

Hình 1.6.

Các kiểu phân tích Apo (a) ............................................................. 22

Hình 1.7.

Phân tử Lp-PLA2 ............................................................................ 24

Hình 1.8.

Vai trò của Lp-PLA2 trong hình thành xơ vữa động mạch .............. 25

Hình 1.9.

Quá trình gây xơ vữa của LDL ....................................................... 32

Hình 1.10.

Thành phần có gốc methyl trong LDL ............................................. 33

Hình 2.11.

Bộ thuốc thử Lp-PLA2 của hãng Diadexus và máy Advia 1800 ...... 47

Hình 2.12.

Bộ thuốc thử và hệ thống điện di LipoPrint .................................... 50

Hình 2.13.

Kết quả điện di dưới nhóm LDL..................................................... 52

Sơ đồ 1.1.

Định lượng Lp-PLA2 giúp tái sắp xếp mức độ nguy cơ ở đối
tượng có nguy cơ trung bình và cao theo ATP III. Ngưỡng LpPLA2 được áp dụng là trung vị của dân số ...................................... 27

Sơ đồ 1.2.

Sinh tổng hợp các dưới nhóm LDL.................................................. 30

Sơ đồ 2.3.

Chọn và lấy mẫu nhóm bệnh .......................................................... 45

Sơ đồ 2.4.

Phản ứng trong xét nghiệm hoạt độ Lp-PLA2 ................................ 47


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong hàng đầu thế giới. Theo số liệu thống kê
của Tổ Chức Y Tế Thế Giới [212] chỉ trong năm 2012 đã có 17,5 triệu trường hợp tử
vong do bệnh tim mạch trong đó 7,4 triệu là do bệnh động mạch vành (BĐMV), và cảnh
báo một sự gia tăng tần suất mắc bệnh ở đối tượng trẻ, đặc biệt là các nước đang phát
triển. BĐMV không những gây tử vong cao mà còn gây thương tật, mất sức lao động
tạo gánh nặng cho xã hội. Để hạn chế tần suất mắc bệnh cũng như những hậu quả của
chúng, người ta quan tâm đến vấn đề phòng ngừa và điều trị dự phòng dựa trên quá
trình sinh bệnh học của quá trình xơ vữa. Xơ vữa động mạch (XVĐM) là sang thương
cơ bản của BĐMV trong đó quá trình viêm giữ vai trò chính trong hình thành và phát

triển mảng xơ vữa. Trong nhiều năm qua, các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu các
yếu tố nguy cơ mới bên cạnh các yếu tố nguy cơ truyền thống giúp đánh giá quá trình
viêm thành mạch nhằm tăng khả năng tiên lượng nguy cơ của BĐMV, trong đó các yếu
tố nguy cơ mạnh có thể điều chỉnh được luôn được chú trọng. Thực tế cho thấy việc
kiểm soát tốt yếu tố nguy cơ, điều trị dự phòng đúng mức đã mang lại những kết quả
đáng khích lệ là tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch đã giảm đáng kể trong hơn một thập
niên qua ở các nước có nền y học tiên tiến [121], [212]. Do đó việc xác định vai trò và
kiểm soát tốt các yếu tố nguy cơ đang là mối quan tâm hàng đầu nhằm hạn chế tần suất
mắc bệnh trong chiến lược phòng ngừa nguyên phát và thứ phát BĐMV.
Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) là enzym chủ yếu do đại
thực bào và monocyte tiết ra có vai trò thủy phân liên kết ester trong phân tử
phospholipid oxid hóa của low density lipoprotein (LDL) để sinh ra acid béo oxid hóa
và lyso-phosphatidylcholine. Cả hai sản phẩm của quá trình thủy phân này là các chất
gây viêm mạch và lysophosphatidylcholine còn có tác dụng gây rối loạn nội mô thành
mạch [49], [126]. Do đó, Lp-PLA2 có vai trò trực tiếp gây viêm thành mạch và rối loạn
nội mô. Khảo sát mô học còn cho thấy Lp-PLA2 tập trung rất nhiều ở sang thương xơ
vữa, đặc biệt có nồng độ rất cao trong các sang thương xơ vữa dọa vỡ. Mặt khác, LpPLA2 được xem là chỉ dấu của các sự cố BĐMV có nhiều ưu điểm hơn các yếu tố viêm
khác trong vai trò tiên lượng nguy cơ của bệnh này như chuyên biệt cho thành mạch, có
dao động sinh học ít và không phụ thuộc khối lượng mỡ cơ thể. Đã có nhiều nghiên cứu


2

trên thế giới cho thấy tăng Lp-PLA2 liên quan với tăng tần suất mắc BĐMV độc lập với
các yếu tố nguy cơ truyền thống và các chỉ dấu viêm khác như interleukin 6 (IL6),
fibrinogen và CRP được đo với kỹ thuật có độ nhạy cao (high sensitive C reactive
lipoprotein: hs-CRP), khảo sát Lp-PLA2 giúp tái phân tầng nguy cơ của BĐMV đặc biệt
ở nhóm có nguy cơ vừa và cao [41], [67], [111], [120]. Bên cạnh đó, việc điều trị làm
giảm nồng độ Lp-PLA2 với hy vọng giúp giảm nguy cơ các sự cố mạch vành ở đối
tượng có và chưa có BĐMV, có ý nghĩa trong phòng ngừa nguyên phát và thứ phát

bệnh này.
Trong tuần hoàn, có đến 80% Lp-PLA2 gắn với lipoprotein có tỷ trọng thấp (low
density lipoprotein: LDL) là một yếu tố nguy cơ mạnh của BĐMV đã được chứng minh
[160]. LDL đã được xác định vừa là yếu tố nguy cơ chính và cũng là mục tiêu điều trị
của BĐMV [19]. Song song với việc tìm ra các yếu tố nguy cơ mới nói trên, việc nghiên
cứu chuyên sâu các thành phần lipid, lipoprotein cũng mang lại nhiều thành công trong
phòng và điều trị BĐMV, trong đó việc phân tách dưới nhóm các lipoprotein, đặc biệt là
lipoprotein có tính sinh xơ vữa cao như LDL đang được đặc biệt chú trọng.
LDL mang hơn 70% cholesterol của tuần hoàn, thành phần chính của mảng xơ
vữa, có tính xâm nhập thành mạch cao (do kích thước đủ nhỏ), nên được xem là
lipoprotein có tính sinh bệnh học cao. Nghiên cứu dưới nhóm thấy rằng, LDL là một
nhóm các hạt không đồng nhất về cấu tạo và được chia làm hai loại nhỏ, đậm đặc và
lớn, xốp. LDL nhỏ có cấu trúc đậm đặc hơn (small, dense LDL) có tính gây xơ vữa cao
hơn do khả năng xâm nhập thành mạch cao, giảm ái lực với thụ thể LDL, nhạy cảm hơn
với oxid hóa và tồn tại trong tuần hoàn lâu hơn so với hạt LDL lớn, xốp [35], [84]. Do
đó, người ta rất quan tâm đến kiểu hình LDL trong chương trình kiểm soát các rối loạn
lipid, lipoprotein. Adult Treatment Panel III (ATP III) xem kiểu hình LDL nhỏ, đậm đặc
là yếu tố nguy cơ nổi bật của BĐMV [11], [19]. Trong nghiên cứu trên 2072 đối tượng
nam giới 46-75 tuổi, theo dõi trong 13 năm (the Quebec Cardiovascular Study) [192]
cho thấy kiểu hình LDL nhỏ, đậm đặc là yếu tố tiên lượng mạnh và độc lập của BĐMV
đặc biệt là tiên lượng ngắn hạn. Tương tự các nghiên cứu đoàn hệ và cắt ngang tiến cứu
đều nhận thấy kiểu hình LDL nhỏ, đậm đặc có tính gây xơ vữa gấp 2-5 lần so với kiểu
hình LDL lớn, xốp [28], [109], [118], [145].


3

Vai trò của kiểu hình LDL trong theo dõi nguy cơ BĐMV ở đối tượng hội chứng
mạch vành cấp vẫn chưa được nghiên cứu nhiều trên thế giới. Mặt khác, với tiến bộ của
kỹ thuật hiện nay việc phân tích dưới nhóm các thành phần lipoprotein trở nên đơn giản,

kỹ thuật phân tích dưới nhóm LDL được ứng dụng rộng rãi trên lâm sàng hiện nay là kỹ
thuật điện di trên thạch có chênh lệch nồng độ (gradient gel).
Tại Việt Nam việc nghiên cứu các yếu tố nguy cơ của BĐMV đã được thực hiện,
như nghiên cứu rối loạn lipid, lipoprotein ở BĐMV [1], nghiên cứu hs-CRP trong hội
chứng mạch vành cấp (HCMVC) [6], [7], [9], [16]; nghiên cứu homocystein [13] và gần
đây myeloperoxydase cũng đã được nghiên cứu [17]... Các nghiên cứu nói chung chưa
nhiều, chưa có nghiên cứu nào về Lp-PLA2 và/hoặc kiểu hình LDL trên đối tượng
BĐMV tại Việt Nam, chúng tôi chọn đề tài:
“Nghiên cứu nồng độ lipoprotein-associated phospholipase A2 và kiểu hình
lipoprotein tỷ trọng thấp ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp người Việt Nam”.
Chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm trả lời câu hỏi nghiên cứu sau:
-

Trên bệnh nhân HCMVC, hoạt độ Lp-PLA2 có giá trị thế nào?. Mối liên
hệ hoạt độ Lp-PLA2 với các yếu tố nguy cơ BĐMV và hoạt độ đó có ý
nghĩa tiên lượng được biến cố chính cho bệnh nhân hay không?.

-

Ở bệnh nhân HCMVC, tỷ lệ kiểu hình LDL ra sao? Mối liên hệ kiểu hình
LDL với các yếu tố nguy cơ BĐMV, kiểu hình LDL nào ảnh hưởng đến
các biến cố chính?.

-

Mối liên quan hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong vai trò tiên lượng
biến cố ở BĐMV?.


4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL ở bệnh nhân HCMVC người
Việt Nam.
2. Khảo sát mối liên quan hoạt độ Lp-PLA2, kiểu hình LDL với các thể lâm sàng
của HCMVC và các yếu tố nguy cơ của BĐMV.
3. Khảo sát vai trò của hoạt độ Lp-PLA2 và kiểu hình LDL trong tiên đoán biến
cố BĐMV và tử vong ở bệnh nhân HCMVC.


5

Chƣơng 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH
Bệnh động mạch vành là tình trạng bệnh lý xảy ra trên hệ thống động mạch vành và
hậu quả làm hẹp hoặc tắc lòng động mạch vành gây ra mất cân bằng cán cân cung – cầu
oxy cơ tim hay là thiếu máu cơ tim cục bộ (chỉ vùng cơ tim do nhánh mạch vành đó
nuôi dưỡng). Hơn 90% các trường hợp BĐMV là do xơ vữa động mạch. Bệnh động
mạch vành còn có những tên gọi khác nhau như thiểu năng vành, suy mạch vành, bệnh
tim thiếu máu cục bộ [2].
1.1.1. Dịch tễ học bệnh động mạch vành
Trong nhiều năm qua kỹ thuật y khoa đã có nhiều tiến bộ trong việc kiểm soát
các yếu tố nguy cơ, chẩn đoán sớm cũng như hiệu quả trong việc điều trị và theo dõi
bệnh tim mạch, tỷ lệ tử vong do bệnh này đã giảm đáng kể nhưng bệnh tim mạch vẫn
là nguy cơ tử vong hàng đầu cao hơn bất kỳ nguyên nhân tử vong nào khác.
Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới, bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân gây tử vong
hàng đầu trên thế giới cao hơn bất kỳ nguyên nhân tử vong nào khác, trong năm 2012
có khoảng 17,5 triệu người tử vong do bệnh tim mạch chiếm 31% tất cả trường hợp tử

vong và trong đó 7,4 triệu là do BĐMV. Một vấn đề đáng quan tâm là ba phần tư trường
hợp tử vong là ở các nước có thu nhập thấp và trung bình. Tại Châu Âu, hằng năm có
đến 600 ngàn bệnh nhân tử vong do BĐMV và ước tính tỷ lệ mới mắc BĐMV trong dân
số từ 3,5% đến 4,1%. Tại Châu Á, các nước đang phát triển cũng chịu hậu quả nặng của
BĐMV. Ấn Độ có tỷ lệ BĐMV tăng từ 3,5% năm 1960 lên 9,5% vào năm 1990 [152].
Khoảng 50% gánh nặng bệnh tim mạch của thế giới xảy ra ở Châu Á Thái Bình Dương
(trích báo cáo của Phạm Nguyễn Vinh tại hội nghị khoa học tim mạch phía nam lần IXtháng 11/2009). Ở Việt Nam, tỷ lệ BĐMV không ngừng gia tăng cùng với quá trình
phát triển kinh tế xã hội. Sự ảnh hưởng nếp sống phương Tây, sự thay đổi thói quen
trong ăn uống, trong sinh hoạt làm gia tăng tỷ lệ BĐMV. Bệnh động mạch vành không
những gây tử vong hàng đầu trong tất cả các nguyên nhân gây tử vong mà còn gây ra
tình trạng thương tật – mất sức lao động của những thành viên trong cộng đồng. Chi phí


6

điều trị và chăm sóc cho bệnh nhân BĐMV không hề nhỏ. Hoa Kỳ ước tính chi phí
hàng năm cho bệnh tim mạch và đột quỵ là hơn 316,6 tỷ đôla [121], so với bệnh lý ung
thư chỉ 88,7 tỷ mỗi năm. Do đó việc xác định các yếu tố nguy cơ (YTNC) nhằm can
thiệp sớm để hạn chế tối đa nguy cơ mắc bệnh là rất quan trọng đang được thế giới quan
tâm.
1.1.2. Nguyên nhân bệnh động mạch vành
Nhiều nguyên nhân bệnh lý tác động lên ĐMV gây thiếu máu cục bộ cơ tim,
trong đó 90% là do xơ vữa ĐMV với mảng xơ vữa làm bít hẹp lòng ĐMV, 10% còn
lại là do một số bệnh lý hiếm gặp không gây xơ vữa ĐMV như do viêm ĐMV, do
thuyên tắc ĐMV, dị dạng ĐMV, do bóc tách động mạch chủ, do bệnh van động mạch
chủ, do chấn thương ngực hay do co thắt mạch vành [140].
Xơ vữa động mạch vành xảy ra rất sớm, bắt đầu từ năm 20 tuổi. Bệnh thường
xuất hiện ở những động mạch có kích thước trung bình như ĐMV, động mạch cảnh,
động mạch thân nền, động mạch cột sống, động mạch chi dưới và ở những động mạch
lớn hơn như động mạch chủ, động mạch chậu và động mạch thận. Thành phần chính

của mảng xơ vữa động mạch gồm các tế bào mà chủ yếu là tế bào cơ trơn thành động
mạch và chất béo với đa số ở bên ngoài tế bào hình thành nên bao xơ và lõi hoại tử.
Sự tiến triển của mảng xơ vữa động mạch (XVĐM) nói chung và xơ vữa động
mạch vành (XVĐMV) nói riêng, thường chậm trong nhiều năm. Đây là quá trình
thuận nghịch, tích tụ rồi lại tan biến đi, rồi lại tích tụ, nhưng nếu tích nhiều hơn tan thì
sự tích tụ cứ tăng tiến dần theo thời gian đến một ngưỡng nào đó và gặp điều kiện
thuận lợi thì không còn tiềm tàng nữa mà sẽ gây ra hậu quả trên lâm sàng.
1.1.3. Các sang thƣơng bệnh động mạch vành
 Xơ vữa động mạch: Bệnh lý nền tảng của BĐMV là xơ vữa thành động mạch.
 Tình trạng rối loạn chức năng nội mạc: Đây là lớp tế bào lót bề mặt mạch máu,
sự hiện diện các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, đái tháo đường, tăng huyết áp,
tăng cholesterol máu, lớn tuổi,…làm rối loạn chức năng nội mạc. Rối loạn chức
năng nội mạc tạo điều kiện cho sự xâm nhập thành mạch máu của các lipid và
thúc đẩy mảng xơ vữa tiến triển.


7

 Các vệt mỡ trong thành mạch: Các tế bào bọt chứa nhiều cholesterol do các đại
thực bào tạo nên, nằm dưới lớp nội mạch. Đây là thành phần cốt lõi của mảng xơ
vữa.

Hình 1.1: Các sang thương bệnh động mạch vành
―Nguồn: Kibria Hossain (2015), Atherosclerosis series tutorial‖ [108].
 Sang thương XVĐM tiến triển: Sự tiến triển vượt quá giai đoạn vệt mỡ, không
chỉ kết hợp với sự tích lũy lipid mà còn có các mô liên kết, được tạo thành bởi
các tế bào cơ trơn, tạo ra sang thương xơ vữa không đồng nhất. Giai đoạn này
của thương tổn gọi là mảng xơ vữa.
 Các mảng xơ vữa dễ bị tổn thương: Một số sang thương tiến triển rất nguy hiểm
– các sang thương dễ bị tổn thương, bởi vì chúng có thể gây ra biến chứng tắc

mạch. Vỡ mảng xơ vữa cộng với tình trạng huyết khối đi kèm là nguyên nhân
thường gặp nhất của HCMVC.
 Mảng xơ vữa gây biến chứng: Sang thương tiến triển gây ra tắc mạch và/hoặc
xuất huyết trong mảng xơ vữa.
 Vỡ mảng xơ vữa và huyết khối trong lòng động mạch vành: Các mảng xơ vữa dễ
bị tổn thương thường bị vỡ. Hậu quả xấu nhất của hiện tượng này là tắc nghẽn
mạch vành do huyết khối. Hầu hết những mảng xơ vữa bị bít lại bởi một huyết
khối nhỏ và chỉ thỉnh thoảng là có tạo huyết khối lớn bên trong lòng mạch.


8

Thông thường bản thân mảng xơ vữa và sự tiến triển nhanh chóng của chúng
cũng không gây triệu chứng. Tuy nhiên sự xuất huyết vào bên trong lòng mạch (vỡ
mảng xơ vữa) tạo thành huyết khối và/hoặc có sự co mạch gây tắc nghẽn dòng máu một
cách đột ngột dẫn đến HCMVC [2].
1.1.4. Các chỉ số giúp tiên lƣợng nguy cơ
Thực tế cho thấy có nhiều yếu tố nguy cơ của BĐMV, mỗi yếu tố có tính sinh
bệnh học khác nhau và góp phần vào quá trình bệnh sinh ở những mức độ khác nhau, do
đó để đánh giá tổng quát các yếu tố này trên người bệnh cụ thể đòi hỏi phải phối hợp
các yếu tố nguy cơ bằng các công thức, đó là các chỉ số nguy cơ BĐMV. Có nhiều chỉ
số đánh giá nguy cơ trong chiến lược phòng ngừa nguyên phát BĐMV: Điển hình nhất
là chỉ số Framingham (được NCEP ATP III khuyên dùng) dựa trên nghiên cứu cùng
tên, giúp phân nhóm nguy cơ thành các suất độ 10 năm là thấp, trung bình và cao.
Trong đó nhóm nguy cơ thấp và trung bình chiếm đến 75% dân số và rất tiếc là đến
60% sự cố mạch vành xảy ra trong nhóm đối tượng này. Điều này cho thấy dùng một
chỉ số này chưa đủ mà phải phối hợp thêm các thông số khác. Chỉ số Reynolds giúp tiên
lượng nguy cơ ở nữ, bao gồm các thông số như Framingham, định lượng hs-CRP và
tiền căn gia đình có BĐMV. Thực tế cho thấy ở nữ giới không có thay đổi nhiều khi
thêm hai thông số mới này vào chỉ số Framingham, nên cũng không có lợi thêm trong

phòng ngừa nguyên phát. Chỉ số QRISK®2 dựa trên 1,27 triệu người bệnh được chăm
sóc cơ bản ở Vương Quốc Anh, thang điểm này bị cho là kém hơn Framingham về mặt
thiết kế vì mới được thiết lập gần đây mặc dù được cập nhật và điều chỉnh hàng năm.
ASSIGN phát triển ở Scotland, bảng điểm SCORE được đề nghị bởi Hiệp hội tim mạch
châu Âu, v..v. Nhìn chung các chỉ số này có nguồn gốc từ các nghiên cứu lớn, chỉ áp
dụng cho một dân số nhất định và còn nhiều hạn chế.
Ngày nay người ta phát hiện thêm các chỉ dấu sinh học mới góp phần tăng khả
năng tiên đoán nguy cơ BĐMV bên cạnh các thông số truyền thống như tuổi, giới, béo
phì, hút thuốc, tăng huyết áp, các rối loạn lipid,…. Trong các yếu tố mới được xác định
là có vai trò trong tiên lượng sự cố BĐMV bao gồm các dấu ấn sinh học như high
sensitive C Reactive protein (hs-CRP), lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-


9

PLA2), Myeloperoxidase (MPO), Soluble CD40 ligand (sCD40L) và Interleukin 6
(IL6), hình 1.2.

Hình 1.2: Các chỉ dấu mới trong viêm thành mạch
―Nguồn: Ehrin J. Armstrong (2006), Circulation‖ [64].
Chú thích: IL-6: Interleukin-6; MCP-1: Monocyte chemoattractant protein-1; TNF :
Alpha tumor necrosis factor ; CRP: C reactor protein; SAA: Serum amyloid A; sICAM:
soluble intercellular adhesion molecule 1; sVCAM: soluble vascular adhesion molecule
1; vWF: Von Willebrand factor; MPO: Myeloperoxidase; sPLA2: secretory
phospholipase A2; Lp-PLA2: Lipoprotein-associated phospholipase A2; VEGF:
Vascular endothelial growth factor; PIGF: Placental growth factor; HGF: Hepatocyte
growth factor; MMP: monitoring matrix metalloproteinase; PAPP-A: Pregnancyassociated protein A; sCD40L: Soluble CD40 ligand; sP-selectin: Soluble P-selectin.
1.1.5. Các thể lâm sàng của BĐMV [2]
1.1.5.1. Đau thắt ngực ổn định mạn tính
Vài bệnh nhân bị đau thắt ngực ổn định, mạn tính ghi nhận rằng họ có thể đoán

trước được rằng đau thắt ngực sẽ xuất hiện chỉ khi họ gắng sức vượt qua một ngưỡng
nào đó và họ cố gắng tránh để nó xảy ra. Đau ngực biến mất trong vòng một đến hai
phút sau khi dừng gắng sức hoặc sau khi ngậm thuốc nitrate (dạng tác dụng nhanh) dưới


10

lưỡi. Ở những bệnh nhân này, ngưỡng đau ngực cố định đã gợi ý rằng tình trạng thiếu
máu cơ tim cục bộ được gây ra do tăng nhu cầu oxy quá mức khi sang thương hẹp động
mạch vành cố định (đau ngực do gắng sức với ngưỡng cố định).
1.1.5.2. Thiếu máu cơ tim yên lặng (thiếu máu cơ tim mà không đau ngực)
Thiếu máu cơ tim cục bộ không gây đau chỉ có thể được chẩn đoán bằng các kỹ
thuật phát hiện TMCT và phụ thuộc hoàn toàn vào độ nhạy và độ đặc hiệu của chúng.
Ghi ECG liên tục cho thấy rằng 70% các cơn TMCT thoáng qua không gây đau ngực
hoặc bất kỳ triệu chứng nào khác.
Có nhiều lý do NMCT không gây đau ngực: hệ thống gác cửa (gating sytem) ở
tủy sống và có khả năng là ở mức đồi thị (thalamic level) cùng với sự giải mã các tính
hiệu ở vùng vỏ não (cortical decoding) của các kích thích hướng lên có thể có vai trò
chính trong việc tiếp nhận cảm giác đau.
Nếu TMCT mà không có triệu chứng đau ngực thì bệnh nhân có thể có những
biểu hiện khác trên lâm sàng như hở van hai lá, rối loạn nhịp tim, suy tim.
1.1.5.3. Hội chứng X
Những bệnh nhân trong bệnh cảnh ―đau ngực hỗn hợp‖ mạn tính, có ST thiếu
máu chênh xuống và/hoặc khiếm khuyết tưới máu trong lúc làm nghiệm pháp gắng sức,
nhưng lại có hình ảnh chụp động mạch vành bình thường, được xếp là hội chứng X.
1.1.5.4. Đau thắt ngực biến thái
Những bệnh cảnh lâm sàng sau đây gợi ý đau thắt ngực biến thái:


Đau thường xảy ra lúc nghỉ, không có nguyên nhân rõ ràng, thường xảy ra về

đêm hoặc sáng sớm hoặc là cùng giờ giấc.



Cơn đau thường ngắn: 2-5 phút và đáp ứng với nitrate ngậm dưới lưỡi trong
vòng 1-2 phút



Cơn đau ngực có thể xảy ra thành từng nhóm 2-3 cơn vào những giờ sáng sớm
và sau đó thì cả ngày không có cơn nào.



Cơn đau ngực có thể kèm ngất do có nhanh thất hoặc rung thất hoặc blốc nhĩ
thất hoàn toàn. Nghiệm pháp gắng sức thường âm tính.


11

Nếu có bệnh cảnh lâm sàng nghi ngờ như trên thì cố gắng tìm ST chênh lên
trong lúc đau ngực bằng ECG 12 chuyển đạo lúc đau ngực hoặc dùng Holter ECG.
Chẩn đoán được xác định bằng chụp động mạch vành cho thấy có co thắt động mạch
vành khi làm nghiệm pháp kích thích. Test bằng Ergonovine có độ chuyên biệt cao
nhưng độ nhạy cảm không cao còn test bằng acetylcholine thì có độ đặc hiệu không cao
nhưng có độ nhạy cao. Điều trị cần dùng ức chế can xi, nitrate.
1.1.5.5. Đau thắt ngực không ổn định
Bệnh cảnh lâm sàng chuyên biệt của đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKOĐ)
là đau ngực xuất hiện đột ngột và/hoặc đau ngực diễn tiến xấu hơn thể hiện qua tần suất
tăng, thời gian đau tăng, xảy ra lúc nghỉ hoặc ở mức gắng sức mà trước đây có thể dung

nạp được. Ở những bệnh nhân mới đau ngực lần đầu hoặc những bệnh nhân đã biết
BĐMV rồi thì bệnh cảnh trên gợi ý có sự suy giảm tưới máu cơ tim tái phát, thoáng qua
bởi sự hiện diện của cục huyết khối và co thắt mạch.
1.1.5.6. Nhồi máu cơ tim cấp
Vài bệnh nhân NMCT cấp chỉ có một cơn đau ngực kéo dài và không ngắt
quãng khiến họ phải đến bệnh viện. Có nhóm bệnh nhân khác có bệnh cảnh điển hình
của ĐTNKOĐ và cơn đau sau cùng thì đau liên tục, kéo dài làm cho bệnh nhân phải đến
bệnh viện. Có những bệnh nhân lại có những cơn đau ngực tách biệt và sau đó mới có
cơn đau ngực sau cùng là NMCT.
Trong suốt 6 giờ đầu của NMCT, động mạch vành liên quan đến vùng nhồi
máu tự tái tưới máu một cách tự nhiên, thoáng qua, không liên tục trong khoảng 70%
bệnh nhân. Tình trạng tái tưới máu tự nhiên dường như thường xảy ra hơn ở bệnh nhân
NMCT cấp mà có đau thắt ngực trước đó. Sự suy giảm chức năng cơ tim toàn thể phụ
thuộc vào độ lan rộng của hoại tử cơ tim
Rung thất tiên phát và độc lập với vùng nhồi máu nhưng lại bị ảnh hưởng mạnh
mẽ của tình trạng trương lực giao cảm cao.


12

1.2. HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP
1.2.1. Định nghĩa
Trong phổ BĐMV ―hội chứng mạch vành cấp‖ là thuật ngữ chỉ một nhóm bệnh lý
có chung hiện tượng giảm đột ngột lưu lượng máu có trong động mạch vành dẫn đến
thiếu máu cục bộ cơ tim cấp tính. Nhóm này gồm ba thể bệnh: Cơn đau thắt ngực không
ổn định, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên (NMCTKSTC), và nhồi máu cơ tim có
ST chênh lên (NMCTCSTC). Ba thể bệnh này có tỷ lệ tử vong cao, có những biểu hiện
ban đầu và cách xử trí trong giai đoạn sớm tương tự nhau.
1.2.2. Hiện tƣợng tắc nghẽn mạch vành
Khi có hiện tượng tắc nghẽn hoàn toàn động mạch vành do huyết khối, quá trình

thiếu máu cục bộ cơ tim sẽ diễn ra và tiến triển dẫn đến hoại tử. Hoại tử cơ tim sẽ lan
rộng dần từ vùng dưới nội mạc đến lớp dưới thượng mạc. Đồng thời với quá trình này là
biểu hiện của đoạn ST chênh lên hoặc hình ảnh blốc nhánh trái trên điện tâm đồ 12
chuyển đạo. Đây được gọi là nhồi máu cơ tim có ST chênh lên.
Nếu huyết khối chỉ gây tắc nghẽn một phần hoặc gây tắc không hoàn toàn lòng
động mạch vành, sự tổn thương cơ tim sẽ không lan rộng xuyên cả bề dày thành tim.
Lúc này trên điện tâm đồ 12 chuyển đạo sẽ không thấy hình ảnh đoạn ST chênh lên,
thay vào đó có thể thấy các dấu hiệu: đoạn ST chênh xuống dạng nằm ngang, sóng T
âm, hay thậm chí là điện tâm đồ bình thường. Thuật ngữ HCMVC không ST chênh lên
dùng để mô tả tình huống này. Từ đây có sự phân chia thành hai thể bệnh dựa vào kết
quả động học của men tim. Nếu có bằng chứng tăng bất thường các men tim thì được
gọi là nhồi máu cơ tim không ST chênh lên còn không thì gọi là đau thắt ngực không
ổn định [83], [134].
1.2.3. Các yếu tố nguy cơ [2]
Xơ vữa động mạch là kết quả của sự tương tác đa yếu tố và phức tạp của môi
trường. Một yếu tố gen có thể gây ra XVĐM có triệu chứng (như người thiếu thụ thể
LDL đồng hợp tử) nhưng điều này rất hiếm xảy ra. Thông thường hơn, các yếu tố nền
tảng về gen đóng vai trò đáp ứng với các yếu tố gây xơ vữa và đóng vai trò là yếu tố tạo
sự nhạy cảm của thành mạch đối với các kích thích gây ra xơ vữa, còn các yếu tố môi


13

trường có thể ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ tiến triển của bệnh (phát triển mảng xơ
vữa).
Có rất nhiều các yếu tố nguy cơ của BĐMV (hơn 200 yếu tố). Trong thực hành
lâm sàng người ta có thể chia thành hai nhóm: nhóm nguy cơ không thể tác động như
giới tính, tuổi tác, …và nhóm có thể tác động như rối loạn lipid máu, đái tháo đường,
tăng huyết áp.
1.2.4. Nghiên cứu yếu tố nguy cơ bệnh động mạch vành ở Việt Nam

Bệnh động mạch vành là vấn đề thời sự và là vấn đề xã hội, nhiều nghiên cứu đã
tập trung vào các yếu tố nguy cơ nhằm xác định cũng như kế hoạch kiểm soát chúng
một cách hữu hiệu, một số nghiên cứu gần đây như nghiên cứu của tác giả Trương
Quang Bình (2001) [1] về các rối loạn lipid ở 272 đối tượng BĐMV, tác giả nhận định
kiểu rối loạn lipid ở người Việt Nam khác các nước Âu Mỹ (Việt Nam nhiều nhất là
tăng triglyceride trong khi ở châu Âu, Mỹ gặp nhiều nhất là tăng cholesterol). Nghiên
cứu của tác giả Nguyễn Lê Mai (2004) [10], Nguyễn Hữu Khoa Nguyên (2005) [13]
khảo sát yếu tố homocystein ở bệnh nhân BĐMV, các tác giả nhận thấy nồng độ
homocystein tăng rất cao ở đối tượng BĐMV so với nhóm chứng. Tác giả Dương
Nguyễn Hồng Trang (2003) [16] định lượng hs-CRP (high sensitivity C reactive
protein) ở đối tượng BĐMV và gần đây tác giả Lương Thị Kim Liên (2008) [9] đã xác
định vai trò tiên lượng của hs-CRP đối với các biến cố BĐMV ở đối tượng có HCMVC.
Tác giả Lê Xuân Trường và Nguyễn Thanh Trầm [17] nghiên cứu nồng độ
myeloperoxidase và hs-CRP ở đối tượng BĐMV (2015). Nhìn chung mỗi tác giả nghiên
cứu chỉ một yếu tố chính bên cạnh các yếu tố truyền thống như tuổi, giới, hút thuốc,
bệnh đái tháo đường.…. Chưa có một nghiên cứu nào nghiên cứu về Lp-PLA2 và phân
tích kiểu hình LDL.
1.3. CÁC CHỈ DẤU MỚI GIÚP TIÊN LƢỢNG NGUY CƠ BĐMV
1.3.1. MPO (Myeloperoxidase) [18], [27]
Là enzym (mã: EC 1.11.1.7) có trong nhân tế bào bạch cầu đa nhân trung tính và
monocyte, xúc tác phản ứng tạo acid hypochlorous (HOCl). MPO là một protein tạp
chứa hem, có 2 protomer, tổng trọng lượng của MPO là 150 kD. Gen mã hóa MPO có


14

kích thước 11kb trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 17, vị trí 17q23.1, gồm 12 exon và
11 intron.
1.3.1.1. Sinh bệnh học
Quá trình viêm và stress oxid hóa đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học

của BĐMV dẫn đến HCMVC. Trong đó, sự tham gia của đại thực bào xâm nhập và các
bạch cầu đa nhân trung tính góp phần làm mất dần tính ổn định và gây vỡ mảng xơ vữa.
Quá trình này có liên quan đến enzym MPO của bạch cầu, một enzym gây viêm hiện
diện với nồng độ cao trong mảng xơ vữa đã vỡ, MPO xúc tác sự chuyển chloride và
hydrogen peroxide thành hypochloride và được tiết ra trong quá trình viêm [167].
1.3.1.2. Định lượng myeloperoxidase
Hai kỹ thuật phân tích enzym MPO thông dụng trên thị trường hiện nay là đo
khối lượng (mass) và đo hoạt tính (activity), qua nghiên cứu cho thấy hai kiểu đo này có
tính tương đồng cao (r = 0.95). Thực tế cho thấy chưa có phương pháp nào (đo hoạt tính
hay khối lượng) trội hơn trong thực hành cận lâm sàng hiện nay.
1.3.1.3. Ứng dụng lâm sàng
Phân tầng nguy cơ BĐMV ở người khỏe mạnh: Nồng độ MPO càng cao nguy
cơ BĐMV càng cao, độc lập với phần lớn các yếu tố nguy cơ truyền thống. MPO có
liên quan đến hs-CRP, số lượng bạch cầu trong máu. Nồng độ MPO ở nam cao hơn nữ,
tăng nhẹ theo tuổi và tình trạng hút thuốc ở nam và sử dụng thuốc ngừa thai [27].
Tiên lượng các sự cố mạch vành ở bệnh nhân HCMVC [69], [195]: Nồng độ
MPO có liên quan đến tần suất tái phát và tử vong của HCMVC. Nghiên cứu trên cũng
cho thấy nồng độ MPO giúp phân tầng nguy cơ ở đối tượng có TnT thấp (< 0,01 g/L),
ở đối tượng có nồng độ MPO > 350 g/L có tỷ lệ tử vong và nhồi máu tái phát là 15,9%
sau 6 tháng theo dõi so với chỉ 2% của đối tượng có MPO < 350 g/L.
Mục tiêu điều trị: Mối liên quan giữa MPO và các giai đoạn của BĐMV đã
được xác định, điều này giúp xây dựng chiến lược điều trị làm giảm hoạt tính xúc tác
của MPO trong kế hoạch phòng ngừa tiên phát và thứ phát BĐMV. Nghiên cứu cho
thấy atorvastatine làm giảm MPO huyết thanh và CRP trong bệnh nhân HCMVC [195].


15

1.3.2. sCD40L (Soluble CD 40 Ligand)
sCD40L được tạo ra khi CD40 ligand trên màng tế bào trải qua quá trình phân

cắt để lại các đoạn 112 acid amin đầu tính từ đầu N tận. sCD40L là thành viên thứ 5
trong đại gia đình TNF ligand thuộc nhóm cytokine, bản chất là protein có 149 acid
amin được mã hóa bởi gen CD40LG tại vị trí Xq26 trên nhiễm sắc thể giới tính X.
sCD40L có cấu trúc 3 domain đồng nhất có liên quan đến sự chuyển lớp của các
globulin miễn dịch.
1.3.2.1. Sinh bệnh học
Người ta xác định được ba chức năng của sCD40L phóng thích từ tiểu cầu
tham gia vào quá trình hình thành mảng xơ vữa bao gồm: Phản ứng viêm, huyết khối
và hẹp lòng mạch [23].
1.3.2.2. Kỹ thuật định lượng
Chưa thấy xét nghiệm định lượng yếu tố này trên các hệ thống máy xét nghiệm
tự động, xét nghiệm phổ biến hiện nay là ứng dụng kỹ thuật ELISA.
1.3.2.3. Ứng dụng lâm sàng
Nồng độ sCD40L không thay đổi theo giới, tăng ở đối tượng béo phì, tăng
cholesterol máu, đái tháo đường [77], [91].
Ở bệnh nhân HCMVC, sCD40L giúp xác định nhóm đối tượng có nguy cơ cao
của nhồi máu và tử vong trong sáu tháng [91]. Ở bệnh nhân có tăng nồng độ sCD40L
được điều trị với abciximab, nguy cơ trong 72 giờ giảm xuống bằng với đối tượng có
nguy cơ thấp, lợi ích này thấy ở cả hai nhóm đối tượng bệnh tăng và không tăng
troponin và điều trị abcixamab không có lợi khi dùng trên đối tượng có tăng troponin I
nhưng có nồng độ sCD40L thấp [61], [179], [203].
1.3.3. Hs-CRP (High sensitive C- reactive protein)
CRP được phát hiện đầu tiên bởi Tillet và Frances vào năm 1930, là chỉ dấu của
giai đoạn cấp trong quá trình viêm nhiễm được gan sản xuất dưới sự khích hoạt của các
cytokine. Bản chất là protein thuộc họ pentraxin, dạng cầu có 5 bán đơn vị xếp đối xứng
xung quanh lổ trung tâm. Gen tổng hợp CRP nằm trên nhiễm sắc thể thứ 1 (1q21-q23).
1.3.3.1. Chức năng sinh học


16

CRP người có ái lực mạnh nhất với gốc phosphocholine. CRP sẽ tủa hoặc gây
ngưng kết các cấu trúc như tế bào, hạt, phân tử mang các phối tử này.
1.3.3.2. Kỹ thuật phân tích
Là kỹ thuật có độ nhạy cao được phát triển gần đây (khoảng những năm 90)
nhằm xác định nồng độ CRP ở mức thấp (của ngưỡng bình thường). Theo hiệp hội tim
mạch và trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh của Mỹ (AHA/CDC) thì độ nhạy cao
là có khả năng đo được CRP ở mức thấp chính xác đủ để phân tầng ở người khỏe mạnh
theo tam phân vị, tứ phân vị và ngũ phân vị. Trên thực tế điều này nghĩa là xét nghiệm
phải đo được nồng độ  0,3 mg/L và độ lệch (assay imprecision) < 10% ở nồng độ CRP
từ < 0,5 đến 1 mg/L [6], [157].
Các phương pháp định lượng hs-CRP [186]: Phổ biến hiện nay có hai phương
pháp trên các hệ thống tự động là miễn dịch đo độ đục (immunoturbidimetry assay) và
miễn dịch hóa phát quang (chemiluminescent assay).
1.3.3.3. Ứng dụng lâm sàng
Nhóm đối tượng người khỏe mạnh, nghiên cứu cho thấy nhóm người có nồng
độ hs-CRP cao có nguy cơ bị các sự cố mạch vành cao gấp 2-3 lần so với nhóm có nồng
độ hs-CRP thấp. Hiệp hội tim mạch (The American Heart Association-AHA) và trung
tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh của Mỹ (US Centers for Disease Control and
Prevention-CDC) phân nhóm nguy cơ BĐMV ở người bình thường theo nồng độ hsCRP [157]. Đối tượng có nồng độ hs-CRP < 1 mg/L thuộc nhóm có nguy cơ thấp, hsCRP 1 – 3 mg/L là nhóm nguy cơ vừa và hs-CRP > 3 mg/L thuộc nhóm nguy cơ cao.
Hs-CRP được dùng để tái phân nhóm nguy cơ trong thang điểm nguy cơ
Framingham. So với các yếu tố nguy cơ truyền thống, hs-CRP là yếu tố tiên lượng
mạnh nhất, kết hợp với các yếu tố tiên lượng khác như nồng độ cholesterol, LDLcholesterol, triglyceride và glucose làm tăng khả năng tiên lượng bệnh [157], [165].
Mục tiêu điều trị: Statin được cho là làm giảm nồng độ hs-CRP máu và việc
giảm này phần lớn không liên quan nhiều đến giảm LDL-cholesterol. Vì vậy hướng dẫn
mới được đưa ra năm 2009 xem nồng độ hs-CRP < 2 mg/L là mục tiêu điều trị thứ hai
(secondary target) của statin [154], [165].