So sánh kết quả khởi động trưởng thành noãn bằng GnRH agonist và hCG trên bệnh nhân được kích thích buồng trứng bằng phác đồ GnRH antagonist tại Bệnh viện Bưu Điện

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

CHU TH THU HNG

SO SáNH KếT QUả KHởI ĐộNG TRƯởNG
THàNH NOãN BằNG GNRH AGONIST Và hCG
TRÊN BệNH NHÂN
đợc KíCH THíCH BUồNG TRứNG BằNG
PHáC Đồ
GnRH ANTAGONIST tại bệnh viện bu điện

LUN VN THC S Y HC


HÀ NỘI – 2017


B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI

CHU TH THU HNG

SO SáNH KếT QUả KHởI ĐộNG TRƯởNG
THàNH NOãN BằNG GnRH AGONIST Và hCG
TRÊN BệNH NHÂN
đợc KíCH THíCH BUồNG TRứNG BằNG

PHáC Đồ
GnRH ANTAGONIST tại bệnh viện bu điện
Chuyờn ngnh : Sn ph khoa
Mó s

: 60720131

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. H S Hựng


HÀ NỘI – 2017

Lêi C¶m ¥n
Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã
nhận được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp. Với lòng biết
ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:
Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, Bộ môn Phụ Sản – Trường Đại Học Y
Hà Nội.
Ban giám đốc bệnh viện, tập thể cán bộ nhân viên Bệnh viện Phụ sản
Trung ương.
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới:
Tiến sỹ Hồ Sỹ Hùng, Phó Giám Đốc Trung Tâm Hỗ Trợ Sinh Sản, Bộ
môn Phụ Sản trường Đại Học Y Hà Nội, người thầy kính yêu đã dìu dắt, giúp
đỡ, hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ trong hội đồng khoa học thông qua đề
cương, hội đồng khoa học bảo vệ luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho
tôi trong quá trình nghiên cứu, hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp thạc sỹ y khoa.

Tập thể cán bộ nhân viên Trung Tâm Hỗ Trợ sinh sản – Bệnh viện Bưu
điện đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu luận văn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ, chồng con, anh chị em
trong gia đình, bạn bè đồng nghiệp đã động viên, chia sẻ với tôi trong suốt
quá trình học tập và nghiên cứu.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày 19 tháng 08 năm 2017
Chu Thị Thu Hương


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Chu Thị Thu Hương, học viên lớp Cao học khóa XXIV, Trường
Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của TS. Hồ Sỹ Hùng.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 19 tháng 08 năm 2017
Người viết cam đoan

Chu Thị Thu Hương


CHỮ VIẾT TẮT
AFC

: Antral Follicle Count

AMH

: Anti Mullerian Hormone

E2

: Estradiol

FSH

: Follicle Stimulating Hormone

GnRH

: Gonadotropin Releasing Hormone

GnRHa

: GnRH đồng vận

GnRHanta

: GnRH đối vận

Gran

: Granularity

GV

: Geminal Vesicle

GVBD

: Geminal Vesicle Break Down

hCG

: Human Chorionic Gonadotropin

HTSS

: Hỗ trợ sinh sản

ICSI

: Intracytoplasmic Sperm Injection

IVF

: In – Vitro – Fertilization

KTBT

: Kích thích buồng trứng

LH

: Luteinizing Hormone

MI

: Metaphase I

MII

: Metaphase II

NMTC

: Niêm mạc tử cung

PB

: Polar Body

PN

: Pronuclei

PVS

: Perivitelline space

rFSH

: Recombinant Follicle Stimulating Hormone

TTTON

: Thụ tinh trong ống nghiệm

ZP

: Zona pellucida


MỤC LỤC
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


10

ĐẶT VẤN ĐỀ

Khởi động trưởng thành noãn là giai đoạn cuối cùng nhưng quan trọng
trong kích thích buồng trứng. Khởi động trưởng thành noãn tạo ra đỉnh LH
cho phép noãn ở giai đoạn GV tiếp tục hoàn thành quá trình giảm phân, tạo ra
noãn MII (noãn trưởng thành) có khả năng thụ tinh với tinh trùng.
Trong nhiều năm trước đây, khởi động trưởng thành noãn được thực hiện
bằng tiêm hCG. hCG có tác dụng giống LH nhưng thời gian bán hủy dài hơn

LH nội sinh. Tuy nhiên thời gian bán hủy dài, hCG kích thích hoàng thể kéo
dài, làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng, nồng độ estradiol và
progesterone cao trên mức sinh lý do tác dụng kéo dài của hCG cũng gây tác
động bất lợi trên chất lượng noãn và sự chấp nhận của niêm mạc tử cung [1],
[2] hoặc chất lượng phôi [3],[4].
Phác đồ GnRH antagonist kích thích buồng trứng đã cho phép khởi động
trường thành noãn bằng GnRH agonist thay cho hCG. GnRH đồng vận kích
thích tuyến yên tạo ra đỉnh LH và FSH sinh lý hơn so với chỉ có đỉnh LH khi
dùng hCG. Điều này khá giống với sinh lý trục nội tiết sinh sản. Khởi động
trưởng thành noãn bằng GnRH agonist được ghi nhận làm giảm đáng kể, gần
như loại trừ hoàn toàn quá kích buồng trứng [5]. Vì vậy, ban đầu khởi động
trưởng thành noãn bằng GnRH đồng vận chỉ áp dụng cho những trường hợp
nguy cơ cao quá kích buồng trứng. Hiện tại, hiệu quả gây trưởng thành noãn
của GnRH đồng vận trên các nhóm đối tượng khác còn ít được quan tâm. Vì
vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “So sánh kết quả khởi động trưởng
thành noãn bằng GnRH agonist và hCG trên bệnh nhân được kích thích
buồng trứng bằng phác đồ GnRH antagonist tại Bệnh viện Bưu Điện”.


11

Từ đó, chúng tôi hy vọng có thêm một phương pháp khởi động trưởng
thành noãn bên cạnh hCG truyền thống giúp cho kích thích buồng trứng an
toàn và hiệu quả hơn.
Mục tiêu nghiên cứu:
1. So sánh số lượng và chất lượng noãn giữa hai nhóm khởi động
trưởng thành noãn bằng GnRH agonist và hCG.
2. So sánh tỷ lệ thụ tinh, chất lượng phôi giữa hai nhóm khởi động
trưởng thành noãn bằng GnRH agonist và hCG.

12

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Một số khái niệm về vô sinh
1.1.1. Định nghĩa vô sinh
Vô sinh là tình trạng không có thai sau một năm chung sống vợ chồng
mà không dùng biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp ít nhất 2
lần mỗi tuần. Đối với phụ nữ trên 35 tuổi thì tính thời gian là 6 tháng. Đối với
những trường hợp nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ ràng thì việc tính thời
gian không còn được đặt ra.
Vô sinh nguyên phát hay còn gọi là vô sinh I là trường hợp người phụ
nữ chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát hay còn gọi là vô sinh II là trong
tiền sử đã từng có thai ít nhất 1 lần.
Vô sinh nữ là nguyên nhân hoàn toàn do người vợ, vô sinh nam là vô
sinh có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng. Vô sinh không rõ nguyên
nhân là trường hợp các cặp vợ chồng khám và làm tất cả các xét nghiệm thăm
dò hiện có mà không tìm được nguyên nhân vô sinh [6],[7].
1.1.2. Tình hình và nguyên nhân vô sinh
Các thống kê cho thấy, mỗi tháng có hiện tượng phóng noãn và giao hợp
bình thường giữa hai vợ chồng trong độ tuổi sinh sản, khả năng có thai trung bình
khoảng 25%. Sau 6 tháng mong con, có khoảng 60-70% các cặp vợ chồng sẽ có
thai. Đến 12 tháng sau mong con, có thể có khoảng 80-90% các cặp vợ chồng sẽ
có thai. Khoảng 10-15% các cặp vợ chồng sẽ chưa thể có con sau 1 năm.
Tổ chức Y tế Thế giới ước tính khoảng 1/6 các cặp vợ chồng trong tuổi
sinh sản có thể gặp vấn đề về hiếm muộn và trên thế giới có hơn 80 triệu cặp
vợ chồng bị hiếm muộn trong độ tuổi sinh sản. Mặc dù ở Việt Nam chưa có
thống kê nào đầy đủ về tình trạng hiếm muộn, nhưng theo tỉ lệ ước tính trên,

13

chúng ta có gần 1 triệu cặp vợ chồng trong tuổi sinh sản có vấn đề về hiếm
muộn. Con số này cho thấy đây là một vấn đề lớn về y tế cũng như về xã hội,
khi mà ở Việt Nam, việc sinh con đóng một vai trò rất quan trọng cho hạnh
phúc của nhiều gia đình [8].
Các nguyên nhân chính gây nên tình trạng vô sinh nữ là do rối loạn
phóng noãn (30%); rối loạn chức năng vòi tử cung (30%). Nhiễm khuẩn lậu
cầu và Chlamydia Trachomatis là nguyên nhân chính gây nên những rối loạn
này. Một số nguyên nhân khác gây vô sinh là do bệnh lạc nội mạc tử cung, bất
thường về giải phẫu, kháng thể kháng tinh trùng và một yếu tố khác chưa
được biết tới [9],[10].
1.2. Sự hình thành và phát triển của noãn
1.2.1. Sự hình thành noãn
- Ở người tế bào mầm nguyên thủy (primordial germ cells) được định
hình vào tuần thứ 4 của thời kỳ bào thai ở nội bì túi noãn hoàng, từ tuần thứ 4
đến tuần thứ 6, các tế bào mầm nguyên thủy di chuyển vào gò sinh dục, là nơi
sẽ hình thành tuyến sinh dục sau này. Trên đường di chuyển, các tế bào mầm
tiếp tục phân chia nguyên phân, các tế bào mầm đang phân chia gián phân tại
cơ quan sinh dục được gọi là nguyên bào noãn (oogonium). Các nguyên bào
noãn chứa 2n NST. Quá trình phân chia tích cực của nguyên bào noãn kéo dài
từ tháng thứ 2 đến tháng thứ 5 của thời kỳ phôi thai. Trong giai đoạn này số
lượng tế bào mầm tăng lên đến 7 triệu, sau đó số lượng này giảm đi một cách
nhanh chóng còn 2 triệu lúc sinh ra. Đó là do quá trình thoái hóa của các
nguyên bào noãn, và do sự chấm dứt nguyên phân của các tế bào mầm.
- Từ khoảng 2 triệu noãn khi mới sinh ra đến lúc dậy thì chỉ còn khoảng
100.000 để thực hiện chức năng sinh sản, số còn lại tiếp tục bị thoái hóa.
Ngay cả trường hợp chức năng buồng trứng bị ức chế tối đa như sử dụng
thuốc steroid ức chế phóng noãn hoặc thai kì vẫn diễn ra quá trình thoái biến.

14

Do vậy đến khoảng trên 40 tuổi chức năng buồng trứng sẽ không còn do thiếu
hụt thành phần tế bào hoạt động và sản xuất steroid, đó là hiện tượng mãn
kinh. Như vậy trong thời kỳ hoạt động sinh dục của người phụ nữ với chu kì
kinh nguyệt đều thì có khoảng 450 - 500 noãn trưởng thành và sau khi phóng
noãn có thể thụ tinh được.
- Vào tháng thứ 3 đến khi sinh của phôi thai. Quá trình phân chia giảm
phân đã bắt đầu. Để tạo ra các noãn có n nhiễm sắc thể để khi kết hợp với tinh
trùng cũng có n nhiễm sắc thể lúc thụ tinh, sẽ hình thành một hợp tử 2n nhiễm
sắc thể. Quá trình phân chia tế bào mầm ở người phụ nữ là một quá trình rất
dài gồm 2 pha giảm phân I và giảm phân II:
+ Có 2 giai đoạn ức chế xảy ra trong quá trình giảm phân của tế bào
mầm: giai đoạn ức chế thứ nhất khi tế bào mầm bước vào giai đoạn tiền kì
(prophase) của giảm phân I, tế bào mầm lúc này được gọi là noãn sơ cấp ở
giai đoạn Geminal Vesicle (GV). Cho đến khi sinh ra buồng trứng của bé gái
chỉ chứa các nang noãn phát triển đến giai đoạn GV. Các nang noãn chỉ vượt
qua được giai đoạn này khi có xuất hiện đỉnh LH, tức là khi đến tuổi dậy thì.
Tuy nhiên chỉ vài giờ sau đỉnh LH noãn lại bước vào giai đoạn ức chế thứ hai
khi ở giai đoạn trung kì của giảm phân II, noãn lúc này được gọi là noãn thứ
cấp Metaphese II (MII). Noãn trưởng thành và có phóng noãn ở giai đoạn
MII. Noãn chỉ có thể vượt qua được gia đoạn MII khi có sự thụ tinh của tinh
trùng, và sau đó sẽ tiếp tục phát triển thành hợp tử.
+ Ở người phụ nữ, khả năng thụ tinh và phát triển của noãn chỉ đạt được
sau một thời gian dài phát triển và biệt hóa trong nang noãn. Quá trình này bắt
đầu từ rất sớm trong phôi thai đến khi phóng noãn. Toàn bộ quá trình phát
triển của noãn gắn chặt với sự tăng trưởng và trưởng thành về mặt cấu trúc,
chức năng của những tế bào vỏ và tế bào hạt của nang noãn, thể hiện qua sự

chế tiết các hormon sinh dục của những tế bào này. Vì vậy sự phát triển và
trưởng thành của noãn không thể tách rời sự phát triển và trưởng thành của


15

nang noãn trong buồng trứng của một người phụ nữ [11],[12].
Bảng 1.1. Các giai đoạn phát triển của noãn trong cuộc đời người phụ nữ
Tuổi
4-8 tuần
thai kỳ

2-5 tháng
thai kỳ

Thai kỳ từ
3 tháng
đến khi
sinh

Sự phân bào

Tế bào mầm

Bộ gen

Nguyên phân

Tế bào mầm nguyên thủy

2n, 2c

Nguyên
phân

Giảm
phân I

Dậy thì

Thụ tinh

Giảm
phân II

Gian kì
(Interphase)
Tiền kì
(Prophase)
Trung kì
(Mephase)
Hậu kì
(Anaphas)
Mạt kì
(Telophase)
Sự phân chia
tế bào
(Cytokineses)
Prophase I
Leptotene

Zygotene
Diplotene
Diakinesis
Metaphase I
AnaphaseI
Telophase I
Cytokinesis
Metaphas II
Anaphase II
Telophase II
Cytokinesis

Noãn nguyên bào

2n, 2c
2n, 2c
2n, 2c
2n, 2c
2n, 2c
2n, 2c

Noãn nguyên bào
2n, 4c
2n, 4c
2n, 4c
Germinal
vesicle (GV)
BDGV
Noãn MI

Noãn
sơ
cấp

Noãn MII
Noãn
trưởng thành

Noãn
Thứ
cấp

n: số nhiễm sắc thể đặc trưng cho loài.
c: là lượng ADN trong một bộ đơn NST (bình thường là 2c)
1.2.2. Sự phát triển của nang noãn (Folliculogenesis)

2n, 4c
2n, 4c
2n, 4c
2n, 4c
2n, 2c
1n, 2c
1n, 2c
1n, 2c
1n, 2c
1n, 1c


16

- Sự phát triển của nang noãn bao gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một
cách có trật tự dẫn tới sự phóng noãn giữa chu kì, bao gồm:
+ Sự chiêu mộ các nang noãn (recruitment)
+ Sự chọn lọc các nang noãn (selection).
+ Sự vượt trội của một nang noãn (dominance).
+ Sự thoái hóa của nang noãn (atresia).
+ Sự phóng noãn (ovulation).
- Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thủy
(primordian follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral follicle),
nang noãn thứ cấp (antral follicle), và nang trước phóng noãn (graafian
follicle hay preovulatory follicle). Một chu kì phát triển của nang noãn trung
bình kéo dài 85 ngày (khoảng 3 chu kì kinh), và thông thường chỉ có một
nang phóng noãn trong mỗi chu kì kinh.
1.2.2.1. Sự chiêu mộ các nang noãn (recruitment)
- Mỗi chu kì có khoảng vài trăm nang noãn nguyên thủy được chiêu mộ
vào nhóm nang noãn phát triển để khoảng 12 tuần sau có một nang noãn đạt
đến giai đoạn trưởng thành và phóng noãn. Cơ chế của sự chiêu mộ các nang
noãn nguyên thủy vẫn chưa được hiểu rõ, dường như không phụ thuộc vào sự
kiểm soát của tuyến yên và có thể phụ thuộc vào yếu tố nội tại của buồng
trứng. Số lượng các nang noãn nguyên thủy được chiêu mộ phụ thuộc theo
tuổi, nhiều nhất lúc mới sinh và giảm dần khi càng lớn tuổi.
- Sự phát triển tiếp theo của đoàn hệ noãn nguyên thủy được chiêu mộ là
một quá trình phụ thuộc vào hormon. Vào cuối chu kì kinh nguyệt, sự thoái
hóa hoàng thể dẫn tới sự tăng nồng độ FSH khoảng một ngày trước khi bắt
đầu chu kì kinh mới. FSH tăng làm khởi phát sự phát triển của các nang noãn,
tuy nhiên quá trình này đòi hỏi phải thỏa mãn một số điều kiện:
+ Nồng độ FSH phải đạt đến một ngưỡng nhất định


17

+ Các thụ thể FSH phải có đầy đủ
+ Ngoài ra phải có sự hiện diện của một số yếu tố khác như các yếu tố
nội tại buồng trứng.
- Một khi các nang noãn đã được chiêu mộ, các nang này sẽ phát triển về
kích thước và chức năng chế tiết hormon.
+ Phát triển về kích thước: Các tế bào hạt và các tế bào vỏ nang bên
ngoài màng đáy ra tăng về số lượng và tạo khoang chứa dịch bên trong nang.
Các tế bào hạt chịu trách nhiệm dinh dưỡng cho sự phát triển của noãn, và
thành phần của dịch nang chủ yếu là các chất tiết từ các tế bào hạt, vì vậy mỗi
noãn được bao quanh bởi môi trường đồng nhất.
+ Phát triển về chức năng chế tiết hormon: Song song với sự phát triển
về kích thước, chức năng chế tiết hormon của nang noãn cũng được phát
triển. FSH tác dụng chủ yếu lên tế bào hạt, trong khi LH tác dụng chủ yếu lên
tế bào vỏ, và một phần trên tế bào hạt. Thụ thể của LH hiện diện trên bào vỏ
kích thích tế bào vỏ sản xuất androgen chủ yếu là andostenedione và
testosterone từ cholesterone. Androgene được sản xuất từ tế bào vỏ được hấp
thu vào dịch nang và sau đó được tế bào hạt chuyển hóa thành estradiol.
Nồng độ FSH tăng vào cuối chu kì kinh dẫn tới sự sản xuất thụ thể FSH
trên tế bào hạt, FSH gắn vào thụ thể của nó trên tế bào hạt, truyền tín hiệu của
nó trên tế bào hạt để chuyển hóa androgene thành estradiol (E 2). E2 được hấp
thu vào máu và dịch nang. Sự gia tăng nồng độ E 2 sẽ tác dụng hiệp đồng với
FSH để ra tăng và duy trì số lượng thụ thể của FSH trên tế bào hạt và thúc đẩy
sự hình thành thụ thể của LH trên tế bào hạt. Nồng độ E 2 cao giữa chu kì tạo
ra sự phản hồi dương tính (positive feedback) dẫn tới sự xuất hiện đỉnh LH.
Dưới tác dụnh của LH lên tế bào hạt, tế bào hạt sẽ chuyển hóa androgene
thành progesterone, hiện tượng này được gọi là hoàng thể hóa.
- E2 đã được chứng minh có khả năng làm gia tăng sự phát triển của nang

18

noãn. Trong khi androgene có tác dụng ngược lại với E2, gây quá trình thoái
hóa nang noãn. Tại một thời đểm bất kỳ, buồng trứng của người phụ nữ chứa
các nang noãn ở nhiều giai đoạn khác nhau, vì vậy môi trường hormon của
từng nang noãn kế cận cũng khác nhau và khác môi trường hormon trong máu
tuần hoàn. Nhiều nghiên cứu cho rằng xác định nồng độ hormon trong từng
nang noãn sẽ biết được nang noãn đó đang phát triển hay đang thoái hóa.
1.2.2.2. Sự chọn lọc nang noãn: (selection)
- Khoảng ngày thứ 7 của chu kỳ, sự chọn lọc nang noãn được tiến hành.
Một số nang noãn trong số các nang noãn thứ cấp sẽ được chọn lọc để chuẩn
bị cho sự phóng noãn sau này. Các nang noãn này thường là các nang đáp ứng
tốt với tác dụng của FSH, có nhiều thụ thể FSH trên tế bào hạt, và chế tiết
nhiều E2. Cơ chế của quá trình chọn lọc này chưa được hiểu rõ.
1.2.2.3. Sự vượt trội của một nang noãn (dominance)
Khoảng ngày thứ 8 - 10 của chu kỳ, một nang noãn đã được chọn sẽ
vượt trội hơn những nang khác. Trong nang noãn vượt trội hoạt động chế tiết
E2 tăng rất nhanh, đồng thời dưới tác động của FSH, nang noãn vượt trội tiết
ra inhibin, inhibin ức chế FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu
FSH, làm giảm khả năng chế tiết E 2 của các nang khác, dẫn đến sự tích lũy
androgene và thoái hóa các nang khác, sự thiếu hụt FSH trong khoảng giữa
pha nang noãn này hoàn toàn có thể bù trừ được bởi sự tăng nhậy cảm của các
tế bào hạt trong nang noãn vượt trội, đảm bảo cho vai trò vượt trội chỉ của
riêng nang noãn vượt trội đó. Nang noãn vượt trội ức chế sự phát triển của các
nang nhỏ và các nang thứ cấp khác.
1.2.2.4. Sự thoái hóa của các nang noãn (atresia)
- Dihydrotestosterone (DHT) đã được chứng minh là ức chế hoạt động
chuyển hóa androgene thành E2 của nang noãn, do đó mà môi trường chứa
androgen của nang noãn chịu trách nhiệm cho sự thoái hóa của nó. Số phận

19

của các nang noãn sơ cấp được định đoạt bởi cân bằng nồng độ androgen và
estrogen trong dịch nang, hoạt động của men chuyển hóa androgen và của
chính bản thân hoạt động chuyển hóa đó.
1.2.2.5. Sự phóng noãn
- Phóng noãn là một quá trình mà thông qua đó một noãn có khả năng
thụ tinh giải phóng từ một nang noãn.
- Nang noãn vượt trội cuối cùng cũng mất đi khả năng sản xuất yếu tố ức
chế kích thích gonadotrophin (gonadotrophin - stimulating - inhibiting - factor
- GnSIF). Sự kiện này cùng với nồng độ estrogene cao giữa chu kỳ dẫn đến
xuất hiện đỉnh LH là yếu tố khởi phát cho sự phóng noãn.
- Thời gian phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ kinh, ngay
cả trên cùng một người phụ nữ. Ước tính thời gian trung bình phóng noãn là
34 - 38h sau sự khởi phát của đỉnh LH. Tuy nhiên nồng độ đỉnh LH phải duy
trì ít nhất trong 14 - 27h để đảm bảo cho sự tưởng thành hoàn toàn của noãn.
Thông thường đỉnh LH kéo dài trong 48 - 50h. Phóng noãn không phải là một
sự kiện đột ngột. Đỉnh LH khởi phát một chuỗi các biến cố mà cuối cùng dẫn
đến sự phóng noãn và cumulus bao quanh noãn.
- Các biến cố xảy ra lúc phóng noãn:
+ Đỉnh LH xuất hiện kích thích sự trưởng thành của noãn sơ cấp (GV)
đang hiện diện trong nang trước phóng noãn.
- Sự trưởng thành của nhân. Đó là sự tiếp tục phân chia giảm nhiễm của
noãn đang dừng lại ở giai đoạn ức chế thứ nhất và sự trưởng thành của tế bào
chất của noãn. Noãn GV sẽ đi qua các giai đoạn GVBD (geminal vesicle
break down) 15h sau đỉnh LH, metaphase I (MI) 20h sau đỉnh LH, và
metaphase II (MII) 35h sau đỉnh LH. Phóng noãn xảy ra vào khoảng 38h sau
đỉnh LH. Sự trưởng thành của nhân quan sát được dưới kính hiển vi trong quá
trình thực hiện ICSI.

- Sự trưởng thành của tế bào chất: Các bào quan trong tế bào chất cũng


20

được sắp xếp lại, chuẩn bị cho quá trình thụ tinh, sự tổng hợp protein cũng
được sắp xếp lại để chuẩn bị cho sự phát triển của phôi sau này [11],[12].
1.3. Một số phác đồ kích thích buồng trứng để thụ tinh trong ống nghiệm
Mục đích sử dụng các thuốc để kích thích buồng trứng là nhằm đạt số
lượng nang noãn trưởng thành tối đa. Sau đó sử dụng hCG để kích thích giai
đoạn phát triển cuối cùng của các nang noãn, đồng thời dự tính được thời
điểm hút noãn. Một vấn đề lớn trong kích thích buồng trứng là sự xuất hiện
của đỉnh LH, khi các nang noãn chưa trưởng thành thì sẽ bước qua giai đoạn
thoái triển, hoàng thể hóa sớm và làm giảm chất lượng noãn. Do vậy việc ức
chế đỉnh LH trong kích thích buồng trứng để làm IVF là một trong những
bước tiến lớn trong các phác đồ kích thích buồng trứng [13],[14].
1.3.1. Phác đồ GnRH đồng vận + Gonadotropins
Sử dụng FSH để kích thích sự phát triển của nang noãn. Sử dụng GnRH
đồng vận để ngăn ngừa sự xuất hiện đỉnh LH sớm, hạn chế hoàn toàn hiện
tượng phóng noãn và hoàng thể hóa sớm, làm tăng số noãn thu được trong một
chu kỳ và tỷ lệ noãn trưởng thành cao. Có hai phác đồ kích thích buồng trứng
dùng GnRH đồng vận phổ biến đó là phác đồ ngắn và phác đồ dài.
1.3.2. Phác đồ GnRH đối vận + Gonadotropin (Phác đồ Antagonist)
Phác đồ Gonadotropin phối hợp GnRH đối vận được áp dụng lâm sàng
từ năm 2001 [15] và đã được ghi nhận một số mặt tích cực như thời gian tiêm
thuốc ngắn, nguy cơ quá kích buồng trứng giảm nên phác đồ này ngày càng
được sử dụng nhiều hơn.
- Bệnh nhân bắt đầu được tiêm FSH vào ngày 2 của chu kỳ kinh.
- Liều FSH thay đổi từ 100 - 300 UI/ ngày, tùy thuộc vào tuổi, nội tiết
cơ bản, AFC, BMI.

Có 2 phác đồ bổ sung GnRH đối vận.
* Phác đồ linh hoạt:


21

- Bổ sung GnRH đối vận 0,25 mg/ ngày khi có ít nhất 1 nang ≥14 mm.

Hình 1.1. Phác đồ antagonist linh hoạt [15]
* Phác đồ cố định:
Bổ sung GnRH đối vận 0,25 mg/ngày vào ngày 5 hoặc 6 của FSH.

Hình 1.2. Phác đồ sử dụng antagonist cố định [15]
- Theo dõi sự phát triển nang noãn trên siêu âm và định lượng nội tiết LH, E2.
- Điều chỉnh liều FSH tùy thuộc vào số lượng nang noãn phát triển và
nồng độ E2.
- Tiêm hCG khi có ít nhất 3 nang lớn nhất có đường kính > 17 mm hoặc
2 nang > 18mm.
- Chọc hút noãn được thực hiện 34-36 giờ sau khi tiêm trưởng
thành noãn.
* Ưu điểm:
+ Kích thích buồng trứng sử dụng GnRH đối vận giống với chu kỳ sinh
lý hơn.
+ Không có hiện tượng hình thành nang cơ năng.


22

+ Rút ngắn thời gian kích thích buồng trứng.
+ Lượng thuốc ít hơn cũng như thời gian tiêm thuốc ít hơn so với phác

đồ dài.
+ Có thể giảm quá kích buồng trứng.
* Nhược điểm:
+ Sự phát triển các nang noãn có thể không đồng bộ.
+ Nguy cơ có đỉnh LH sớm có thể tăng.
+ Số lượng noãn thu được có khuynh hướng thấp hơn [15], [16].
• Lưu ý khi sử dụng phác đồ Antagonist
+ Khi có nguy cơ quá kích buồng trứng có thể dùng GnRH đồng vận
gây trưởng thành noãn thay thế cho hCG.
+ GnRH đối vận làm thoái hóa hoàng thể nên bắt buộc phải hỗ trợ
hoàng thể một cách tích cực.
1.4. Một số thuốc dùng để kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong
ống nghiệm
1.4.1. GnRH đồng vận (GnRH agonist)
GnRH đồng vận là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi
polypeptide gồm 10 acid amin tương tự như GnRH trong cơ thể người, tuy
nhiên người ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRH đồng
vận có tác dụng sinh học và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với
GnRH trong cơ thể [17],[18],[19].
GnRH đồng vận khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng
tiết FSH, LH trong một thời gian ngắn. Tuy nhiên nếu cho tiếp tục nó sẽ làm
giảm dần các chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào, dẫn đến
việc tuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH. Do đó việc
dùng GnRH đồng vận kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt
các tác dụng không có lợi của LH [17],[18],[19].
Có 3 cách sử dụng GnRH đồng vận: Tiêm thuốc tác dụng kéo dài


23

(1 liều duy nhất), hiện nay ít dùng. Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày
tiêm hCG; Sử dụng chế phẩm dưới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho
người bệnh nhưng ít được ưa chuộng vì liều thuốc đưa vào không ổn định.
Các chế phẩm của GnRH đồng vận hiện có: Decapeptyl 0,1 mg,
Decapeptyl Depot 3 mg, Suprefact 6mg/ml, Diphereline 0,1 mg [20].
Tác dụng không mong muốn: Nóng bừng, suy nhược, khô âm đạo,
nguy có loãng xương khi dùng kéo dài [20],[21].
1.4.2. GnRH đối vận (GnRH antagonis)
Phân tử GnRH đối vận có cấu trúc tương tự phân tử GnRH nội sinh
nhưng nhiều vị trí acid amin bị thay đổi nhiều hơn. Các chất đối vận GnRH
không làm tăng tiết FSH và LH, ngược lại ức chế cạnh tranh với GnRH tại
các thụ thể làm ức chế tức thời hoạt động của tuyến yên, giảm tiết FSH và LH
trong vòng 6-8 giờ sau tiêm thuốc và sự chế tiết FSH và LH nội sinh sẽ bị ức
chế ngay. Tuy nhiên, ưu điểm của GnRH đối vận so với GnRH đồng vận là
gây ức chế tức thì và sự phục hồi của tuyến yên sau khi ngừng thuốc diễn ra
nhanh hơn [22],[23]. Một số GnRH đối vận được sử dụng là Orgalutran
(ganirelix) và Cetrotide (cetrorelix). Là các chất đối vận thế hệ thứ ba được sử
dụng vài năm gần đây với hiệu quả cao và tác dụng phụ thấp. Liều hiện nay
thường sử dụng là 0,25 mg hàng ngày tiêm dưới da.
1.4.3. FSH nguồn gốc từ nước tiểu (hMG)
Các biệt dược của hMG hiện nay ở Việt Nam là Menogon, Pergonal,
Humegon, IVF-M. Tuy nhiên chế phẩm này có bất lợi là chứa LH có thể gây
hoàng thể hóa sớm và có chứa các protein lạ không cần thiết. Gần đây, FSH
nguồn gốc từ nước tiểu dạng tinh chế cao như Fostimol, Menopur được dùng
để kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm, được đóng gói dạng
ống, tiêm bắp. Ở mức tinh chế cao thì các protein lạ trong nước tiểu được loại
trừ gần như hoàn toàn.
1.4.4. Follicle Stimulating Hormone recombinant (rFSH)

24

Nước tiểu người thường chứa nhiều các tạp chất, không thể loại được
hoàn toàn trong quá trình chiết xuất. Người ta còn lo ngại sự tạp nhiễm trong
nước tiểu người trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins.
Đồng thời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụng
ngày càng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh khiết được tổng hợp bằng
công nghệ tái tổ hợp đã được giới thiệu và đưa vào sử dụng KTBT [20],[21],
[24]. rFSH được sản xuất dưói dạng ống, dùng tiêm dưới da, với liều lượng rất
đa dạng từ 50 IU đến 600 IU dưới các tên biệt dược: Puregon (Organon), Gonal
- F (Serono), gần đây còn có dạng đóng ống lớn đến 1200 IU [20],[21],[24].
Sử dụng FSH tái tổ hợp làm:
- Kích thích phát triển các nang noãn.
- Loại trừ được LH ngoại sinh.
- Giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh được hiện tượng hoàng thể hoá sớm
vì vậy cải thiện được chất lượng noãn [20].
- Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi và cân nặng của
người bệnh [25].
* Chống chỉ định:
- U buồng trứng, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dưới đồi.
- Phụ nữ có thai, cho con bú.
- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân.
- Dị ứng thành phần của thuốc.
- Suy buồng trứng nguyên phát.
- Nang buồng trứng hoặc buồng trứng to bất thường không phải do
buồng trứng đa nang.
- Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai [20],[21].
* Tác dụng không mong muốn:

25

- Hội chứng quá kích buồng trứng
- Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sưng, ngứa... [20],[21].
1.4.5. Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
hCG là một gonadotripin do rau thai tiết ra, cấu trúc hóa học có chứa
chuỗi β hoàn toàn tương tự như LH vì vậy có thể gây đáp ứng tương tự như
LH lên nang noãn. hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn, nên
thường được sử dụng thay thế LH để kích thích sự phát triển của noãn và gây
phóng noãn [17],[18]. hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát
triển tốt và chuẩn bị phóng noãn. Liều sử dụng thường 5.000 - 10.000 IU.
hCG nguồn gốc từ nước tiểu có hàm lượng 1500 IU, 5000 IU, đóng gói
dạng bột pha với dung môi để tiêm bắp, chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl
(Organon), Profasi (Serono) [17],[18].
hCG được chỉ định để tạo ra sự trưởng thành cuối cùng của nang noãn
trong kích thích buồng trứng để thụ tinh ống nghiệm. hCG dùng với liều từ
5000 - 10000 IU. Hút noãn được thực hiện sau khi tiêm hCG 34 - 36 giờ.
1.5. Một số nghiên cứu về sự trưởng thành noãn trên thế giới
GnRH agonist được sử dụng để gây trưởng thành noãn từ năm 1990 bởi
Gonen Y và cộng sự [26]. GnRH agonist sẽ gắn lên thụ thể của GnRH tại
tuyến yên, gây ra tác dụng flare-up, từ đó làm tăng nồng độ LH và FSH.
Trong phác đồ Down-Regulation, việc sử dụng GnRH agonist sẽ không có tác
dụng trên tuyến yên nữa do tuyến yên đang bị tác dụng ức chế thông qua cơ
chế trơ hóa và nội hóa thụ thể. Tuy nhiên, trong phác đồ antagonist, thụ thể
của GnRH tại tuyến yên chỉ bị GnRH antagonist chiếm theo cơ chế cạnh tranh
nồng độ. Do đó, FSH và LH được sản xuất tại tuyến yên sẽ không được bài
tiết ra ngoài. Khi sử dụng GnRH agonist với nồng độ đủ, GnRH agonist sẽ
đẩy GnRH antagonist ra khỏi thụ thể tại tuyến yên, gắn lên thụ thể và gây ra
tác dụng flare-up. FSH và LH đã được sản xuất tại tuyến yên trước đó sẽ được