KLTN Dược Phân tích biến cố bất lợi phác đồ điều trị lao đa kháng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CAO THỊ THU HUYỀN

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI
TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ
ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG
TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CAO THỊ THU HUYỀN

PHÂN TÍCH BIẾN CỐ BẤT LỢI
TRÊN BỆNH NHÂN SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ
ĐIỀU TRỊ LAO ĐA KHÁNG
TẠI MỘT SỐ CƠ SỞ TRỌNG ĐIỂM
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS. Vũ Đình Hòa
ThS. NCS. Nguyễn Thị Thủy

HÀ NỘI 2017


LỜI CẢM ƠN
T ong
nh học
ho n h nh
n n i
nh n ư c
hướng dẫn gi
c a c c h c c c anh ch c c
c c n
Với ng k nh ọng
i
n
c i in ư c
ời c
n ch n
h nh ới:
Ban Gi hi
h ng o o a
i học T ng
c gia Th ng
in h c

Th o d i h n ng c h i c a h c B
n Dư c c
B M n
Dư c L
ng T ường Đ i Học Dư c H N i
o ọi i ki n h n i
gi
i ong
nh học
ho n h nh n n.
TS. Vũ Đình Hòa và ThS.NCS. Nguyễn Thị Thủy - nh ng người h
người ng nghi k nh
n
gi
chỉ dẫn i ong
ong
a
n
iển khai chư ng nh h o d i nh nh n n
PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh - người h k nh
n
d
o
ng
i n
o ọi i ki n h n i cho i ong
nh
i c học
ho n h nh n n
nghi p.

DS. Nguyễn Mai Hoa, DS. Lại Quang Phương, SV. Dương Văn Quang
- nh ng ng nghi , nh ng người c ng c
cùng ha gia h c hi n nghi n
c n
nhi
nh gi
c nh n tôi.
T i cũng in ch n h nh gửi ời c
n ới L nh o Chư ng nh Ch ng
ao
c gia c c anh ch
ng nghi nh
MDT nh o c n
i c i 9 c ở ọng iể
ha gia o nghi n c . Đ ng hời in c
n
d n “Hỗ
H h ng Y ” do ỹ o n c
h ng ch ng HIV ao
é
cấ kinh h ể i c hể ha gia h c hi n nghi n c n
in gửi ời c
n ới c c anh ch
c c n ong ớ Cao học 20
ng i n gi
i ong nh ng c i g kh kh n.
C i cùng cho hé
i
ng i
n

h n ới gia nh
n è
h n hi
hư ng
ng i n i ong c ng c
ong học
ể i
c hể ho n h nh ư c c n n n n .
Hà Nội, ngày 31 tháng 03 năm 2017
Học i n
Cao Th Th H

n


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................... 1
Chư ng 1 TỔNG UAN ......................................................................................... 3
1.1. Đ i cư ng

ao kh ng h

c............................................................................ 3

1.1.1. Bệnh lao và lao kháng thuốc ........................................................................... 3
1.1.2. Chẩn đoán lao kháng thuốc ............................................................................ 4
1.1.3. Dịch tễ học bệnh lao và lao kháng thuốc ........................................................ 5
1.2. Kh i ni

i nc

ấ

i h n ng c h i

C nh gi c Dư c ....................... 6

1.2.1. Biến cố bất lợi và phản ứng có hại ................................................................. 6
1.2.2. Cảnh giác Dược .............................................................................................. 7
1.3

hư ng h

h od i i nc

1 4 C nh gi c Dư c ong Chư ng
1.5 Th c i

ao a kh ng

h n

ong C nh gi c Dư c ....................... 8

nh Ch ng Lao
i nc

ấ

c gia ............................... 9

i/ h n ng c h i c a h

c i

ao a kh ng ........................................................................................................ 11
1.5.1. Thuốc điều trị lao đa kháng và phác đồ điều trị ........................................... 11
1.5.2. Biến cố bất lợi/phản ứng có hại của thuốc điều trị lao đa kháng ................ 16
Chư ng 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ HƯƠNG HÁ NGHIÊN CỨU .......................... 27
2 1 Đ i ư ng nghi n c

....................................................................................... 27

2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn ....................................................................................... 27
2.2.2.Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................................... 27
2 2 Đ a iể

hời gian nghi n c

.................................................................... 27

2.2.1. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................................... 27
2.2.2. Thời gian nghiên cứu .................................................................................... 28
2.3. hư ng h

nghi n c

................................................................................... 28

2.3.1. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................. 28

2.3.2. Mẫu nghiên cứu ............................................................................................. 28
2.3.3. Phương pháp thu thập số liệu ....................................................................... 29
2.3.4. Các chỉ tiêu khảo sát ..................................................................................... 32
2.3.5. Xử lý số liệu ................................................................................................... 33


Chư ng 3 KẾT UẢ NGHIÊN CỨU ................................................................... 35
3.1. Đ c iể

nh nh n ong nghi n c

............................................................ 35

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân điều trị lao đa kháng ................................................... 35
3.1.2. Đặc điểm điều trị ........................................................................................... 38
3 2 Đ c iể

i nc

ấ

i

n

nh nh n i

ao a kh ng ....................... 38

3.2.1. Tỷ lệ biến cố bất lợi theo phác đồ ................................................................. 39

3.2.2. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi và tần suất xuất hiện biến cố ............... 39
3.2.3. Mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi ..................................................... 42
3.2.4. Xác suất tích lũy gặp biến cố bất lợi theo thời gian ..................................... 43
3.3. C c

nh hưởng

n

ấ hi n i n c

ấ

i ................................... 48

3.3.1. Phân tích đơn biến ........................................................................................ 48
3.3.2. Phân tích đa biến........................................................................................... 50
Chư ng 4 BÀN LUẬN .......................................................................................... 53
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................................................................. 69
TÀI LIỆU THAM KHẢO
HỤ LỤC


DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AE

Bi n c bất l i (Adverse event)

ADR

Ph n ng có h i c a thu c (Adverse drug reaction)

AIDS

H i ch ng

gi

iễn d ch

c h i ở người (Acquired immune

deficiency syndrome)
ALT

Alanin amino transferase

Am

Amikacin

Amx/Clv

Amoxicilin/Acid clavulanic

ARV

Kháng retrovirus (Anti-Retro-Viral)

AST

Aspartat amino transferase

Bdq

Bedaquilin

CEM

Cohort event monitoring

Cm

Capreomycin

Cfx

Ciprofloxacin

Cfz

Clofazimin

Clr

Clarithromycin

Cs

Cycloserin

CTCLQG

Chư ng

DI

Drug information

Dlm

Delamanid

ĐTĐ

Đ i h o ường

E

Ethambutol

Eto

Ethionamid

H

Isoniazid

HIV

Vi

nh Ch ng Lao

g

virus)
Km

Kanamycin

Lfx

Levofloxacin

Lzd

Linezolid

gi

c gia

iễn d ch ở người (H

an immunodeficiency


MDR - TB Lao a kh ng (M

Mfx

Moxifloxacin

Mpm

Meropenem

NSAID

Th

c ch ng i

id g

i an

c oi)

kh ng

oid (Non-Steroidal Anti-inflammatory

drug)
Ofx

Ofloxacin

PAS

Acid para-aminosalicylic
n

PMDT

ao kh ng h c h o chư ng

nh (Programmatic

Management of Drug-resistant TB)
PPI

Th

c c ch

o on ( o on

inhi i o )

Pto

Prothionamid

R

Rifampicin

Rfb

Rifabutin

Rpt

Rifapentin

S

Streptomycin

SOC

System Organ Class

STREAM

Evaluation of a Standardised Treatment REgimen of
Antituberculosis drugs for patients with Multi-drug resistant
tuberculosis

T

Thioacetazol

TEN

Ho i ử hư ng

Trd

Terizidon

TSR

Targeted Spontaneous Reporting

WHO

Tổ ch c Y

XDR - TB

Lao siêu kháng (Extensively drug resistant tuberculosis)

Z

Pyrazinamid

nhiễ

c (To ic

id

a n co

i)

Th giới (Wo d H a h O ganization)

DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH
Danh mục các bảng
B ng 1 1 D ch ễ
B ng 1 2

nh ao i Vi Na

h n o ic c h

c i

B ng 1 3. C c h c i
h c

ao a kh ng h

ấ hi n AE

B ng 1 7 S

ư ng
ấ

B ng 1 9 T n

ấ ADR i n

B ng 2 1

ấ

B ng 3 1 S

B ng 3 4

ng

an

ư ng

B ng 3 3 B nh

nc ch c

oc o

B ng 3 2 Đ c iể

.................................. 15

an .................................................. 18

nc a h

an
ư c

c ao a kh ng ............................... 25

n h c ao a kh ng .................................... 25
nhấ

i nc

ấ

nh nh n ư c h d ng i 9 c
c a

nh nh n ong nghi n c

c kè

h c

c i Vi Na

o c o ADR c a h c ao a kh ng ...................................... 24

B ng 1 8 T n
c

ao h o WHO ............................................. 11

nh ao a kh ng .................................................... 15

i

B ng 1 6 Tỷ

o c o c a WHO 2016 ................... 5

MDR-TB theo WHO 2016 ....................................... 14

B ng 1 4 Chi n ư c i
B ng 1 5

h o

nh

i

B ng 3 5 T nh

ng d

i

B ng 3 6 Tỷ

nh nh n g

B ng 3 7 Tỷ

AE hường g

c a

ở ọng iể ..................... 35
............................................. 36

ng ước i

MDR-TB an

i ................................. 28

c a

c a

nh nh n ...................... 37

nh nh n .................................. 38

nh nh n ................................................ 38

AE h o ừng h c
h o ừng h c

............................................. 39
.................................................. 39

B ng 3 8 Tỷ

ấ hi n AE ong nghi n c

....................................................... 40

B ng 3 9 Tỷ

ấ hi n AE h o c c h c

an ch

B ng 3 10 M c

nghi

B ng 3 11 Bi n h
B ng 3 12 Tỷ

ử

nh hưởng ........................ 41

ọng c a AE................................................................ 42
khi

nh nh n g

ấ hi n AE ......................................................... 43
AE nghi

B ng 3 13 Thời gian

nh nh n g

B ng 3 14

h n ch

n i nc c

B ng 3 15

h n ch a i n c c

ọng

i nc

ấ

ử

AE ............................. 44

i................................................ 45

nh hưởng
nh hưởng

n
n

ấ hi n AE ............ 49
ấ hi n AE ............... 51


Danh mục các hình
H nh 2 1

nh h

h

h ng in ong nghi n c

H nh 3 1 Tỷ

i n c nghi

ọng c a

......................................... 30

AE iển h nh.............................. 43

H nh 3 2

c

ấ

ch ũ g

i nc

a khớ

ng acid

H nh 3 3

c

ấ

ch ũ g

i nc

n gan ..................................................... 47

H nh 3 4

c

ấ

ch ũ g

i nc

n i n

nh- h nh gi c

ic

................ 46
i nc

n h n

.................................................................................................................................. 48


ĐẶT VẤN ĐỀ
ẫn ang

B nh lao

t thách th c lớn

i với s c kh e con

người. Cùng với HIV/AIDS, b nh lao nằm trong s 10 c n
tử vong trên toàn th giới. T ong n
báo cáo [57]. L
ỷ

ư cc

ử ong Vi

nh ao

ới ỷ

a

ục i

Na

2015

nh ao n i ch ng
gi

c nh ng nỗ

ử ong gi

u v gây

c 6,1 tri u ca m c lao mới ư c

ong 9 nước c g nh n ng

kh ng n i i ng
ới

2015

nh dẫn

ỷ

ao a

ư h nh ỷ

c

c ong i c h hi n

i

ng h n 20% [59]. Tuy nhiên, tình hình

d ch ễ ao kh ng h c i Vi Na

cũng như c c

diễn i n h c

hử h ch ớn cho c ng c h ng ch ng ao

H n

ở h nh

nửa i

người

[56]. T ong khi

h c i

giai o n hử nghi
na

ẫn ư c

n h giới

MDR-TB

n ké

tính cao H n n a ỷ

i

n h giới c

c ao a kh ng (MDR-TB)

h od i c c h c

nh gi

c gia kh c

c

ới

ỗi n

iển ọng ang ong

ao a kh ng ang ử dụng hi n

i n

c

hời gian cũng như có

h nh c ng ong i

MDR-TB

c

ới chỉ

50% [56].
Đi

ao

i

c n n c c ấn

kéo d i

i n

an

h ih

n an o n h c

(AE)/ h n ng c h i (ADR) nghi
i c

n h

kh kiể

o

nh i
Chư ng
h ng

i

c a

d ch

nh Do

ao

n ư c coi

T i Vi
ng

g

Na
n i n

c i

c ng

c gia C c ho
i
ởd

i

an ới h

ADR

nh hưởng ớn

n

h

ki

c

cho người
an

ọng c a

hi n

nh gi

c ch ng ao c

ai

an

chi h ng n ngừa nh
ng c a

nh nh n

c gia hi n na

an ới h c ch ng ao h o ừng n

1

i

ục i

ng h o d i
i

ấ

c an o n h

h n c i hi n chấ ư ng c c
ong c

c c i nc

c dẫn ới kh ng h

ong nh ng

ng cường hi

ng kh ng h c

o i h c kh ng inh cùng
a ẽg

i c ử dụng h

nh c c h n ng c h i i n

ọng ong i c

oc o

ọng

nh nh n ừ

nh Ch ng ao

nhi

n ổng

ư ng
o


c o ADR

T ng

DI & ADR

cao (> 10%) [7], [8], [9] T
kháng chỉ ở
an
ha

c

nhi n ỷ

ấ hấ

do

n an o n h c kh ng
ổi h c

c gia nh n ư c hường chi
kh ng hể h
c ng cấ d

nh

ng cường h

h c ao a kh ng c ng ở n n cấ
h

ừ h c

h

i ới h

kh

c ao a

hi n ư c c c ấn

i

kh ng h n nh ư c h c

khai c c chư ng
ấ

o c o nh i ng

ỷ

cho nh ng kh
i

nc o

[6] Do

o c o ADR

i n

i c iển

nh gi ADR c a

hi

n ch ng

i h c hi n

i “Phân tích biến cố

bất lợi trên bệnh nhân sử dụng phác đồ điều trị lao đa kháng tại một số cơ sở
trọng điểm” ới c c
- M
n
-

ục i :

c iể

nh nh n

nh nh n ử dụng h c
h n ch c c

ih

ic ac c h
ng

n

i
i

ọng ằng
Na

ể c nh ng g i

ng ong i

ao a kh ng

n

ic

Đ ng hời

ấ hi n i n c

n

ấ

ấ hi n i n c

ấ hi n c c i n c

ao a kh ng h

c ao a kh ng ổ

i Vi

nh

ấ

i

i

n

i nc

ấ

ao a kh ng

nh hưởng

nh nh n ử dụng h c

Ch ng

c

c

hể c ng cấ

ng cho d

i

h
h

ưa a ư c c c
ấ g

2

ấ

d
h

i
ừh

h ng

nh hưởng

oc o
n

h n c i hi n h c h nh


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về lao kháng thuốc
1.1.1. Bệnh lao và lao kháng thuốc
B nh ao

nh

tuberculosis g

n n B nh ao c

ao hổi
ng n

n nhiễ

nh ng người

c

ỷ

n i kh ẩn g
iển h nh

ở nh ng người nhiễ

Vi kh ẩn ao c kh n ng
3-4 h ng ở i
ch

ki n

T ong i

80 - 85% ổng

n

nh a

nh hường

ng h i “ng ”

kh ẩn ao c n c

i

ong

n

nh ng

n hể i kh ẩn inh ưởng ch

ừng h
S
c cùng

c o i ch ng ao
an c a

kh

i

c

c a

i khi g

ừng

c

nh

nh ao kh ng h c

i

i

inh

n

ỗi 20-24 giờ,

ki n h n

nh nằ

i. Vi

ngo i

o; c

; c nh ng i kh ẩn nằ
c

ới h c khác nhau, tùy

nh ao c n nh

an iể
c

h

cho ằng

c T

nh Nh ng nghi n c

- Vi khuẩn ao:

kh

n ới

n hể ch ển h a kh c nha ở

nh ao kh ng h c

h c ao ong c ng

c

c kh n ng kh ng h c [5].

nh ao c n nh
an

n ngo i

hể nh n

n hể inh ưởng

hư ng h c M
nh n

cho hấ

n hể n

người

ùng ở c c ổ ch c ổn hư ng

i dưới nhi

ổn hư ng: c nh ng
o Nh ng

dụ như

nhi n kh n ng

i ường

i kh ẩn ao c

c c
ong

nh)

ước nh 2 - 3 i

o i i kh ẩn hi

chỉ inh ưởng ở

c hù

ong

HIV [59].

nhưng cũng c khi h ng tháng khi i kh ẩn nằ
ong

ca
n ngo i

nh ao T

nhi n Vi kh ẩn ao

ki n

hể

n ong kh ng kh khi

nh (5 - 15%) ong ổng

M.tuberculosis ẽ h

ao cao h n nhi

h nc ac

ng [1] B nh ao an

nh ao h

ho. Nhìn chung,

i kh ẩn ao Mycobacterium

ở ấ c c c

hể ao hổ i n nhấ (chi

ch nh cho c ng

c nhiễ

hể g

do

ng cho
i ng

n ừ nhi
kh ng h c;

3

c

ới h c

nh ao kh ng h

nhi n c c

c

d ch ễ học

ọng h n do nh chấ n ng n
ng

n nh n g
kh c nha :

n n

kh ng


- B nh nh n: nhiễ

kh ng hấ

h

h

i

ké

h

h c

h
( ha
h

n

kh ng h

ừ

c

a

h n ng c h i khi ử dụng h

c ao

n

kh ng

n kh ng h o hướng dẫn c a

c c

h c

i

nh nhiễ

kh ng hù h

hù h

dụng

kh ẩn h ng hường;

h c: c ng cấ kh ng ẩ

chi n ư c i

c nga

gi n o n);

c: chẩn o n ễ

h c kh ng ao ong i
-

c g

gia i
i

- Th

i kh ẩn ao

h

c ké

chấ ư ng hi

[5].

1.1.2. Các khái niệm về lao kháng thuốc
- Kháng đơn thuốc: Chỉ kh ng d

nhấ

ới

h

c ch ng ao h ng

kh c

rifampicin.
- Kháng nhiều thuốc: Kháng ới ừ hai h

c ch ng ao h ng

kh ng cùng

i oniazid

ng hời kh ng ới ifa

icin

- Đa kháng thuốc (MDR TB): Kh ng

ng hời ới

ở

nhấ hai h

n

c i oniazid

rifampicin.
- Tiền siêu kháng (pre-XDR TB): Lao a kh ng c kh ng h

ới ấ c

n o ong nh

ino on ho c kh ng ới

c d ng i

dụng ong i

ao a kh ng h c (a ikacin ca

- ch kh ng

ng hời kh ng c hai o i

nhấ

o i h
o

ong i

ino on

kh ng ới

nhấ

ao a kh ng h c (a ikacin ca

- Lao kháng rifampicin: Kh ng ới ifa
c c h c ao kh c kè

h o (c

kh ng h

kh ng h

c ho c i

ifa

icin

ifa

icin người

ới h c

c

ới

hể

n 90% c kè

c
ử

cin ho c kana

cin)

n

- Siêu kháng thuốc (XDR TB): Lao a kh ng c kh ng h
ong nh

h

ới ấ c

h cn o

o i h c d ng i

ử dụng

o

cin ho c kana

icin c ho c kh ng c kh ng h m

kh ng
c) T i Vi

n h
Na

c kh ng nhi

nh ư c coi như a kh ng h c

4

h c

c c ch ng

kh ng i oniazid n n khi h

IV [1].

cin)
a

kh ng

hi n kh ng

ư c h nh n i


1.1.3. Dịch tễ học bệnh lao và lao kháng thuốc
Th o

oc on

2015 c a Tổ ch c Y

hi n c kho ng 9 6 i
i

người ử ong

b nh ao

ới n

ới n

ca ao
c n

nh n

2015 ẽ gi

2050 ẽ o i

Tuy nhi n

ục i

ao kh ng h c

ới

n
lao

c ong n
Mục i
nửa

n o nc

kh ng h

2014

ng nhiễ
T ong n

c (MDR/RR-TB)

ong

ước nh kho ng 1 5
i ới

ca ử ong do ao o ới n

1990

nh ao kh i danh
hi n ang

n h giới

hi n ni n kỷ c a WHO
ch c c

h ch h c do

nh c ng

ng [59].

h

iển c a nh

dọa ớn

n i c kiể

ng

HIV

Lao a kh ng h c ang ở h nh
nh ao

Th giới (WHO)

i

o

2015, ước nh c kho ng 580 000 ca lao
ao a kh ng chi

ỷ

83%. C kho ng

250 000 ca ử ong do ao kh ng h c N u tất c các ca m c ao ong n
2015 ư c thử kháng thu c ước tính phát hi n ư c kho ng 340 000
h p. C c nước c g nh n ng lao kh ng h c cao nhấ (chi
o n h giới)

T ng

c Ấn Đ

ường

ới 45% ổng

ca

Li n ang Nga [57].

Bảng 1.1. Dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam theo báo cáo của WHO 2016 [57]
Dân s n

2015 (nghìn dân)

93 400

Tỷ l tử vong do lao (lo i trừ HIV)/100 000 dân

17 (12-23)

Tỷ l lao hi n m c các thể/100 000 dân
Tỷ l

137 (110-166)

ng nhiễm HIV trong s b nh nhân lao/100 000 dân

5,9 (3,8-8,4)

Tỷ l ao a kh ng/100 000 dân

7,8 (5,6-10)

Tổng s ca lao kháng thu c (MDR/RR-TB) ước tính từ các ca

5200

lao phổi ư c báo cáo

(4100-6300)

Tỷ l lao kháng thu c (MDR/RR-TB) ở b nh nhân mới (%)

4,1 (2,6-5,5)

Tỷ l lao kháng thu c (MDR/RR-TB) ở b nh nh n i u tr l i
(%)

25 (24-26)
Vi Na

ong

30

nh ao và ao a kh ng cao nhấ

c gia c g nh n ng

nh

i n

an

n

n h giới. Theo báo cáo c a WHO 2016,

5


ư ng ca ao a kh ng h

s

hướng

ng h o hời gian (kho ng 5% mỗi n

kh ng h c
hấ

ỷ

i Vi

kh ng
ỷ

h

ao

36,2% ỷ

i

nh ch ng Lao
ao a kh ng c

a ao
c gia cho

i n ử i

ới a kh ng h c là 4,0% [38]. Trong n

2015 c

nh nh n ao c c hể. Đã có 2602 ca ư c

icin/ a kh ng h c

kh ng h c ao T ong

ao a kh ng 3

) [57]. K

n h 4 c a Chư ng

hi n 102 676

có kh ng ifa

nghi

Na

nhấ 1 h c

lao là 23,3%
nước

hi n trong các ca nhiễm lao mới t i Vi t Nam có

28 ca i

c 2131

nh nh n i

i

c

nh

kh ng h c thông qua xét

nh nh n

kh ng h

i

h o h c

c [57].

1.2. Khái niệm biến cố bất lợi, phản ứng có hại và Cảnh giác Dược
1.2.1. Biến cố bất lợi và phản ứng có hại
Ph n ng c h i c a h c (ADR)
ấ hi n ở i
ng

tình

hường dùng cho người. Bi n c

khoa kh ng h n

kể c ho c kh ng i n
Hai kh i ni
c

an
n

i

hể

c c c AE

ng

h c

a ong

o kinh nghi

i

hể

ng

nh c a

n nh n g
ừc c
nh i

ng

ấ

ường h

an

n

c

n nh n g

a

c
n

c

n

hể gọi
con c a ấ
n

hụ
h c

ng ho c kh ng [55].

nh h

h

d

i

c ch h

ng “ADR” hường ư c

ư c c ng nh n

g

a h n ng Y

ha nghi n c

i n chỉ a ằng

a i nc

6

n

nh nh n

nh nh n Đi

hể

ư c ghi nh n Th
h c

AE

ch
ng

hường kh

c ĩ ể cho hé nghi ngờ

“ADR nghi ngờ” ư c ử dụng khi c n
hể

c n

i n

ng “AE” ư c dùng ong

h ng ể ấ c c c i n c

h cc

ằng h c

n nh n c a

o c o ADR

c gi c c a

ử dụng ể chỉ ằng

i n c ha

n T n h c

a AE

là nguyên nhân gây ra AE, cho dù nghi ngờ
Th

nh ước

i (AE)

nh i

ử dụng ẫn

h cc

“ADR nghi ngờ” D

ấ

a ong

hường

nh nh n ha kh ng Khi nh n
cc

c h i kh ng

n h c [55].

nh ch c ch n i

cho ằng h

h n ng

ong

ường h

cụ hể


T ong ường h
n

k

nh nh n i n c

ư cc
ấ

i i n h gi a h c

i ch nh

nh

h n ng c h i c a h

ng

a

c [55].

1.2.2. Cảnh giác Dược
C nh gi c Dư c
h hi n
c

ấ

nh gi

ử

in o i n

Dư c

ôn khoa học

an

c c a h

c

người ử dụng h
hi n ớ

ng

dùng kè

n h

an o n;

n h

ường diễn

nh
nh gi hi

oc o

c n

/chi h

c

i

ao g

c

i

cũng chỉ c

h n

CEM

h n ch

kh ng c ng cấ

c cho

ở ể h

nh nh n, h c
dụng h c

ấ ADR
hể ư c

(CEM)

c nh

nh gi

hể h

h

oc o

ưa a c c
ổi/c

nh

h ng

ong i c
ư c

oc o
c

o

h ng

7

h ng in
o h c

ng

n ừ

nh c c ai i n

ch

ới/ ng k

an

ng c a người

a hai hư ng h

hướng dẫn chẩn o n

ường [61].

n

h ng in

nh hù h
ng k

ng

i dễ d ng d a

TSR Th ng in ừ c c h h ng gi
n

dụng bao

an ọng c ng cấ

hụ h c ho n o n

thông tin nhãn h c ngừng cấ
kh i h

c

c iể
T n

i h i chi h cao h

ho n chỉnh chỉ c

ha

an o n h

kh ng h c

k nh h ng in

n h nh

ở ể c c nh

h c

i

n h od i i nc

o n c a h c ởi h h ng n
dõi ch c c

n

i ch

h o d i C nh gi c Dư c hường ư c

n nh n do h

báo cáo D

an

nh ư c h d

ADR ẫn hể hi n nhi

c ng

n h ng

i c a h c ư c iển khai ư ng

hành lâm sàng,

n i c

i [24].

ng

ấ

nh gi

h ng C nh gi c Dư c

n h

ch (TSR) M c dù

i nc

ừh

ọng i n

c ngo i chỉ

Các hư ng h
c ch

i

c kè

ong giai o n h
:

an

cao nhấ c a C nh gi c

ường; ng cường nh n h c

c [63]. D

ho c ử dụng h

g

c (AE) [55]. Mục i

c ADR nghi

c c

ng i n

ng n ngừa h n ng c h i (ADR) ho c ấ kỳ i n

ử dụng h c hi

ng

nh ng ho

ADR
i n

an
i

h o
n ẽ

n an o n
ha

ổi

i ho c h h i h c


T i Vi Na

ới

ho

ng C nh gi c Dư c

a ời c a T ng

H

c

Vi

Na

h o d i ADR i H N i dưới
- Thụ Điển (SIDA) Đ n n

h c ở h nh i n c a H
c gia

Q

h ng gi

Th ng in h c

ư c h nh
Minh vào n

T ng

2011 [2]

n n

h ng C nh gi c Dư c c a Vi
o c o ADR
h c hi n
ch

ng

h c

c

Na

Hi n

nghi n c

i

h od i i nc
nh

ch nh

c (DI&ADR)

c h nh h H Ch
d ng

h

n c nh c ng

DI&ADR

n

c a WHO T ng

ng cho i c

Na

1994

c aD

1999 Vi

DI & ADR kh

n T ng

ch ong c c chư ng

i

Th o d i h n ng c h i c a h

a

[3]

ư c iển khai ừ n

iển h

c h nh n

c gia

ử

ang tham gia

h n

oc o

ng

nc

c gia như HIV/AIDS ao

é

1.3. Phương pháp theo dõi biến cố thuần tập trong Cảnh giác Dược
ch

Gi
i c h od i
h c

ng (Ac i

nh nh n ư c i n h nh ch

a nga

a khi

i anc ) H
c c h nh h c n
CEM
kỳ

c

nhấ hi

h ic

c

h n

hể ư c

ng ghé

ha nhi

khoa n o

an

giai o n

B oc o

i

n c ch

h

i nc

ấ

c M

nh i
ới h c

ong h c h nh
hé

ằng h

(S n inel
ch (TSR)

n h

ường nhưng c

i n c n o ong

h h ng [61].

ấ
ấ

nghi n
h c

h n ch h ng in

8

h nh

c nhưng kh ng

i ới c a

c n cho hé

ng

nhi

CEM

ọi i n c

c ch ch

i do

i ư c ghi nh n

nh ư h nh CEM ghi nh n

ư c h od i

c

ấ

c c i nc

i

ng

ư h nh

oc o ấ c

n

ới nha [45].
i nc

dụng cho c c h c cũ ể ghi nh n
ong

ng

an

a ong

a khi ư c cấ

ao g
ọng iể

h n

i i n h nh n

c n hi

oc o

(CEM) - Gi
)

nghi n c

an ới

ư c

ng k (R gi
c

ng, ấ c c c i n c

i

h c như: Th o d i i n c

i i n

i anc ) ư c h c hi n h o ng

ới ở

hể ư c

an o n h c

a ong
n hể

nh i
nh nh n


Ư
ư c
i

iể

n

c a CEM o ới h

ấ g

ho n chỉnh

c c AE/ADR

h

AE/ADR o

nh

dụng ong nghi n c
nh i

ấ

ư c

ẫ

Gi
i

T

c

CEM
ọng iể
ư c
hi

Gi

ho c kiể

i c hỗ

ch ng

i

n ké

c

nh n

h n ch d

i

ằng c ch

kh n ng
ọng iể

c nh ng ư

n c
id

ổi

nh n

cc n

iể

cũng ư ng

ng cường c c chư ng

c n h
nh

h

: theo dõi

hể ổ

ng d

ư c ng n d

o o gi

hỗ

như

ở i

ao g

hể h n h i h ng in c

n

c

nổi

a

oc oc cd

nh nh n ư c h c hi n i

ọng iể

nh nh n hường

ong chư ng

c a CEM ch nh

c iể

h

ư cd

nh hưởng như giới

nh c a gi

nhi n i c h

h

nh

[61].

a

c chấ ư ng [61]

h

c

chấ ư ng CEM cũng cho phép phân

i c h nh n

ở h o kh

hể

hi n nh ng ai

nh iển khai c n nhi

ọng iể

c

c gi a c c h c ư c ử

nhi n h n ch ch

ong

n

c c n hi

c ch ch nh

c ké

o o ể h c hi n nghi n c

chọn c c c

hi n ớ

ng

ấ hi n i n c tùy h o c c

ho c hời gian khởi h
chi h

oc o

c kh n ng h

h c gi ho c h

ch kh n ng

h ng

i

i
h

ới
c n

1.4. Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc gia
Do

c hù c a i

nh ao

h ng cho ới

n hai n

ADR. Trong

c nh ng h n ng g

nh nh n và th

Thời gian i

ch c

khi n cho i c i

nh nh n hường h i dùng h

hể dẫn

kéo d i

ng ng

ổn h i nghi

ọng

n ngừng h c/ ha

ao c ng ở n n kh kh n h n do

ng ng
c ng

n h

c kh ng h
ng Do

an ọng

c i

i

i c gi
ở nh ng

d

h ng ADR ở

i ư ng ng

9

ng ỷ

i
a

c kh

ổi h c

c a

i

ư ng h c
kéo d i

B nh nh n ngừng ử dụng h

c cho ch nh họ cũng như

c

n

chọn hi n i cho ao a kh ng c n ấ h n ch M kh c i
nh nh n h i

c ừ

a

ih i

c ao ẽ

kh ng h c ong

nh nh n ao

c cao ( nh nh n

ng ai
c

ng hời


nh;

nhi

nh nh n cao

h n…) D

h ng

ổi

ử

nh nhi;

ng c ch ẽ gi

nh nh n c i hi n hi
nh n; c ng c

c [61].

Từ n

1995

Chư ng
ng

nh

ch T

nhi n

n còn ở

ong Chư ng
c

c ng
h
h

hi

ng cường ho

c h od i

c gia ẽ g

o i

- Đ nh gi

ik

h
gi
ng

i

i

ong

ười

h i

nh d ch
ư ng

nh

n c n hi
ng báo cáo
chấ ư ng

c ac n

i hấ

Đi

n

a

ới ọng

ẩ

nh

h n:

an h nh nn hể

hi n nhanh c c
hiể

nh gi

c

ể

c

- Th ng

o

kh

- Tư ấn cho i c

n

ấ

n

i n c : ng

nc oc cc
h

nghĩa

c

ới ho c
ng

n

h i

ấ g

n h

i

c a

nh nh n ể

n

ở cho i c
ng k

h

nh nh n

nh hưởng

ấ hi n c c

c ng

ỷ

ư Với

kinh nghi

ọng a khi ưa

ADR ong c c

- Đo ường

gi

o c o kh ng

ng C nh gi c Dư c

hi n c c ADR nghi

h n

nh

o c o ADR Th c h nh C nh gi c Dư c ong Chư ng

ới

-

hiể

ng cho

c gia, ho

h ng ngừa ADR c n ư ng

nh ch ng Lao
-

o

c a

Na
nh

nh ch ng Lao
ư ng

i

h h ng

c ch ng ao ở Vi

h n ch ,

h hi n gi
cấ

n h

h n ng c h i c a h c ch ng ao

o c o kh ng cao Th
c

c ng

oc n

c gia h ng ch ng

i c gi

ch c n ng gan

ng cường

HIV/AIDS ư c Ch nh h quan tâm

nh n ớn
ng

n na

gi

n ng cao chấ ư ng

nh nh n

ục i

hiể

h

i

ng in c a

kh ng h

nh nh n

c

o

nh

an o n c c

a chọn h c
an

n

c ử dụng h

ng

10

c ng

ng

c n ng cao hiể

i

cho c n


- Đo ường
c

nh gi

c

ng c a c c can hi

ng cường ử dụng h c h
h nh i

-

c ng cấ

h ng in

C nh gi c Dư c (gi

c i hi n i n ư ng c a
an o n h

c cho c n

ng

nh nh n)
[61].

1.5. Thuốc điều trị lao đa kháng và biến cố bất lợi/phản ứng có hại của
thuốc điều trị lao đa kháng
1.5.1. Thuốc điều trị lao đa kháng và phác đồ điều trị
C c nh

h

c ch ng ao

kinh nghi

ử dụng

cho i c hi

k

an o n

h c

nhóm dư c

i

ao h o WHO ư c

ư c WHO h n chia d a
ao kh ng h

nh

ong

c a h c giúp
c [60]

n hi
o h n

i

h n o ic c h c i

ng 1.2.

Bảng 1.2. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO

Thuốc

Nhóm
Nhóm 1: Nh

h c

isoniazid (H); rifampicin (R); ethambutol (E);

ng h ng

pyrazinamid (Z); rifabutin (Rfb); rifapentin (Rpt)

Nhóm 2: Nh

h c

kanamycin (Km); amikacin (Am); capreomycin

tiêm

(Cm); streptomycin (S)

Nhóm 3: Nhóm kháng

moxifloxacin (Mfx); levofloxacin (Lfx); ofloxacin

sinh fluoroquinolon

(Ofx)

Nhóm 4: Nh

ethionamid (Eto); protionamid (Pto); cycloserin

h c

ng h ng hai
Nhóm 5: Nh

(Cs); terizidon (Trd); p-aminosalicylic acid (PAS)
h c

ch ng ao c n hi
i

hi

o n ( ao g
ao

Bedaquilin (Bdq); delamanid (Dlm); clofazimin

d

(Cfz); linezolid (Lzd); amoxicilin/clavulanat
an (Amx/Clv); thioacetazon (T); imipenem/cilastatin

c c h c

ới)

(I

o n

(M

); i oniazid i

cao

(high-dose H); clarithromycin (Clr)

Nhóm 1 C c h c h ng
d ng n

/C n);

nhấ n n ư c ư

c hi

c ư c kiể

i n ử dụng ong i

11

ch ng

ng

ao kh ng h c

ư c


nhi n c n d a
nh n Với
nh

ch ng

ới i oniazid ở n ng

cao ẫn c

Rifa

kh ng inh

nh nh n nhiễ

c

i

nk

in

hể

n ng

c c kh ng inh

i

MDR-TB
ong h c

ch ẩn

h c h a

n nh ng i

ch nhấ

Nhóm 2 Kana
i

ao

cin

ới nh

icin

c do

hi

cin cao (> 50%) Ngo i a hai h

o

cin

ỷ

kh ng c

o

kana

kana

a ikacin cao h

cin

cin

o

i

o i

o

ha

o

MDR-TB n

[60], [62].
a chọn

o

kanamycin v a ikacin c

cũng c kh

nh Ngư c

nh nh n ao

c nh hấ h n

cin

5)

azina id hường ư c ưa

a ikacin hường

a kh ng h

c

ong nh

ifa

chỉ ư c ưa
nh

hấ nhưng ẫn

cao ư c

ừ khi c ch ng chỉ

kh ng nằ

nh

i c ử dụng i oniazid ới

(i oniazid i

kh ng chéo cao ới ifa

h c

ca

kh ng i oniazid ở n ng
cao h n h

hi

ifa n in

i n ử ử dụng h c ao c a

a

ong c c h c

a kh ng c

cn

c chi h

ỷ

i

cin Do c cấ

hấ h n

c ư ng

kh ng chéo cao T ong ường h
cin ho c d

i

kh ng
nha
nh nh n

chỉ a kh n ng kh ng

h c i

ư c

nh ng h

c c hi

a chọn ha

h

capreomycin [60].
Nhóm 3. F

ong

o o ino on hường
h c

MDR-TB T ong i

fluoroquinolon

ư

i n c c h

Hi n i c n ấ

chư ng

nhấ

MDR-TB n n ử dụng

c h h

nh ch ng ao

kh ng ao

ới (

of o acin

h c

o if o acin)

a chọn of o acin ong h c

i

ch ẩn [60], [62].
Nhóm 4 E hiona id
i

o hiona id ư c WHO kh

MDR-TB [59] Đ

i kh ẩn ao c
chọn c c o

in

c c i n h c c n ư c ho

n c o ử dụng ong
h a ởi nz

hể c kh n ng kh ng chéo ới i oniazid i
/ho c AS

c hai h c n

hấ

c a

N n

a

kh ng c kh ng chéo ới c c

h c ao kh c Do h i h

hiona id/ o iona id ới AS c

hể

c c

n

cao chỉ n n

c dụng kh ng

ong

n i

12

h a

gi

ới ỷ

ấ hi n


h ih

c c h

cn

khi h c

h c ong cùng nh
Nhóm 5 Hi
c nc

h

i

d a anid) chưa ư c cấ
i

c c h

chọn chỉ khi kh ng hể hi

h

chưa ư c WHO kh

ao a kh ng h c H

MDR-TB Chi h

c c n ử dụng

ao a kh ng h c c a nh

hời gian nghi n c

da i in

c

n3

[60].

n cho i

nh

i

h

hé

cn

h c

chưa

ng

n c o ử dụng hường

c c h c

ong nh

ư h nh ới chỉ

cũng ư ng

k

cn

( ừ

nh i

i cao Do

a

ừc c h

c c a nh ng

hi

c n i [60].
Hướng dẫn i
iể

ha

an ọng

ao a kh ng c a WHO c

ổi o ới hướng dẫn n
ấ c

ư c i

a c c h c ch ng ao

trong b ng 1.3) ể h n i n cho i c

in zo id

ư c kh

i

T ong
c c h

h c

ổi

icin dù chưa ư c

c

nh

ao a kh ng Ngo i
ới ( ư c
i

nh

MDR-TB d a

an o n Theo

ư c

ưa

c ofazi in

ng nh

h c

ổ

ng,

ac o id kh c kh ng c n nằ

ong

MDR-TB [58].
ao a kh ng chưa ao giờ ư c i

c ch ng ao h ng hai ho c nh ng

ngày 9-12 h ng ha

ha

i h o nh

hi

AS

ường h

ới f o o ino on

ong nh ng iể

a chọn h c

clarithromycin và các kháng sinh nhóm
ch c c h c i

c

n c o ở h nh c c h c h ng hai ch nh ong h c

MDR-TB, trong khi
danh

n

ằng h c

ư c h n o i

n nh ng ằng ch ng hi n

2016

2011 M

nh nh n ao c kh ng ifa

kh ng i oniazid ha kh ng

nh

c c h c i
h cho h c

MDR-TB

h ng hai c
MDR-TB

h c nh

13

c kh n ng

kh ng

hể ử dụng h c

ng n

n h ng [58].

n h ng h o kh

nhấ 5 h c kh ng ao ong giai o n i
4 h c ao h ng hai ch nh:

nh nh n

ằng

n c o c a WHO ao g
ấn c ng
A

ao g

h c nh

azina id
B

nhấ


2 h c nh
D2

nh

C L a chọn ha

h cho c c h

D3 ể ho n chỉnh

h c

c

g

n ao g

5 h

h c nh

c [58].

Bảng 1.3. Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO (2016) [58]
Thuốc

Nhóm
A. Nhóm

moxifloxacin (Mfx); levofloxacin (Lfx); gatifloxacin (Gfx)

fluoroquinolon
B. Nh

h

c

kanamycin (Km); amikacin (Am); capreomycin (Cm);

tiêm

streptomycin (S)

C. Nh

h

c

ethionamid (Eto)/protionamid (Pto); cycloserin (Cs)/terizidon

chính khác
D. Nh

(Trd); linezolid (Lzd); clofazimin (Cfz)

h

c ổ D1

sung

azina id (Z); ha

o (E); i oniazid i

cao (H h )

D2 bedaquilin (Bdq); delamanid (Dlm)
D3 acid p-aminosalicylic (PAS); imipenem-cilastatin (Ipm);
meropenem (Mpm); Amoxicilin-clavulanat (Amx-Clv):
Thioacetazon* (T)

*Chỉ ử dụng cho người

C
i

nh có k

é nghi

a o i h nh i
i ng c a nước

c

ở cho

HIV âm tính

ỗi

i

a chọn chi n ư c

nh:

Phác đồ chuẩn (standardized regimen): h c
k

c gia

a kh ng h

c

i di n h o

n hể

ư c

d ng d a

nh nh n i ng i

n
[4],

[60].
Phác đồ theo kinh nghiệm (empirical regimen): Mỗi h c
d ng cụ hể cho ừng

k

i

nh nh n d a

a kh ng h

c o n

n i n ử i

ao ước

ư c
d a

o

c [4], [60].

Phác đồ cá nhân hóa cho từng bệnh nhân (invidualized regimen): Mỗi
h c
k

i

ư c

kh ng inh

d ng d a
c a ừng

n i n ử i

nh nh n [4], [60].

14

nh ao ước


Bảng 1.4. Chiến lược điều trị bệnh lao đa kháng [4]
Chiến lược điều trị

Nội dung chính
D a nk
i
a kh ng h c ang nh i
di n ong nh
nh nh n ư c h n o i
ng
ể
d ng h c
i
Tấ c
nh nh n
Theo phác đồ chuẩn
ong

nh
nhấ nh ho c cùng hể o i nh
ẽ ư c i
cùng
h c
Ban
ấ c
nh nh n ong
nh
ư c
i
cùng
h c
d a nk
i
a
Theo phác đồ chuẩn
kh ng h c ừ
n hể nh nh n i di n Sa
sau đó điều trị theo
h c
ư c i chỉnh khi c k
kh ng inh
kinh nghiệm
c a nh nh n
ư c
d ng i ng cho ừng nh
Theo kinh nghiệm sau Mỗi h c
nh n d a n c ở i n ử dùng h c c a nh
đó điều chỉnh theo kết

a
ư c i chỉnh khi c k
quả kháng sinh đồ của nh n
kh ng inh c a nh nh n
từng bệnh nhân
T i Vi Na Chư ng nh Ch ng Lao
c gia (CTCL G)
ưa a
hai h c

IVa

24 h ng ù

IV cho i

h o hời iể

ao a kh ng Tổng hời gian i
h a ờ

c a ừng

ừ 19-

nh nh n

Bảng 1.5. Phác đồ điều trị lao đa kháng thuốc tại Việt Nam [4]
Phác đồ
Phác

đồ
chuẩn
(IVa)

Phác
đồ bổ
sung
(IVb)

Z E Km Lfx Pto
Cs (PAS) / Z E
Lfx Pto Cs (PAS)

-

Z E Cm Lfx Pto
Cs (PAS) / Z E
Lfx Pto Cs (PAS)

-

Đối tượng áp dụng
B nh nh n ao a kh ng h c c k
kh ng inh kh ng kh ng h c ao h ng hai
B nh nh n chờ k
kh ng inh
h ng
hường nhưng kh ng c i n ử i
h c
ao h ng hai ước

AS ha h khi nh nh n kh ng d ng n
ới C
B nh nh n ao n nh (c hể kh ng ới K
Of n n c n ha ằng C
Lf )
B nh nh n chờ k
kh ng inh h ng hai
nhưng c i n ử i
h c ao h ng hai
ước ho c nghi ngờ i kh ng h c

15


1.5.2. Biến cố bất lợi/phản ứng có hại của thuốc điều trị lao đa kháng
1.5.2.1. Một số đặc điểm về phản ứng có hại của các nhóm thuốc trong phác đồ
điều trị lao đa kháng của WHO cập nhật năm 2016
Nh

ino on (A): M c dù ư c coi

i o ới ng
i nghi

c

c c h

c nh

ọng ới ỷ

kho ng T c a
Nh

h

c i

dụng c c h c i
ấ h nh

c nh

c nh

h c do

ử dụng nh
g

h

cho hấ

ư ng

cn

ước

nh

ng như

7 3%

i ch-ng

n n

i o nh

hi

g

an

n nhi
hể g

học ( hi

nhưng nghi

cc

ng

nh nh n

ư c

i u phân tích

h cn

n

i

h

cở

a

nh nh n C
cn

iể c ) nhiễ

h n kinh h giác,
M

da

hể

T ong
in

i

a c c h n ng n ng

ng i cho

ọng

a h n ng ư ng

n khi

o hiona id hường g

dọa

oan ch ển

ih i h i

nh

ong nh ng h n ng c

c dù kh ng dẫn
nh nh n M

n ngừng

i nc

ấ

i

ư c ghi nh n khi ử dụng c ofazi in, trong

c kéo d i kho ng T, c n h n ọng khi h i h
n ng g

ng

10 1% [58].

gi

i n

an

nhấ khi ử dụng c c o

ước khi ử dụng h c n

hể g

h

cin D

n nh

nh nhi

ẫn

o ngư c khi ngừng ử dụng c c h

h i ch nh c a c ofazi in
h c nhưng c

n ng n nhấ

c nh
o

h n ch d ng n

nh h n kinh ngo i i
c

nhấ

i ư ng

c

n

h n Lin zo id c

hóa acid lactic

i n c kéo d i

of o acin [58].

c

n nh ng

ao g

h n ng c h i ư c i

o n h n kinh -

giá

a Ng

c ch nh kh c (C): E hiona id

h a nhấ

c

ấ

chẽ c c h n ng c h i khi ử

ọng i n

a hi n ư ng uy giáp
khi

hể

c n h n ọng

nh nh n người ớn

i o n i

ch

c a

i ch ư

ac c i nc

n h n Ngo i a c c h n ng

h n ng nghi

Nhóm th

c ng

n i

(B): C n gi

nh h n kinh ngo i i cũng c
ổng i

ong

h ng hai Hai h n ng hường g

c

c

ino on c kh n ng g

1 2 - 2 8%

o if o acin

kh an oàn

[58].

16

ới c c h

c khác c kh