Nghiên cứu tăng độ hòa tan của fenofibrat bằng phương pháp hấp phụ lên aerosil

BỘ Y TẾ
TRƯ
TRƯỜNG
ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘ
ỘI
‐‐‐‐‐‐***‐‐‐‐‐‐

PHẠM VĂN QUYẾT
MÃ SINH VIÊN: 1201248

NGHIÊN CỨU
C
TĂNG
ĐỘ HÒA TAN CỦA
C A FENOFIBRAT
BẰNG
NG PHƯƠNG PHÁP HẤP
H P PH
PHỤ
LÊN AEROSIL
KHÓA LUẬN
LU
TỐT NGHIỆP DƯỢC
CS
SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

------***------

PHẠM VĂN QUYẾT
MÃ SINH VIÊN: 1201248

NGHIÊN CỨU TĂNG
ĐỘ HÒA TAN CỦA FENOFIBRAT
BẰNG PHƯƠNG PHÁP HẤP PHỤ
LÊN AEROSIL
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
ThS. Trần Ngọc Bảo
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ths. Trần Ngọc Bảo, người thầy
đã tận tình chỉ bảo và hỗ trợ tôi về mọi mặt để tôi có thể hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ
Dược phẩm Quốc gia, bộ môn Bào chế cùng các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên đã tạo
điều kiện về thiết bị, máy móc, hóa chất và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện
khóa luận.
Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban, cùng
toàn thể thầy cô và cán bộ công nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy
bảo và giúp đỡ tôi để tôi có kiến thức hoàn thành khóa luận.
Cuối cùng, cho phép tôi gửi lời cảm ơn tới tất cả người thân và bạn bè đã chia sẻ

kinh nghiệm, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.

Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2017
Sinh viên

Phạm Văn Quyết


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 2
1.1. Vài nét về fenofibrat ............................................................................................ 2
1.1.1. Công thức hóa học ........................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất .......................................................................................................... 2
1.1.3. Độ ổn định ....................................................................................................... 2
1.1.4. Dược động học ................................................................................................ 2
1.1.5. Chỉ định ........................................................................................................... 3
1.1.6. Một số chế phẩm trên thị trường ..................................................................... 3
1.2. Một số biên pháp làm tăng độ hòa tan............................................................. 3
1.2.1. Một số phương pháp làm giảm kích thước tiểu phân ...................................... 3
1.3. Tá dược có diện tích bề mặt lớn và ứng dụng của nó....................................... 4
1.3.1. Silicon dioxyd và dẫn chất của silic ................................................................ 4
1.3.2. Một số chất mang khác.................................................................................... 7
1.4. Một số phương pháp được sử dụng để hấp phụ dược chất lên chất mang
silica .............................................................................................................................. 8
1.4.1. Phương pháp nóng chảy. ................................................................................. 8
1.4.2. Các phương pháp sử dụng dung môi hữu cơ................................................... 8

1.4.3. Hấp phụ bằng công nghệ siêu tới hạn. .......................................................... 10


1.4.4. Một số phương pháp khác ............................................................................. 10
1.5. Chất lỏng siêu tới hạn và một số ứng dụng cho làm tăng độ hòa tan ........... 11
1.5.1. Khái niệm ...................................................................................................... 11
1.5.2. Một số ứng dụng trong làm tăng độ tan ........................................................ 11
1.6. Đánh giá đặc tính của bột mang dược chất ..................................................... 12
1.7. Một số nghiên cứu làm tăng độ hòa tan của fenofibrat bằng cách hấp phụ
lên chất mang có diện tích bề mặt lớn. ................................................................... 13
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHÊN CỨU.......................... 15
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị ...................................................................... 15
2.1.1. Nguyên liệu ................................................................................................... 15
2.1.2. Thiết bị .......................................................................................................... 15
2.2. Nội dung nghiên cứu .......................................................................................... 16
2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 16
2.3.1. Phương pháp bào chế bột mang dược chất.................................................... 16
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén từ bột mang dược chất ................................ 19
2.3.3. Phương pháp đánh giá bột mang dược chất .................................................. 19
2.3.4. Phương pháp đánh giá viên nén .................................................................... 20
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................. 21
3.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa độ hấp thụ
quang và nồng độ fenofibrat .................................................................................... 21
3.1.1. Quét phổ UV-VIS để chọn bước sóng hấp thụ cực đại cho fenofibrat ......... 21
3.1.2. Khảo sát mối tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ fenofibrat ...... 21


3.2. Kết quả bào chế bột mang dược chất và một số yếu tố ảnh hường .............. 22
3.2.1. Ảnh hưởng của lượng chất mang đến độ hòa tan của dược chất .................. 22
3.2.2. Ảnh hưởng của thành phần dung môi hòa tan dược chất. ............................. 23

3.2.3. Ảnh hường của thành phần tá dược mang đến độ hòa tan của dược chất. ... 24
3.2.4. Ảnh hường của các phương pháp hấp phụ đến độ hòa tan của fenofibrat .... 26
3.2.5. Kết quả phổ FT- IR ....................................................................................... 29
3.2.6. Kết quả khối lượng riêng biểu kiến và chỉ số Carr ....................................... 31
3.2.7. Kết quả đo diện tích bề mặt ........................................................................... 32
3.3. Kết quả bào chế viên nén .................................................................................. 34
3.3.1. Lựa chọn tá dược làm tăng sức chịu nén cho khối bột .................................. 34
3.3.2. Lựa tỉ lệ tá dược chịu nén cho khối bột ......................................................... 35
3.3.3. Lựa chọn tá dước siêu rã cho công thức........................................................ 36
3.3.4. Lựa chọn tỉ lệ tá dược siêu rã ........................................................................ 37
3.4. Ảnh hưởng của điều kiện môi trường .............................................................. 38
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ......................................................................................... 41
KẾT LUẬN................................................................................................................ 41
ĐỀ XUẤT .................................................................................................................. 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CT

Công thức

FNF

Fenofibrat

NLS

Natri laryl sulfat

PEG

Polyethyle glycol

FT–IR

Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier

DSC

Quét nhiệt lượng vi sai

XRD

Phổ nhiễu xạ tia X

TG

Phân tích khối lượng theo nhiệt độ

TN

Thí nghiệm

PP

Phương pháp

KTTP

Kích thước tiểu phân

SCF

Chất lỏng siêu tới hạn

EtOH 96o

Ethanol 96o

scCO2

CO2 siêu tới hạn


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. Thành phần và tỷ lệ dung môi hòa tan FNF ..................................................... 23
Bảng 2. Thành phần và tỷ lệ tá dược mang của các mẫu .............................................. 24
Bảng 3. Kết quả hàm lượng dược FNF trong bột và hiệu suất của quá trình. ............... 28
Bảng 4. Kết quả khối lượng riêng biểu kiến và chỉ số Carr của một số mẫu bào chế ... 32
Bảng 5. Diện tích bề mặt của một số mẫu bào chế ........................................................ 33
Bảng 6. Công thức viên có thành phần tá dược chịu nén khác nhau ............................. 34
Bảng 7. Công thức viên sử dụng các tá dược siêu rã khác nhau ................................... 36
Bảng 8. Công thức viên với tỉ lệ tá dược siêu rã khác nhau .......................................... 37


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1. Sơ đồ quy trình tóm tắt bào chế........................................................................ 16

Hình 2. Sơ đồ hệ thống và quy trình hấp phụ dược chất bằng scCO2 ........................... 18
Hình 3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ FNF ...... 21
Hình 4. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của các mẫu có tỉ lệ FNF: Aerosil
khác nhau ....................................................................................................................... 22
Hình 5. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FNF theo thời gian với thành phần dung môi
hòa tan FNF là khác nhau............................................................................................... 23
Hình 6. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FNF theo thời gian với thành phần tá dược
mang khác nhau.............................................................................................................. 25
Hình 7. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FNF theo thời gian với các phương pháp khác
nhau ................................................................................................................................ 26
Hình 8.1 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FNF theo thời gian của phương pháp 1 và
scCO2 ở môi trường NLS 0,72%.................................................................................... 28
Hình 8.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FNF theo thời gian của phương pháp 1 và
scCO2 ở môi trường NLS 0,5%...................................................................................... 28
Hình 9. Kết quả chồng phổ FT- IR của một số mẫu ..................................................... 30
Hình 10. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FNF theo thời gian với các mẫu bột và viên
có tá dược chịu nén khác nhau ....................................................................................... 35
Hình 11. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FNF theo thời gian với mẫu bột và các công
thức viên có lượng tá dược chịu nén khác nhau............................................................. 36
Hình 12. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FNF theo thời gian với các mẫu có tá dược
siêu rã khác nhau ............................................................................................................ 37
Hình 13. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của FNF theo thời gian cho các viên có lượng tá
dược siêu rã khác nhau ................................................................................................... 38
Hình 14. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của các mẫu bột ngay sau bào chế
và mẫu sau 2 tháng ......................................................................................................... 39
Hình 15. Chồng phổ FT-IR của mẫu bột ngay sau bào chế và mẫu sau 2 tháng ......... 39


ĐẶT VẤN ĐỀ
Sinh khả dụng của nhiều thuốc bị giới hạn bởi khả năng hoà tan trong nước.

Khả năng hòa tan kém trong nước của các dược chất là một trở ngại lớn cho việc phát
triển các dạng thuốc đường uống. Việc tăng sinh khả dụng cho các thuốc kém tan vẫn
còn là một trong những thách thức lớn cho các nhà nghiên cứu phát triển thuốc và
ngành công nghệ dược phẩm [16], [49].
Fenofibrat (FNF) là dẫn chất của acid fibric, được sử dụng từ những năm 90 và
đã được FDA chấp nhận vì có nhiều ưu điểm hơn so với các dẫn chất cùng nhóm [59],
[5]. Tuy nhiên, do kém tan trong nước nên khả năng giải phóng và sinh khả dụng của
FNF là rất thấp và kém ổn định [43]. Do đó, để cải thiện sinh khả dụng cho dạng bào
chế chứa FNF dùng theo đường uống thì cải thiện khả năng hòa tan là một trong những
lựa chọn thường được ưu tiên nhất.
Hiện nay, ngoài các phương pháp tạo hệ nano hay hệ vi nhũ tương, phương
pháp hấp phụ dược chất lên chất mang cũng góp phần cải thiện khả năng hòa tan bằng
cách giảm kích thước của tiểu phân. Trên cơ sở đó, chúng tôi đã thực hiện đề tài
“Nghiên cứu làm tăng độ hòa tan của fenofibrat bằng phương pháp hấp phụ lên
tá dược có diện tích bề mặt tiếp xúc lớn” với các mục tiêu như sau:
1. Bào chế được bột chứa fenofibrat có độ hòa tan trên 80% sau 20 phút.
2. Bước đầu nghiên cứu bào chế viên nén fenofibrat từ bột trên.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về fenofibrat
1.1.1. Công thức hóa học

Tên khoa học: propan-2-yl 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoate.
Công thức phân tử: C20H21ClO4
Khối lượng phân tử: 360,834 g/mol
1.1.2. Tính chất
Fenofibrat có dạng tinh thể rắn màu trắng, thực tế không tan trong nước

(0,42mg/l), tan trong methanol và ethanol, tan tốt trong aceton, ether, benzen
vàcloroform. Fenofibrat thân dầu, trung tính và có hệ số phân bố D/N logP = 5,24.
Fenofibrat thuộc nhóm II (tính thấm tốt nhưng độ hòa tan lại kém) trong hệ thống phân
loại BSC [43].
1.1.3. Độ ổn định
Fenofibrat bền vững ở điều kiện thường và nóng chảy ở nhiệt độ 80 – 81o C [43].
1.1.4. Dược động học
Fenofibrat được hấp thu ở đường tiêu hóa cùng với thức ăn, sau khi uống khoảng
60% thuốc được hấp thu vào đường tuần hoàn. Thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết
tương sau 5 giờ uống và liên kết mạnh với protein huyết tương (khoảng 99%) ở người
bình thường và người có lipid máu cao. Thời gian bán thải của thuốc là khoảng 20 giờ,
thuốc đào thải chủ yếu qua đường tiểu và đào thải toàn bộ sau 6 ngày [3].

2


1.1.5. Chỉ định
Fenofibrat được sử dụng trong điều trị rối loạn lipoprotein huyết các typ IIa, IIb,
III, IV và V, phối hợp với chế độ ăn [3].
1.1.6. Một số chế phẩm trên thị trường
Viên nén Tricor (145 mg, 48 mg) của AbbVie.
Viên nang Lipofen (150mg và 200mg) của Kowa Pharmaceuticals America Inc.
Lofibra (viên nang 67 mg với KTTP cỡ micro, viên nén 54 mg, 160 mg)của Teva.
Lipanthyl (viên nang 100 mg, viên nén 160 và 200mg) của Abbott Laboratories.
Viên nang Fenocor-67 mg bởi Ordain Health Care.
1.2. Một số biên pháp làm tăng độ hòa tan
Hiện nay có nhiều phương pháp làm tăng độ hòa tan như sử dụng chất diện hoạt,
điều chỉnh pH, sử dụng đồng dung môi. Tuy nhiên, những phương pháp này không làm
tăng độ hòa tan thêm nhiều nên ít áp dụng cho các dược chất không tan trong nước [1],
[2], [51]. Một số phương pháp tạo hệ phân tán rắn được sử dụng rất phổ biến và cải

thiện độ hòa tan tốt [12].
Độ tan của dược chất thường liên quan đến KTTP. Khi KTTP giảm, diện tích bề
mặt tăng cho phép tương giữa dược chất và dung môi tăng lên từ đó làm tăng độ hòa
tan cho dược chất [1], [2], [4]. Chính vì vậy, giảm KTTP là một phương pháp quan
trọng để làm tăng độ hòa tan cho các thuốc không tan trong nước [1].
1.2.1. Một số phương pháp làm giảm kích thước tiểu phân
Các phương pháp thông thường
Các phương pháp thông thường để giảm KTTP như nghiền, phun sấy…thường
dựa vào lực cơ học hay áp suất khí để phá vỡ các liên kết tạo ra tiểu phân nhỏ hơn. Tuy
nhiên, các kỹ thuật này khó có thể áp dụng làm tăng độ hòa tan cho các dược chất
không tan. Hơn nữa, trong qua trình làm nhỏ, nhiệt sinh ra do ma sát hoặc áp lực có thể
làm giảm chất lượng cho dược chất [51].
Các phương pháp khác
3


Hiện nay, có nhiều phương pháp giảm KTTP thậm chí tới kích thước nano như
các phương pháp bào chế hệ tự vi nhũ hóa, hệ nano. Tuy nhiên, đây là các phương
pháp mới, nên ứng dụng trong quy mô công nghiệp còn hạn chế [34], [51].
Sử dụng chất lỏng siêu tới hạn trong quá trình làm nhỏ kích thước tiểu phân
cũng đã được áp dụng. Phương pháp này sử dụng chất lỏng siêu tới hạn để hòa tan
hoặc kết tinh lại dược chất, phép kiểm soát tốt hơn KTTP [41], [45], [68].
Gần đây, phương pháp hấp phụ dược chất lên tá dược có diện tích bề mặt lớn và
nhiều lỗ xốp để cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc kém tan trong nước
đang được nghiên cứu rất nhiều. Phương pháp này cho phép giảm đáng kể kích thước
tiểu phân (có thể tới nanomet) và tăng sinh khả dụng cho thuốc [14], [27], [39], [54],
[62].
1.3. Tá dược có diện tích bề mặt lớn và ứng dụng của nó
1.3.1. Silicon dioxyd và dẫn chất của silic
Định nghĩa: Silicon dioxyd (AEROSIL®– sản phẩm thương mại) là một hợp chất vô

cơ có công thức –(SiO2)n–, được sản xuất trên quy mô công nghiệp bằng cách nhiệt
phân silicon tetrachlorid dưới ngọn lửa có mặt H2 và O2 [29].
Phân loại: Có hai cách để phân loại các silica.
Dựa trên khả năng phân tán trong nước, silica được chia thành sơ nước và thân
nước [28], [29], [70].
Các silica thân nước là các silica trên bề mặt có các nhóm silanol (-Si – OH)
giúp làm tăng ái lực với nước và các hợp chất phân cực. Chính vì vậy mà chúng rất dễ
phân tán trong nước. Trong nghiên cứu làm tăng độ tan của các dược chất kém tan các
silica thân nước thường được quan tâm nhiều hơn.
Các silica sơ nước là các silica trên bề mặt được gắn thêm các mạch
hydrocarbon để chuyển thành một tá dược thân dầu và có thể phân tán trong dầu (VD:
AEROSIL® R 972).
Dựa trên đặc điểm cấu trúc, silica được chia thành xốp và không xốp [39].
4


Silica không xốp là các silica vô cơ dạng silicon phổ biến trên thị trường như
Cab-O-Sil®, Aerosil® và HDK®.
Silica xốp (phổ biến là Mesoporous silica) là các silica có rất nhiều lỗ xốp với
kích thước lỗ xốp trung bình từ 2nm đến 50nm [60]. Diện tích bề mặt của các silica
này thường lớn hơn rất nhiều các silica không xốp và có thể kiểm soát cấu trúc của nó
trong quá trình sản xuất [20], [57].
Khi điều kiện sản xuất (nhiệt độ, nồng độ chất diện hoạt) khác nhau sẽ tạo ra
các silica xốp khác nhau và được chia thành loại có cấu trúc không xác định và loại cấu
trúc có trật tự [39].
Silica xốp có cấu trúc không xác định bao gồm Syloid và Sylysia đã được
nghiên cứu và sử dụng để hấp phụ thuốc [57].
Các silica xốp cấu trúc theo thứ tự có độ đồng đều về hình dạng, kích cỡ và
lượng lỗ xốp. Một số silica loại này bao gồm silica xốp dạng tinh thể Mobil (MCM),
silica vô cơ Santa Barbara (SBA-15) [25], [31], [69]. Kích thước lỗ xốp của SBA-15

thường lớn hơn của MCM-41 [15].
Trong những năm gần đây, một số silica xốp dưới dạng thương mại đã được
giới thiệu như Parteck® SLC của Merck Millipore (Darmstadt, Đức), silicas Syloid của
Grace Pharmaceuticals (Columbia, MD, USA) và Sylysia của Fuji Sylysia Chemical
Ltd. (Kasugai Aichi, Nhật Bản).
Vai trò: Silicon dioxide được sử dụng làm tá dược cho viên nén từ rất lâu với vai trò
làm tăng trơn chảy cho bột, giảm ma sát, giảm dính chày cối. Tuy nhiên, hiện nay
silicon dioxide còn được sử dụng với các vai trò mới:
1. Giúp chuyển hệ chứa thuốc dạng lỏng thành dạng rắn.
Các hệ lỏng chứa dược chất sẽ được hấp phụ nên silica để tạo sản phẩm rắn
trung gian. Không chỉ có hệ chứa dược chất dạng lỏng mà ngay cả các dược chất lỏng
cũng có thể được hấp phụ lên các dẫn chất của silica. Các dẫn chất của silica thường
được sử dụng cho các hệ rắn lỏng, hệ tự vi nhũ hóa [30], [38], [52], [58].
5


2. Giúp ổn định hệ thuốc lỏng.
Khi silicon dioxid phân tán trong môi tường chất lỏng, chúng tạo thành mạng
lưới không gian ba chiều, làm tăng độ nhớt và ổn định hệ [18], [48].
3. Cải thiện độ hòa tan của các dược chất kém tan.
Bằng cách hấp phụ dược chất lên bề mặt hoặc vào trong các lỗ xốp của vật liệu
silica, giúp làm nhỏ KTTP. Từ đó, cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng cho thuốc
[14].
Đặc điểm của silica ảnh hưởng đến khả năng mang và giải phóng thuốc
Có nhiều đặc tính của silica ảnh hưởng đến khả năng mang và giải phóng thuốc
tuy nhiên các đặc tính quan trọng nhất đó là diện tích bề mặt, các nhóm chức trên bề
mặt, lượng lỗ xốp, kích thước lỗ xốp, sự sắp xếp các lỗ xốp. Các đặc tính về hạt như
kích thước và hình thái học cũng khá quan trọng [39].
Các yếu tố thuộc về lỗ xốp:
Cấu trúc, sự sắp xếp, kích thước lỗ xốp có tác động rất quan trọng đến kích

thước, trạng thái, sự ổn định của tiểu phân dược chất cũng như khả năng mang và giải
phóng dược chất [22], [37]. Khi lượng lỗ xốp lớn thì khả năng dược chất tăng. Kích
thước lỗ xốp nhỏ thì khả năng mang thuốc giảm, tốc độ giải phóng dược chất cũng
giảm [24]. Dựa vào đặc điểm đó mà có thể điều chỉnh kích thước lỗ xốp để kiểm soát
quá trình giải phóng dược chất [32], [69].
Các yếu tố bề mặt silica
Diện tích bề mặt là một đặc điểm quan trọng giúp các silica trở thành chất mang
hữu hiệu cho các thuốc kém tan trong nước. Khi diện tích bề mặt chất mang tăng giúp
tăng khả năng mang thuốc từ đó có thể tăng hàm lượng thuốc trong chế phẩm [33].
Các nhóm hóa học trên bề mặt cũng ảnh hưởng đến khả năng mang và giải
phóng thuốc. Khi trên bề mặt có các nhóm phân cực (phổ biến là nhóm aminoacid) sẽ
giúp tăng cường khả năng mang thuốc, hoặc để kiểm soát giải phóng thì trên bề mặt
cần có các gốc hydrocarbon như octyl, octadecyl [13].
6


An toàn
Các silicon dioxyd được sử dụng làm tá dược trơn trong hơn 40 năm qua và
không gây hại cho các dạng bào chế đường uống, tại chỗ; không kích ứng da, mắt; gần
như không hấp thu qua đường tiêu hóa. Khi hấp thu vào trong cơ thể, silicon dioxyd
được chuyển hóa thành acid cilixic không gây độc nhờ quá trình oxy hóa. Tuy nhiên,
không nên dùng đường tiêm vì có thể gây ra các phản ứng phụ cho cơ thể hoặc có thể
hình thành các u hạt [63].
Các silica xốp dung nạp tốt. Tuy nhiên, tác dụng gây độc tế bào đã được các
nghiên cứu chỉ ra phụ thuộc vào kích thước, nồng độ, hình thái và bề mặt chức năng
[66].
1.3.2. Một số chất mang khác
Ngoài silica, crosslinked polyvinylpyrrolidone (Kollidon CL-M), than hoạt,
carbon mesoporous, Al2O3, TiO2 và apatit hydroxycarbonat cũng đã được nghiên cứu
và phát triển để làm độ hòa tan cho dược chất theo cơ chế tương tự như của silica.

Trong đó, Al2O3 và TiO2 mới chỉ là những nghiên cứu ban đầu mà chưa xuất hiện
nhiều trong các tài liệu. Các chất mang này đều có diện tích bề mặt thấp hơn, kích
thước lỗ xốp phân bố cũng rộng hơn các dẫn chất của silica [14], [66].
Một chất mang khác cũng rất hay được sử dụng với tên thương mại là Neusilin
(magnesium aluminometasilicat). Neusilin được sản xuất với rất nhiều loại để phù hợp
với các pH khác nhau. Trong đó loại UFL2 và US2 cho khả năng mang dược chất và
giải phóng tốt hơn các loại còn lại nên được sử dụng phổ biến hơn. Đặc biệt, tá dược
này có khả năng mang dung dịch dầu tốt hơn so với dung dịch nước và thậm chí khả
năng mang dược chất ở pha dầu của chúng còn tốt hơn các silica. Chính vì vậy,
Neusilin thường được sử dụng để mang hệ tự vi nhũ hóa và chuyển hệ thành dạng bột
rắn [19], [21].

7


1.4. Một số phương pháp được sử dụng để hấp phụ dược chất lên chất mang silica
Nhiều phương pháp để hấp phụ thuốc lên chất mang silica đã được phát triển
trong thập kỷ qua như phương pháp nóng chảy, phương pháp sử dụng dung môi hữu cơ
và các phương pháp liên quan đến công nghệ chất lỏng siêu tới hạn (SCF) [39], [66].
1.4.1. Phương pháp nóng chảy
Nguyên tắc: Trong phương pháp này, hỗn hợp vật lý gồm chất mang và dược
chất được làm nóng ở trên nhiệt độ nóng chảy của dược chất, dưới tác dụng của khuấy
trộn dược chất sẽ phân bố vào trong lỗ xốp và trên bề mặt của chất mang [40], [64],
[65].
Nhược điểm: Khi làm nóng như vậy sẽ ảnh hưởng đến chất lượng của dược chất.
Để hạn chế điều đó, hệ thống kiểm soát nhiệt độ hoặc làm giảm nhiệt độ nóng chảy của
dược chất trong quá trình hấp phụ đã được sử dụng. Ngoài ra, độ nhớt cao của thuốc
khi tan chảy có thể gây bất lợi cho việc hấp phụ thuốc thành công. Một trong những
biện pháp để làm giảm nhiệt độ nóng chảy và độ nhớt của dược chất khi tan chảy đã
được dùng đó là sử dụng scCO2 [40], [64], [65].

1.4.2. Các phương pháp sử dụng dung môi hữu cơ
Sử dụng dung môi hữu cơ cho quá trình hấp phụ đã được áp dụng rất nhiều
trong các nghiên cứu. Kỹ thuật này bao gồm phương pháp ngâm trong dung môi hòa
tan dược chất và phương pháp tẩm ướt vào chất mang [40], [66].
1. Phương pháp ngâm trong dung môi hòa tan dược chất
Nguyên tắc: Quá trình hấp phụ thuốc vào chất mang bằng phương pháp ngâm có
thể chia thành ba bước sau: (1) ngâm chất mang vào dung dịch thuốc để dung dịch đi
vào các khe, lỗ nhờ lực mao dẫn; (2) các phân tử thuốc sẽ khuếch tán vào các khe, lỗ
và hấp phụ lên bề mặt của chất mang; (3) thu lấy chất mang đã hấp phụ thuốc từ dung
dịch (phương pháp thường được sử dụng là lọc) [7], [40], [47].

8


Nhược điểm: Quy trình này thường cho hiệu quả mang dược chất thấp do sự hấp
phụ trong trường hợp này bị giới hạn và chỉ tạo thành một lớp đơn trên bề mặt chất
mang [46]. Hơn nữa, cần phải loại bỏ dung môi để đảm bảo yêu cầu tồn dư của dung
môi được nêu ra trong ICH (International Conference on Harmonization) [7], [40],
[47].
Một số yếu tố ảnh hưởng: Khả năng mang thuốc có thể bị ảnh hưởng bởi các
tương tác liên quan đến thuốc, chất mang và dung môi. Các dung môi cực mạnh có thể
cạnh tranh với các phân tử thuốc cho các vị trí hấp phụ. Các dung môi phân cực mạnh
như dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF) và dimethylacetamid
(DMA) cho mức độ hấp phụ dược chất lên chất mang thấp. Ngược lại, các dung môi
kém phân cực hơn như ethanol và hexan cho mức độ hấp phụ thuốc tương đối cao[11].
Nồng độ thuốc trong dung dịch cũng ảnh hưởng đến khả năng mang thuốc của
chất mang. Nếu nồng độ quá cao, các phân tử thuốc hấp phụ nhanh lên bề mặt và chặn
các miệng lỗ xốp của chất mang, làm giảm diện tích bề mặt mang thuốc [9].
2. Phương pháp tẩm ướt vào chất mang (Incipient wetness impregnation process).
Nguyên tắc: Trong phương pháp này, có thể thu được hàm lượng dược chất cao

bằng cách sử dụng dung dịch thuốc gần với nồng độ bão hòa phân tán vào chất mang.
Việc hấp phụ dược chất lên chất mang trong phương pháp này thường trải qua ba bước:
(1) chuẩn bị một dung dịch thuốc gần bão hòa trong dung môi; (2) phân tán dung dịch
thuốc vào chất mang; (3) bột sau đó được đem đi làm khô [40], [60].
Đặc điểm: Các phân tử thuốc được đưa vào các khe, lỗ một cách nhanh chóng
và dung môi cũng sẽ bay hơi nhanh. Kỹ thuật này thường khai thác những lỗ rỗng kích
thước lớn của chất mang. Độ hòa tan của thuốc trong dung môi là rất quan trọng vì nó
ảnh hưởng đến hiệu quả mang thuốc và giải phóng [36].
Ưu điểm: So với phương pháp ngâm, phương pháp này có thể tránh được bước
lọc lấy chất mang sau khi đã hấp phụ. Ưu điểm chính của phương pháp này là hiệu quả
mang thuốc cao và lượng thuốc nạp vào chất mang có thể dễ dàng kiểm soát. Vì vậy
9


mà nó thích hợp để mang các thuốc đắt tiền. Không những vậy, lặp đi lặp lại quá trình
có thể đạt được mức độ hấp phụ thuốc cao [36].
Trong phương pháp ngâm, hấp phụ thuốc là một quá trình chậm đòi hỏi phải
khuếch tán các phân tử thuốc từ dung dịch lên bề mặt chất mang. Điều này cho phép
các phân tử thuốc có thời gian sắp xếp lại và tích tụ trong các khe, lỗ xốp nhỏ. Với
phương pháp này, thuốc thường tích tụ ở khe, lỗ lớn hơn nên khi giải phóng, thuốc
trong các khe, lỗ lớn sẽ giải phóng thuốc nhanh hơn so với phương pháp ngâm (các
khe, lỗ nhỏ hơn) [39].
1.4.3. Hấp phụ bằng công nghệ siêu tới hạn
Nguyên tắc: Tương tự như trong phương pháp ngâm nhưng dung môi để hòa tan
trong trường hợp này là chất lỏng siêu tới hạn (SCF) và không phải trải qua quá trình
lọc vì SCF tự bay hơi khi không còn điều kiện tới hạn [6], [17], [61].
Ưu điểm: Việc sử dụng chất lỏng siêu tới hạn cho quá trình hấp phụ thuốc đem
lại nhiều ưu điểm bằng cách khai thác đặc tính của SCF thu được từ việc thay đổi áp
suất và nhiệt độ cho tới vùng siêu tới hạn. Hấp phụ dược chất bằng SCF sẽ giúp sản
phẩm cuối cùng hoàn toàn không có dung môi tồn dư sau khi không còn ở trạng thái

siêu tới hạn. Carbon dioxyd (CO2) là SCF được sử dụng phổ biến nhất. Sử dụng scCO2
tạo ra mức độ mang thuốc tương tự như phương pháp ngâm với hexan làm dung môi
[6], [17], [61].
1.4.4. Một số phương pháp khác
Các phương pháp trên thường phù hợp với quy mô nhỏ. Để có thể sản xuất
thương mại cần cải tiến và áp dụng một số phương pháp đã được nghiên cứu như: hấp
phụ trong nồi cô quay (cho kết quả mang thuốc tốt), phun sấy (hiệu quả mang thuốc
cao,thuốc ở trạng thái vô định hình nhưng kém ổn định), sử dụng máy nghiền [8], [23],
[53].

10


1.5. Chất lỏng siêu tới hạn và một số ứng dụng cho làm tăng độ hòa tan
1.5.1. Khái niệm
Chất lỏng siêu tới hạn (SCF) là một chất dạng lỏng ở điều kiện siêu tới hạn, là
một chất ở điều kiện vượt quá nhiệt độ tới hạn và áp suất tới hạn, ở đó pha lỏng và pha
khí không thực sự tồn tại. Chúng có thể xâm nhập vào chất rắn như thể khí và có thể
hòa tan các chất như thể lỏng. Một cách tổng quát, dung môi lỏng siêu tới hạn có
những tính chất của cả thể lỏng và thể khí [41], [68].
Hơn nữa, càng gần điểm tới hạn, những thay đổi nhỏ ở áp suất, nhiệt độ có thể
dẫn đến những thay đổi về mật độ các phân tử (tỷ trọng), độ nhớt và hệ số khuếch tán,
từ đó cho phép điều chỉnh những tính chất của dung môi siêu tới hạn [41], [68].
1.5.2. Một số ứng dụng trong làm tăng độ tan
Công nghệ SCF có thể sử dụng để làm nhỏ kích thước tiểu phân với sự phân bố
kích thước hẹp. Ưu điểm của SCF trong dược phẩm là đòi hỏi ít hoặc không cần dung
môi hưu cơ và nhiệt độ của quá trình thường thấp nên ít ảnh hưởng đến dược chất. Các
chế phẩm sinh học như vaccin, protein, peptid, và AND cũng được xử lý bằng phương
pháp này [44].
Trong các SCF thì scCO2 được sử dụng phổ biến nhất vì điểm tới hạn của

scCO2 thấp (31,3oC và 73,8 bar) nên dễ dàng đạt được, scCO2 không cháy nổ, không
độc hại, dễ tái sử dụng, chi phí thấp, tương đối an toàn với môi trường [56].
Công nghệ scCO2 được sử dụng với ba mục đích:
(1) Làm dung môi để hòa tan dược chất
Trong công nghệ làm nhỏ KTTP để cải thiện sinh khả dụng, scCO2 đóng vai trò
làm dung môi hòa tan dược chất (với dược chất tan tốt trong scCO2). Sau đó tiến hành
bay hơi CO2 để cho dược chất kết tinh lại với kích thước nhỏ hơn. Các các phương
pháp hấp phụ dược chất lên chất mang thường lợi dụng vai trò này của scCO2 [45],
[68].

11


(2) Là một đối dung môi để kết tủa các thuốc hòa tan trong dung môi
Áp dụng cho các thuốc khó hòa tan trong scCO2, sử dụng các dung môi hữu cơ
để hòa tan dược chất, scCO2 sẽ được đưa thêm vào dung dịch chứa dược chất trong
dung môi hữu cơ (VD kỹ thuật sử dụng khí đối dung môi- GAS) để làm kết tủa dược
chất [45], [68].
(3) Làm giai đoạn trung gian cho các công nghệ khác
Ngoài ra, hệ thống scCO2 còn đóng vai trò làm hệ thống trung gian khi kết hợp
với một số hệ thống khác như phun sấy, thiết bị vòi phun…để tối ưu hóa lợi ích mà
scCO2 đem lại [45], [68].
1.6. Đánh giá đặc tính của bột mang dược chất
Đặc tính của bột mang dược chất thường tập trung vào tương tác của dược chất
với chất mang, lượng thuốc được hấp phụ lên chất mang và các đặc tính của thuốc sau
khi hấp phụ lên chất mang [66].
Tương tác giữa dược chất và chất mang: Có thể được xác định bằng quang phổ
FT – IR. Phổ này cung cấp những thông tin quan trọng về sự hấp phụ như có liên kết
hóa học giữa thuốc với bề mặt chất mang, có phản ứng xảy ra khi hấp phụ, sự biến đổi
hóa học của dược chất sau khi được hấp phụ lên chất mang [66].

Mức độ mang thuốc: Có thể được xác định bằng phương pháp hòa tan hoặc
phân tích khối lượng theo nhiệt độ (TG/TGA).
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) thường được sử dụng để xác định lượng
thuốc trong chất mang. Ngoài ra, HPLC còn cho biết thông tin về mức độ phân hủy của
thuốc. Quang phổ UV- VIS cũng là một phương pháp thay thế để xác định mức độ
mang thuốc với những dược chất hấp thụ mạnh tia UV-VIS. Tuy nhiên, khả năng hòa
tan dược chất từ chất mang ở phương pháp này có thể không hoàn toàn do chúng phân
bố trong các lỗ có kích thước nhỏ.
Với phương phápTG khối lượng mẫu đo là một hàm của nhiệt độ. Lượng thuốc
hấp phụ lên chất mang có thể được xác định theo chương trình nhiệt tác động lên mẫu.
12


Trạng thái của thuốc khi hấp phụ lên chất mang: thường được đặc trưng bởi
phổ nhiễu xạ tia X (XRD) và quét nhiệt lượng vi sai (DSC). Cả XRD và DSC đều có
thể sử dụng để xác định trạng thái tinh thể của thuốc và đánh giá sơ bộ kích thước tinh
thể. Trong XRD, chiều rộng của đỉnh tăng khi kích thước tinh thể giảm. Trong DSC,
dược chất ở mặt ngoài hạt chất mang có thể phân biệt với dược chất trong lỗ xốp vì vậy
mà DSC thường nhạy hơn khi phát hiện trạng thái tinh thể với kích thước nhỏ (đặc biệt
là khi dược chất phân bố trong các lỗ xốp nhỏ) [22], [35].
Các đặc điểm hình thái học, kích thước hạt, cấu trúc lỗ xốp: chủ yếu dựa vào
hình ảnh của kính hiển vi điện tử hoặc phép đo sự hấp phụ nitơ.
Hình ảnh kính hiển vi điện tử thường cung cấp thông tin về hình thái học, mặc
dù kỹ thuật thường được sử dụng để đo kích thước lỗ xốp, tiểu phân dược chất và hạt
chất mang nhưng kỹ thuật này khá tốn kém đặc biệt là khi muốn có kết quả thống kê.
Các phép đo hấp phụ nitơ cho kết quả tốt hơn về mặt thống kê, không những thế
phương pháp này còn có thể đo được lượng lỗ xốp, diện tích bề mặt, kích thước hạt.
Hơn nữa, một số thông tin về hình thái lỗ xốp như hiện tượng chặn lỗ xốp cũng có thể
thu được [55].
1.7. Một số nghiên cứu làm tăng độ hòa tan của fenofibrat bằng cách hấp phụ lên

chất mang có diện tích bề mặt lớn.
Do đặc tính không tan trong nước nên sinh khả dụng đường uống của FNF thấp,
cải thiện vấn đề này đã thu hút nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các chuyên gia.
Trên thế giới cũng đã có một số nghiên cứu về phương pháp này cụ thể:
Năm 2008, Sanganwar GP và cộng sự đã sử dụng CO2 siêu tới hạn để hấp phụ
FNF lên silica nhằm tăng độ hòa tan của nó. Kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy sự
tăng lên đáng kể tỉ lệ hòa tan của sản phẩm (80%/20 phút) so với FNF kích thước
micro (20%/20 phút) [50].
Năm 2012, Cha KH và cộng sự đã sử dụng scCO2 để giảm nhiệt độ nóng chảy
và độ nhớt của FNF nóng chảy. FNF nóng chảy phân tán trong scCO2 và được phân bố
13


vào Neusilin UFL2. Kết quả cho thấy tỉ lệ hòa tan và sinh khả dụng đều tăng lên, đặc
biệt là AUC và Cmax cao gấp 4,62 và 4,52 lần so với FNF dạng dược chất [10].
Năm 2013, Niu X và cộng sự tiến hành sử dụng carbon mesoporous để mang
FNF bằng các phương pháp khác nhau như tẩm vào chất mang, dung môi, nóng chảy.
Kết quả thử nghiệm in vitro cho thấy việc kết hợp FNF với carbon mesoporous làm
tăng đáng kể độ hòa tan so với bột FNF và sinh khả dụng cao hơn so với viên nén
thương mại được so sánh [42].
Năm 2013, Waters LJ và cộng sự đã sử dụng silica xốp để mang FNF bằng cách
sử dụng quá trình nung nóng bằng vi sóng có kiểm soát để làm chảy lỏng dược chất từ
đó hấp phụ lên silica xốp. Kết quả cho thấy có sự tăng nên đáng kể tỉ lệ giải phóng
FNF ở các mẫu so với FNF thô [65].
Năm 2016, Liang Yang và cộng sự đã sử dụng aminoclay-lipid hybrid làm chất
mang FNF bằng cách: phân tán magnesium phyllosilicate (aminoclay) vào nước; dầu
krill và FNF được hòa tan vào tertiary butyl alcohol. Sau đó hỗn dịch aminoclay được
trộn với dung dịch hòa tan dược chất ở trên trong điều kiện khuấy mạnh và làm lạnh
nhanh ở -80 oC rồi đem đông khô. Kết quả công thức thu được cho giải phóng gần như
hoàn toàn trong 30 phút, còn bột thuốc và hỗn hợp vật lý <15%. Nghiên cứu dược

động học cũng cho thấy Cmaxvà AUC của công thức tăng 13 và 7 lần [67].
Năm 2017, Jadhar NV và cộng sự đã nghiên cứu tạo ra tinh bột biến tính siêu
nhỏ với diện tích bề mặt lớn (180m2/g) và kích thước từ 40 – 200nm để mang FNF.
Kết quả in vitro cho thấy sự cải thiên đáng kể độ hòa tan so với công thức trên thị
trường cũng như sinh khả dụng của thuốc [26].
Ở Việt Nam, chúng tôi chưa thấy có tài nghiên cứu nào về phương pháp này.

14


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1.1. Danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu
STT

Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Fenofibrat

Trung Quốc

BP 2010

2

Aerosil 200

Bỉ

TCCS

3

Aerosil 200

Trung Quốc

TCCS

4

Avicel PH102

Trung Quốc

TCCS

5

Than hoạt

Trung Quốc

TCCS

6

Nước RO

Việt Nam

DĐVN IV

7

Ethanol 96o

Trung Quốc

TCCS

8

Polyethylene glycol 400

Trung Quốc

TCCS

9

Natri lauryl sulfat

Ấn Độ

TCCS

10

Natri crosscarmelose

Brasil

TCCS

11

Natri starch glucolat

Trung Quốc

TCCS

12

Crosspovidon

Trung Quốc

TCCS

2.1.2. Thiết bị
Máy nhào trộn CALEVA MINI MIXER (Anh)

Máy chiết suất siêu tới hạn và tạo hạt Model LAB – 1000 (Pháp)
Máy đo diện tích bề mặt BET- Sorptometer – 201A (Hoa Kỳ)
Máy thử hòa tan ERWEKA DT600 (Đức)
Máy đo quang HITACHI U – 1900 (Nhật)
Máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA (Đức)
Máy siêu âm WiseClean
Máy phun sấy BÜCHI Minispray Dryer B – 191 (Đức)

15


Máy dập viên quay tròn SHAKTI (Ấn Độ)
Máy quang phổ FT- IR
Một số thiết bị và dụng cụ trong phòng thí nghiệm khác.
2.2. Nội dung nghiên cứu
Bào chế và đánh giá bột chứa fenofibrat có độ hòa tan dược chất tăng lên so với
nguyên liệu bằng một số phương pháp: phương pháp thủ công, phương pháp phun sấy,
phương pháp ngưng kết trên bề mặt, phương pháp sử dụng scCO2.
Bào chế viên nén từ bột đã tạo trên và lựa chọ một số tá dược cho công thức
viên.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế bột mang dược chất
2.3.1.1 Phương pháp 1: Phương pháp thủ công
Hòa tan 1g FNF trong 20 g EtOH 96o.Phối hợp dung dịch thu được vào chất
mang (Aerosil, đã rây qua rây 125) bằng cách nghiền trộn liên tục, nhiều lần trong cối
sứ đến khi đủ hàm lượng dược chất tương ứng. Đem sấy trong tủ sấy tĩnh ở 50-60oC
trong thời gian 30 phút. Bột thu được cho vào túi nilon bảo quản trong bình hút ẩm
chân không. Sơ đồ quy trình bào chế được tóm tắt trong Hình 1.

Hình 1. Sơ đồ quy trình tóm tắt bào chế

16