Nghiên cứu bào chế hệ gel chứa nano lipid ibuprofen

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

-----  -----

LÊ THỊ NGỌC
MÃ SINH VIÊN: 1201412

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ GEL CHỨA
NANO LIPID IBUPROFEN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

-----  -----

LÊ THỊ NGỌC
MÃ SINH VIÊN: 1201412

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ GEL CHỨA
NANO LIPID IBUPROFEN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Nơi thực hiện:

Viện Công nghệ dược phẩm Quốc Gia

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn
Ngọc Chiến - người thầy đã luôn hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này, cùng các anh
chị Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia- những người đã luôn giúp đỡ, dìu dắt tôi
từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá
trình làm thực nghiệm và hoàn thành khóa luận.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân
viên trường Đại học Dược Hà Nội - những người đã dạy bảo, truyền đạt những kiến
thức quý báu, tình yêu nghề nghiệp, luôn giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân và bạn bè,
đặc biệt là em Dương Tiến Anh đã luôn chia sẻ buồn vui, giúp đỡ và khích lệ tôi
trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tại trường Đại học Dược Hà Nội.

Hà Nội, ngày 4 tháng 5 năm 2017
Sinh viên

Lê Thị Ngọc


MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ, CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................2
1.1. Đại cương về Ibuprofen ..................................................................................................... 2
1.1.1. Công thức hóa học ............................................................................................2
1.1.2. Tính chất vật lý và tính chất hóa học ................................................................2
1.1.3. Độ ổn định .........................................................................................................2
1.1.4. Chỉ định .............................................................................................................2
1.1.5. Chống chỉ định ..................................................................................................3
1.1.6. Một số dạng bào chế của Ibuprofen lưu hành trên thị trường ...........................3
1.2. Tổng quan về hệ tiểu phân nanolipid .............................................................................. 3
1.2.1. Phân loại, đặc điểm ...........................................................................................3
1.2.2. Ưu nhược điểm của hệ tiểu phân nano lipid .....................................................5
1.2.3. Phương pháp bào chế ........................................................................................6
1.3. Tổng quan về các dạng thuốc dùng ngoài da ................................................................ 7
1.3.1. Cream. ...............................................................................................................7
1.3.3. Thuốc mỡ tra mắt ..............................................................................................8


1.3.4. Gel .....................................................................................................................8
1.3.5. Hệ trị liệu qua da ...............................................................................................9
1.3.6. Ưu nhược điểm của đường dùng ngoài da. .......................................................9
1.4. Ứng dụng nano lipid rắn vào đường dùng ngoài da .................................................. 10
1.5. Một số nghiên cứu về hệ tiểu phân Nano Ibuprofen ứng dụng vào hệ đưa thuốc
qua da. ............................................................................................................................................ 11
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................14
2.1. Đối tượng nghiên cứu, nguyên vật liệu, thiết bị ......................................................... 14
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................14
2.1.2. Nguyên vật liệu ...............................................................................................14

2.1.3. Thiết bị sử dụng ..............................................................................................15
2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................................ 15
2.2.1. Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano Ibuprofen ............................15
2.2.2. Xây dựng công thức gel từ hệ tiểu phân nano chứa Ibuprofen .......................15
2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................................. 16
2.3.1. Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa Ibuprofen .................16
2.3.2. Các phương pháp đánh giá đặc tính hệ tiểu phân nano lipid Ibuprofen .........16
2.3.3. Phương pháp bào chế hệ gel nano lipid Ibuprofen .........................................20
2.3.4. Phương pháp đánh giá hệ gel chứa tiều phân nano lipid Ibuprofen................21
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................25
3.1. Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa mật độ quang, diện tích pic và nồng độ
Ibuprofen ....................................................................................................................................... 25
3.2. Kết quả khảo sát các thông số của hệ tiểu phân nano lipid chứa Ibuprofen ....... 26
3.3. Xây dựng công thức gel từ hệ tiểu phân nano chứa Ibuprofen .............................. 28


3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược tạo gel đến khả năng giải phóng
dược chất từ hệ gel ....................................................................................................28
3.3.2. Khảo sát nồng độ tá dược tạo gel ....................................................................31
3.3.3. Ảnh hưởng của chất tăng thấm đến khả năng giải phóng dược chất ..............33
3.3.4. Ảnh hưởng của nồng độ chất tăng thấm đến khả năng giải phóng dược chất
qua màng ...................................................................................................................35
3.4. Đánh giá một số tính chất của hệ gel tốt nhất ............................................................. 35


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 . Một số dạng bào chế lưu hành trên thị trường của IBP .............................3
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế ....................................................14
Bảng 2.2. Nguyên liệu, tá dược dùng trong kiểm nghiệm ........................................14
Bảng 3.1. Mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ IBP ...............................25

Bảng 3.2. Mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ IBP .................................25
Bảng 3 3. Thành phần công thức nano lipid rắn chứa Ibuprofen..............................26
Bảng 3.4. Kết quả đánh giá của công thức 1 .............................................................27
Bảng 3.5. Phần trăm khuếch tán dược chất từ hệ nano lipid ....................................27
Bảng 3.6. Thành phần các công thức khảo sát loại tá dược tạo gel ..........................29
Bảng 3.7. Phần trăm giải phóng dược chất từ các hệ gel (n = 3) ..............................29
Bảng 3.8. Thành phần các công thức khảo sát nồng độ Cb 934 (n = 3) ...................31
Bảng 3.9. Phần trăm giải phóng dược chất từ các hệ gel có nồng độ khác nhau (n=3)
...................................................................................................................................32
Bảng 3.10. Thành phần các công thức khảo sát loại chất tăng thấm ( n = 3) ...........33
Bảng 3.11. Phần trăm dược chất giải phóng từ các hệ gel sử dụng các loại chất gây
thấm khác nhau (n = 3)..............................................................................................33
Bảng 3.12. Thành phần các công thức khảo sát nồng độ Glycerin ...........................35
Bảng 3.13. Phần trăm giải phóng dược chất qua màng khi sử dụng các nồng độ chất
tăng thấm khác nhau (n = 3) ......................................................................................35
Bảng 3.14. Thành phần hệ SNL tối ưu......................................................................37
Bảng 3.15. Kết quả khảo sát đặc tính của một số công thức SLN tối ưu (n = 3) .....37
Bảng 3.16. Các thông số thành phần tối ưu nhất cho công thức bào chế gel từ hệ tiểu
phân nano lipid rắn ....................................................................................................37
Bảng 3.17. Kết quả hình thức, độ nhớt, hàm lượng dược chất trong các hệ gel Gel
8, Gel 12, Gel 13 (n = 3) ...........................................................................................38
Bảng 3.18. Lượng dược chất thấm qua mảng da lưng chuột nhắt sau 6 giờ (n = 3) .38
Bảng 3.19. Phần trăm dươc chất thấm qua mảng da lưng chuột nhắt sau 6 giờ .......38
Bảng 3.20. Lượng dược chất lưu giữ trên da sau 6 giờ của các công thức gel .........39
Bảng 3.21. Kích thước tiểu phân của các công thức gel ...........................................40


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1. Đường chuẩn biểu thị mối liên quan giữa mật độ quang và nồng độ IBP 25
Hình 3.2.Đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ IBP26

Hình 3.3. Đồ thị thể hiện phần trăm IBP khuếch tán qua màng cellulose acetat. .....27
Hình 3.4. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của loại tá dược tạo gel đến khả năng giải
phóng dược chất qua màng theo thời gian ................................................................30
Hình 3.5. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của nồng độ Cb 934 đến khả năng giải phóng
dược chất qua màng theo thời gian. ..........................................................................32
Hình 3.6. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của chất gây thấm đến khả năng giải phóng
dược chất qua màng theo thời gian ...........................................................................34
Hình 3.7. Đồ thị thể hiện ảnh hưởng của nồng độ Glycerin tới khả năng giải phóng
dược chất qua màng theo thời gian ...........................................................................36
Hình 3.8. Đồ thị thể hiện phần trăm dược chất thấm qua da theo thời gian của các
công thức gel .............................................................................................................39
Hình 3.9. Lượng dược chất lưu giữ trên da sau 6 giờ của các công thức gel ...........39


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACN

Acetonitril

BP

Dược điển Anh

Cb 934

Carbopol 934

CNH

Chất nhũ hóa

DC

Dược chất

DĐVN

Dược điển Việt Nam

EE

Encapsulation Efficient – Hiệu suất mang thuốc

HPLC

High Performance Liquid Chomatography – Sắc ký lỏng hiệu
năng cao

HPMC LV

Hydropropyl Methyl Cellulose Low Viscosity 100

100
IBP

Ibuprofen

IPM

Isopropyl Myristat

KTTP

Kích thước tiểu phân

LC

Loading Capacity – Khả năng nạp thuốc

LP

Lipid

Na CMC

Natri Carboxymethyl Cellulose

NLCs

Nanostructured Lipid Carriers – Hệ tiểu phân chất nano sử dụng
chất mang lipid

PDI

Polydispersity Index – Chỉ số đa phân tán

PEG 400

Poly Ethylen Glycol 400

SCA

Stearyl cetyl alcol

SLNs

Solid lipid nanoparticles – Hệ tiểu phân nano lipid rắn

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TKHH

Tinh khiết hóa học

USP

United State Pharmacopoeia -Dược điển Mỹ


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, việc áp dụng khoa học – công nghệ hiện đại cùng với
sự phát triển của ngành sinh dược học bào chế đã mở ra nhiều hướng đi mới cho
ngành công nghệ dược phẩm, trong đó công nghệ nano đang được quan tâm, chú
trọng và bước đầu thu được nhiều thành công. Hệ tiểu phân có kích thước nano, đặc
biệt hệ tiểu phân nano lipid rắn ngoài ưu điểm như độ ổn định vật lý cao, bảo vệ dược
chất kém bền khỏi phân hủy hóa học, kiểm soát giải phóng dược chất, dễ dàng mở
rộng quy mô… mà còn là dạng bào chế được ứng dụng trong nhiều đường đưa thuốc
như đường tiêm, qua niêm mạc mũi, qua phổi, qua niêm mạc mắt, qua da, trực tràng…

Ibuprofen là một thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), đồng phân racemic
của Ibuprofen là chất ức chế enzym cyclooxygenase (COX) không chọn lọc.
Ibuprofen được sử dụng rộng rãi như là một NSAIDs lành tính trong các liệu pháp
điều trị đau sau phẫu thuật, thấp khớp và viêm khớp dạng thấp. Thuốc có nhiều dạng
bào chế (đường uống, đường tiêm…) trong đó dạng gel dùng qua da dễ sử dụng,
không gây kích ứng dạ dày như đường uống và có tác dụng khu trú tại chỗ tốt đối với
các bệnh về khớp.
Ở Việt Nam, IBP có nhiều dạng bào chế nhưng chủ yếu đưa dưới dạng uống và
tiêm. Chế phẩm dùng ngoài da có thể kể đến dạng gel, tuy nhiên hàm lượng mới đạt
5%, tối đa là 10% và chưa có chế phẩm dạng nano. Do đó việc nghiên cứu chế phẩm
dùng ngoài da ứng dụng công nghệ nano là một hướng đi mới, giúp tận dụng được
các ưu điểm của hệ tiểu phân nano.
Tiếp tục đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ nano lipid rắn chứa Ibuprofen” của dược
sỹ Nguyễn Thị Thúy, sinh viên K66, Đại học Dược Hà Nội, chúng tôi tiếp tục tiến
hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ gel chứa nano lipid Ibuprofen” với
các mục tiêu sau:
1. Bào chế được hệ gel chứa nano lipid Ibuprofen.
2. Đánh giá được một số đặc tính của hệ gel nano Ibuprofen.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về Ibuprofen
1.1.1. Công thức hóa học
- Công thức cấu tạo:

- Tên khoa học: Acid RS-2-(4-isobutyl phenyl) propionic.
- Công thức phân tử: C13H18O2.
- Khối lượng phân tử: 206,28 g/mol [2], [23].

1.1.2. Tính chất lý hóa
- IBP tồn tại ở dạng bột kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, mùi vị nhẹ [4], [19].
- Thực tế không tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol, trong 1 phần cloroform,
2 phần ether và trong 1,5 phần aceton, tan trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat
kiềm [34].
- Nhiệt độ nóng chảy: 75ºC - 78ºC [20], [34].
- IBP có tính acid yếu (Pka = 5.3) [20].
- Thuộc nhóm II theo phân loại BCS, tính thấm tốt và độ hòa tan kém.
1.1.3. Độ ổn định
IBP bền vững ở nhiệt độ 110℃ ít nhất 4 ngày trong điều kiện không có oxy. IBP
có 2 đồng phân quang học. Ở trạng thái không ổn định, đồng phân R (-) không có
hoạt tính trở thành dạng có hoạt tính R (+) [20].
1.1.4. Chỉ định
- IBP được dùng chống viêm, giảm đau từ nhẹ đến vừa trong các bệnh: viêm đa khớp
dạng thấp, đặc biệt viêm đa khớp dạng thấp tuổi thiếu niên.
- Viêm khớp cấp và mãn, viêm dính cột sống, viêm bao hoạt dịch.

2


- Viêm đau lưng khi phẫu thuật, giảm đau trong thống kinh, nhức đầu giảm bớt liều
morphin dùng cho đau trong đại phẫu thuật hoặc đau do ung thư, hạ sốt ở trẻ em [1],
[3].
1.1.5. Chống chỉ định
Không dùng IBP trong các trường hợp sau:
- Mẫn cảm với các IBP, aspirin hoặc với các NSAIDs khác.
- Loét dạ dày tá tràng, tá tràng tiến triển, tiền sử loét dạ dày tá tràng.
- Người bị bệnh hen hay co thắt phế quản, rối loạn chảy máu hay bệnh tim mạch.
- Người đang dùng thuốc chống đông máu coumarin.
- Phụ nữ có thai 3 tháng cuối [1], [3].

1.1.6. Một số dạng bào chế của Ibuprofen lưu hành trên thị trường
Bảng 1.1 . Một số dạng bào chế lưu hành trên thị trường của IBP
Dạng bào chế

Hàm lượng

Tên biệt dược

Ibuprofen (mg)

Hãng sản xuất

Apo-ibuprofen

200, 400, 600

Apotex

I-pain

400

Sanofi-Aventis

Ibusof

200

Ibuprofen proff

5%

Dolorgiet- Đức

Siro

Brufen

100 mg/5 ml

Abbott Houre

Hỗn dịch

Sotstop

2 g/100 ml

Daewoong

Cốm sủi

Brufen

600 mg/gói

Abbott S.p. Aitaly

Viên nén

Viên nang
Thuốc mỡ, kem,
gel

MebipharAustrapharm

1.2. Tổng quan về hệ tiểu phân nanolipid
1.2.1. Phân loại, đặc điểm
Trong các thập niên gần đây, các nghiên cứu về hệ tiểu phân nano lipid đã mang
lại nhiều thành công đáng chú ý. Hệ đầu tiên được đưa vào ứng dụng trong lĩnh vực

3


này là hệ tiểu phân nano lipid rắn (SLNs), tiếp theo sau đó là các hệ tiểu phân có cấu
trúc nano sử dụng chất mang lipid (NLSs) và hệ liên hợp dược chất lipid (LDCs).
Hệ tiểu phân nano lipid rắn
Các thử nghiệm đầu tiên đã sử dụng các hệ vi tiểu phân chứa các lipid tồn tại ở
thể rắn (gọi tắt là hệ tiểu phân nano lipid rắn – SLNs), đây là hệ đưa thuốc nhân tạo
so với các hệ đưa thuốc truyền thống như nhũ tương lipid, liposome và hệ vi tiểu phân
nano. Hệ tiểu phân nano lipid rắn kết hợp các ưu điểm và khắc phục các nhược điểm
của hệ chất mang dạng keo khác như độ ổn định, khả năng bảo vệ và hợp nhất dược
chất, dung nạp tốt. Nó cũng giúp cải thiện sinh khả dụng của thuốc và kiểm soát duy
trì giải phóng các dược chất sơ nước. Hệ tiểu phân nano lipid rắn là hệ tiểu phân nano
chứa lipid ở trạng thái rắn tại nhiệt độ phòng có kích thước từ 50-1000 nm, là sự kết
hợp của các lipid sinh học, được phân tán vào nước hoặc dung dịch chất diện hoạt
thân nước. Lượng thuốc được mang khoảng 25%. Hệ tiểu phân nano lipid rắn có độ
ổn định tốt, khoảng hơn 1 năm [33].
Cấu tạo của hệ nano lipid rắn gồm 2 phần: phần lõi rắn là dược chất hòa tan hoặc
phân tán trong môi trường lipid rắn, phần vỏ là lớp chất diện hoạt (đầu sơ nước của

phân tử chất diện hoạt gắn với phần lõi lipid).
Lipid thường sử dụng là những lipid không độc với cơ thể và có cấu tạo gần giống
với lipid sinh học. Lipid bao gồm nhiều loại: các dẫn chất của glycerin (tritearin,
glyceryl monostearat…), acid béo (acid stearic), steroid (cholesterol), sáp (cetyl
palmitat). Loại chất nhũ hóa hay dùng như Poloxamer, Polysorbat, Lecithin… Sự
phối hợp nhiều chất nhũ hóa có hiệu quả trong sự ngăn chặn sự kết tủa của các tiểu
phân hơn là sử dụng 1 chất nhũ hóa [26].
Hệ có cấu trúc nano sử dụng chất mang lipid
Để khắc phục các nhược điểm của hệ nano lipid rắn (hiện tượng tống thuốc khi
lipid kết tinh ở dạng β, tỷ lệ phân tán trong pha nước từ 1% và cao nhất chỉ là 30%),
hệ cấu trúc sử dụng chất mang lipid ra đời, sử dụng cả lipid lỏng phối hợp cùng lipid
rắn. Vì sự khác nhau trong cấu trúc, chúng không thể trộn lẫn hoàn toàn tạo tinh thể,
cốt lipid gồm nhiều lỗ hổng để chứa dược chất trong có cấu tạo phân tử và các đám

4


vô định hình. Đây được coi là hệ thứ hai của tiểu phân nano lipid. Với cấu trúc của
hệ, lipid rắn có thể trộn lẫn với lipid lỏng ở các tỉ lệ từ 70:30 đến 99.9:0,1. Sự có mặt
của lipid lỏng sẽ làm giảm nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp so với lipid rắn nhưng
vẫn duy trì ở thể rắn tại nhiệt độ cơ thể. Nồng độ của hệ trong pha phân tán có thể lên
đến 95% (cao hơn hẳn so với hệ nano lipid rắn). Hệ này cũng được ứng dụng nhiều
trong dược phẩm cũng như mỹ phẩm [18], [31].
Hệ liên hợp dược chất và lipid
Hệ liên hợp dược chất – lipid được hình thành bằng cách tạo muối (với các acid
mạnh béo) hoặc bằng các liên kết cộng hóa trị (với các ester hoặc ether). Sau đó hệ
được nhũ hóa với dung dịch chất diện hoạt thân nước để tạo các tiểu phân nano sử
dụng kỹ thuật đồng nhất ở áp suất cao [26].
1.2.2. Ưu nhược điểm của hệ tiểu phân nano lipid
Sử dụng hệ tiểu phân nano lipid mang lại nhiều ưu điểm [14], [18], [28]:

- Sử dụng các lipid sinh học làm giảm nguy cơ độc tính và hạn chế sử dụng dung
môi hữu cơ trong quá trình bào chế.
- Cải thiện sinh khả dụng của các dược chất khó tan trong nước, tác dụng tại đích,
tăng khả năng thấm qua da khi sử dụng đường dùng ngoài da, có khả năng kiểm soát
giải phóng.
- Có khả năng nâng cấp quy mô, dễ dàng cho tiệt khuẩn.
- Bảo vệ các tá dược không bị thoái biến trong ruột và bảo vệ các dược chất nhạy
cảm với môi trường.
- Có độ ổn định tốt hơn liposome.
Tuy nhiên, hệ tiểu phân nano lipid vẫn tồn tại một số nhược điểm [14], [15]:
- Có sự kết tụ tiểu phân
- Có sự gel hóa khó dự đoán trước
- Có sự tống thuốc ngược sau khi polyme biến tính trong quá trình bảo quản.
- Hệ phân tán chứa lượng nước lớn (70-80%).

5


1.2.3. Phương pháp bào chế
1.2.3.1. Đồng nhất hóa nhờ lực phân cắt lớn và siêu âm.
Trong phương pháp này, pha dầu đun chảy đã hòa tan dược chất được phối hợp từ
từ vào pha nước chứa chất nhũ hóa, sau đó khuấy tốc độ cao hoặc siêu âm ở nhiệt độ
cao để hình thành hệ nano nhũ tương. Để nguội hoặc làm lạnh trong điều kiện phù
hợp sẽ hình thành các tiểu phân nano lipid [7].
1.2.3.2. Đồng nhất hóa ở áp suất cao.
Trong thiết bị đồng nhất hóa ở áp suất cao, chất lỏng sẽ được đẩy qua một khe hẹp
kích thước vài micromet dưới áp suất 100-200 bar. Có 2 kỹ thuật là đồng nhất nóng
và đồng nhất lạnh. Cả 2 kỹ thuật đều có bước chuẩn bị là đun chảy lipid ở nhiệt độ
cao hơn nhiệt độ nóng chảy của lipid 5-10℃ rồi hòa tan dược chất vào pha lipid [7],
[26], [32].

1.2.3.2. Kỹ thuật khuếch tán dung môi.
Hòa tan dược chất và lipid trong một dung môi hữu cơ đồng tan với nước (alcol
benzylic…), sau đó phân tán vào pha nước chứa chất nhũ hóa. Hiện tượng khuếch tán
dung môi từ pha dầu ra pha nước dẫn đến hình thành tiểu phân nano lipid do lipid và
dược chất tủa lại bên trong các thể micelle mà không cần nhiều tác dụng cơ học. Bốc
hơi dung môi ở áp suất thấp sẽ thu được hệ tiểu phân nano lipid rắn [7], [13].
1.2.3.3. Kỹ thuật nhũ hóa - bốc hơi dung môi
Lipid và dược chất được hòa tan trong dung môi hữu cơ không đồng tan với nước
(ví dụ cyclohexan, cloroform…) sau đó được phân tán vào pha nước chứa chất nhũ
hóa dưới tác động của lực cơ học như lực siêu âm để tạo nhũ tương dầu trong nước,
hệ được duy trì ở nhiệt độ thấp để tránh bốc hơi dung môi trong quá trình tác động
lực. Dung môi hữu cơ được bốc hơi khỏi hệ nhờ nhiệt hoặc khuấy trộn liên tục, tiểu
phân nano được hình thành nhờ sự thay đổi của dung môi [7], [13].
Ngoài các phương pháp kể trên, để bào chế tiểu phân nano lipid còn sử dụng các biện
pháp sau:
- Nhũ hóa - khuếch tán dung môi.
- Bào chế đi từ vi nhũ tương.

6


- Phương pháp đông tụ.
- Sử dụng chất lỏng siêu tới hạn.
- Phương pháp tiếp xúc màng.
- Phương pháp nhiệt độ đảo pha.
- Phương pháp phun sấy.
- Phương pháp phun tĩnh điện.
1.3. Tổng quan về các dạng thuốc dùng ngoài da
Các thuốc dùng tại chỗ ngoài da đươc chia thành hai loại chung: các thuốc dùng
cho tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân. Tác dụng tại chỗ bao gồm bên trong hoặc

trên bề mặt da, một số thuốc có tác dụng trên lớp vỏ sừng, số khác lại gây ra tác dụng
trên lớp biểu bì hoặc hạ bì. Các dạng thuốc phổ biến thuộc danh mục trên bao gồm
cream, gel, thuốc mỡ, miếng dán, hỗn dịch, lotion, các thuốc dạng bọt dạng xịt, khí
dung và dung dịch [35].
1.3.1. Thuốc dán
Thuốc dán được bào chế bằng cách hòa tan nitrocellulose trong aceton, một số
trường hợp có thêm alcol. Khi dung môi dễ bay hơi bốc hơi sẽ để lại một màng film
mỏng trên da. Việc sử dụng dạng thuốc này phụ thuộc vào dạng bào chế của màng
bảo vệ, vì vậy màng film cần bền, khả năng bám dính cao và mềm dẻo [34].
1.3.2. Cream, thuốc mỡ
Thuốc mỡ là dạng thuốc bán rắn dùng tại chỗ có tác dụng bảo vệ và làm mềm da,
hoặc được dùng như một hệ đưa thuốc trong điều trị các bệnh tại chỗ như: mắt, mũi,
âm đạo, trực tràng [29], [36].
Cream về cơ bản là một dạng thuốc mỡ nhưng ít gây trơn nhờn hơn bằng cách kết
hợp với các tá dược thân nước. Sự có mặt của nước trong cream làm cho chúng có
cấu trúc như nhũ tương, do đó đôi khi được xem là nhũ tương bán rắn. Chất nhũ hóa
được sử dụng để phân tán pha nước trong pha dầu hoặc ngược lại. Tương tự như
thuốc mỡ, cream được bào chế nhằm cung cấp tác dụng bảo vệ và làm mềm da hoặc
để đưa thuốc tới bề mặt hoặc các lớp bên ngoài của da, trực tràng và âm đạo. Cream

7


thường mềm hơn thuốc mỡ và được ưa chuộng hơn vì chúng dễ rửa sạch và dễ lan
rộng trên vùng cần hấp thu [29].
1.3.3. Thuốc mỡ tra mắt
Được xếp vào nhóm các chế phẩm dùng cho nhãn khoa: là thuốc mỡ dùng cho mắt,
đáp ứng yêu cầu của chế phẩm dùng trong nhãn khoa, sản xuất trong điều kiện vô
khuẩn và thành phẩm phải bắt buộc thử độ vô khuẩn. Khi được sử dụng trên mắt,
thuốc mỡ tra mắt sẽ được lưu giữ tại túi kết mạc trong thời gian dài hơn so với các

loại dung dịch, hỗn dịch nhỏ mắt khác, giúp cải thiện tính thấm của dược chất qua
các mô. Dạng thuốc này thường được sử dụng vào ban đêm vì chúng có thể lan rộng
trên toàn bộ bề mặt giác mạc và kết mạc, gây hạn chế tầm nhìn [29].
1.3.4. Gel
1.3.4.1. Định nghĩa
Gel là dạng bào chế chứa các hạt vô cơ nhỏ hoặc các phân tử hữu cơ lớn được
phân tán bởi chất lỏng [29], [36].
- Gel bào chế từ các vật liệu vô cơ thường là các hệ thống hai pha, có các hạt rời rạc
kích thước nhỏ được phân tán trong môi trường phân tán. Khi kích thước hạt của pha
phân tán lớn hơn, chúng được gọi là magmas.
- Gel tạo thành từ các phân tử hữu cơ là các hệ thống đơn pha, không thấy ranh giới
vật lý rõ ràng giữa pha phân tán và môi trường phân tán.
Trong hầu hết các trường hợp, môi trường phân tán là nước, tuy nhiên các
hydroalcoholic hoặc môi trường phân tán dầu cũng được sử dụng trong một số trường
hợp. Không giống như các hệ phân tán như hỗn dịch và nhũ tương, sự dịch chuyển
của pha phân tán bị hạn chế trong gel do các đại phân tử hữu cơ hòa tan hoặc mạng
ba chiều của các hạt vô cơ.
1.3.4.2. Phân loại
Gel được chia thành hydrogel và organogel dựa trên thể chất của tá dược tạo gel
trong pha phân tán. Hydrogel được bào chế từ các tá dược tan trong nước hoặc phân

8


tán được trong nước. Organogel chứa các tá dược tạo gel không tan trong nước hoặc
thân dầu [29].
Hydrogel được bào chế từ các gum tự nhiên hoặc tổng hợp như tragacanth, sodium
alginate, và pectin, các tá dược vô cơ như alumina, bentonite, silica, và veegum, một
số tá dược hữu cơ như các polyme cellulose. Chúng có thể phân tán thành các hạt keo
nhỏ trong pha nước hoặc tan hoàn toàn trong nước để tạo thành cấu trúc gel [29].

Organogel sử dụng các lipid không tan trong nước như ester glycerol của acsid béo
trương nở trong nước tạo thành các tinh thể lỏng khác nhau. Các ester glycerol được
sử dụng rộng rãi gồm monooleate glycerol, glycerol monopalmito stearate, và
monolinoleat glycerol. Chúng thường tồn tại dạng sáp ở nhiệt độ phòng và hình thành
các tinh thể lỏng trong nước qua đó làm tăng độ nhớt của gel [29].
1.3.4. Hệ trị liệu qua da
Là dạng thuốc đặc biệt, dùng dán ngoài da (da nguyên lành), được thiết kế sao cho
dược chất có thể giải phóng, hấp thụ qua da vào hệ mạch theo mức độ và tốc độ xác
định [36].
Một số dạng thuốc dùng ngoài da khác [35]:
- Lotion.
- Miếng dán, thuốc bột.
- Dạng xịt, dạng khí dung dùng tại chỗ.
- Dung dịch, hỗn dịch dùng tại chỗ.
1.3.5. Ưu nhược điểm của đường dùng ngoài da.
Ưu điểm của đường dùng thuốc ngoài da là bệnh nhân có thể tự sử dụng một cách
dễ dàng mà không cần sự hỗ trợ của cán bộ y tế. Hơn thế nữa, đường đưa thuốc này
còn có thể duy trì nồng độ thuốc ổn định mà không phải dùng nhiều lần, hạn chế hiện
tượng đáy đỉnh so với đường uống, các thuốc có thời gian bán thải ngắn có thể được
vận chuyển một cách dễ dàng. Do đó, cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân, đặc biệt là
khi phải điều trị dài ngày, như trong các bệnh đau mạn tính hoặc điều trị cai nghiện
thuốc [35]. Các ưu điểm khác của hệ trị liệu qua da bao gồm:

9


- Tránh được chuyển hóa bước một qua gan và acid dạ dày đối với các thuốc có sinh
khả dụng kém, giúp giảm liều qua đó tránh được các tổn thương gan và tác dụng
không mong muốn.
- Kinh tế hơn khi so sánh với các liệu pháp khác như miếng dán giải phóng dược

chất từ 1-7 ngày.
- Có thể sử dụng nhiều lần, việc đưa thuốc theo nhu cầu hoặc theo các tỉ lệ khác
nhau có thể được thực hiện nhờ các hệ thống được lập trình sẵn, đem lại nhiều lợi ích
so với dạng miếng dán truyền thống.
- Hệ trị liệu qua da cho phép sử dụng các thuốc tương đối mạnh với ít nguy cơ độc
tính toàn thân nhất.
- Dễ dàng loại bỏ trong trường hợp có độc tính [35].
Tuy nhiên đường đưa thuốc này vẫn tồn tại một số nhược điểm như:
- Không áp dụng được cho tất cả các dược chất.
- Không dùng được với các thuốc yêu cầu nồng độ trong máu cao.
- Dược chất hoặc dạng bào chế có thể gây mẫn cảm, kích ứng và phải được đánh giá
ở giai đoạn sớm của quá trình bào chế.
- Quá trình sản xuất yêu cầu các thiết bị chuyên môn, có thể đẩy giá thành lên cao
hơn so với các dạng bào chế thông thường.
- Tồn tại khoảng thời gian lag để dược chất có thể thấm qua da vào vòng tuần hoàn
chung, vì vậy không phù hợp cho các thuốc yêu cầu tác dụng nhanh [34].
1.4. Ứng dụng nano lipid rắn vào đường dùng ngoài da
Hệ tiểu phân nano lipid được ứng dụng trong nhiều đường đưa thuốc như đường
tiêm, qua niêm mạc mũi, phổi, niêm mạc mắt, da, trực tràng… Ngoài ra, nó còn được
ứng dụng trong liệu pháp điều trị ung thư, điều trị lao, trong vector chuyển gen,
vaccine. Trong đó với những ưu điểm của mình, hệ tiểu phân nano ngày càng được
ứng dụng rộng rãi trong các hệ đường dùng qua da (gel, dung dịch bôi, hệ trị liệu qua
da…) [16], [24].
Một lĩnh vực tiềm năng của hệ tiểu phân nano lipid với thời gian ngắn có thể đưa
ra thì trường đó là các chế phẩm dùng tại chỗ, bao gồm cả bào chế mỹ phẩm. Do có

10


kích thước nhỏ và diện tích tiếp xúc lớn, hệ tiểu phân nano có khả năng bám dính

cao, có thể tạo màng film mỏng trên da giúp phục hồi những tổn thương trước đây
của màng lipid và tăng hiệu quả dưỡng ẩm bằng cơ chế che phủ. Ngoài ra, hệ nano
lipid rắn đã được đề xuất như một hệ đưa thuốc mới trong kem chống nắng. Sự kết
hợp của các thành phần có hoạt tính vào hệ nano lipid rắn giúp chống lại sự thoái hóa
về mặt hóa học của các hợp chất hoạt động, cũng như giúp kiểm soát giải phóng tức
thì hoặc ổn định phụ thuộc vào sự chuyển đổi đa hình của cốt lipid. Khả năng giải
phóng ổn định rất quan trọng với các thành phần gây kích ứng ở nồng độ cao khi
dùng trên da, trong khi đó, khả năng giải phóng nhanh rất hữu ích trong việc cải thiện
tính thấm của thuốc [33]. Trong nhiều trường hợp, các tiểu phân nano lipid rắn được
phối hợp vào thuốc mỡ hoặc gel để tạo nên dạng bào chế sử dụng cho đường dùng
ngoài da. Đã có nhiều nghiên cứu về sử dụng hệ tiểu phân nano lipid qua da với nhiều
dược chất khác nhau như vitamin E, vitamin A, clotrimazole, triptolide, treonin... [5],
[6], [9], [11], [22].
1.5. Một số nghiên cứu về hệ tiểu phân nano Ibuprofen ứng dụng vào hệ đưa
thuốc qua da
Xianliang Yang và cộng sự [37] đã tiến hành bào chế và đánh giá gel chứa hệ vi
nhũ tương Iburofen ứng dụng vào đường dùng tại chỗ. Hệ vi nhũ tương Ibuprofen
được bào chế bằng cách thêm IBP vào hỗn hợp dầu chứa Ethyl Oleat (EO), chất diện
hoạt Tween 80 và chất đồng diện hoạt PG với các tỉ lệ khác nhau, sau đó nhỏ giọt dần
dần nước vào hỗn hợp trên và khuấy trộn đều ở nhiệt độ phòng. Tất cả các vi nhũ
tương được bảo quản ở nhiệt độ phòng. Tá dược tạo gel sử được sử dụng là gôm
Xanthan để bào chế hệ gel vi nhũ tương. Cụ thể, gôm Xanthan đươc trộn đều và chậm
với hỗn hợp vi nhũ tương, đồng thời khuấy đều đến khi đạt được hỗn hợp đồng nhất.
Hệ gel tạo thành được đánh giá về các chỉ tiêu như khả năng thấm qua da, độ ổn định
của gel. Kết quả cho thấy hệ vi nhũ tương làm tăng đáng kể độ tan của IBP, công thức
vi nhũ tương chứa 3% IBP, 6% EO, 30% Tween/PG (2:1) và nước cho tỉ lệ dược chất
thấm qua da cao 38,06 µgcm-2h-1. Gôm Xanthan được sử dụng để tạo gel vi nhũ tương
IBP nhằm cải thiện độ nhớt của hệ vi nhũ tương cho mục đích dùng tại chỗ. Nghiên

11

cứu cho thấy gel tạo thành có độ ổn định cao, chứng tỏ rằng hệ vi nhũ tương được coi
là một hệ đưa thuốc có tiềm năng cho các thuốc dùng tại chỗ chứa IBP.
Ngoài ra, Noriaki Nagai và cộng sự [28] đã tiến hành bào chế và đánh giá một số
tính chất dược động học của gel nano rắn Ibuprofen. Hệ gel được chuẩn bị bằng cách
phối hợp các tá dược như Carpobol 934, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, và
methylcellulose, sử dụng máy nghiền hạt. Cụ thể, nghiên cứu đã sử dụng Bead Smash
12 và hạt zirconia để bào chế hệ Nano Ibuprofen, bột IBP và methylcellulose
METOLOSE SM-4 đông trong Nito lỏng được nghiền bằng Bead Smash 12 trong 30
giây ở 4℃. Hỗn hợp sau đó được phân tán trong dung dịch 2-hydroxypropyl-βcyclodextrin và được nghiền lại ở 4℃, sau đó Carbopol được thêm vào để tạo thành
gel. Hệ gel chứa IBP dạng micro được bào chế bằng cách thêm IBP dạng micro, MC
và HPβCD vào trong gel. Nồng độ các chất trong công thức gel như sau: 5% IBU,
0.5% MC, 0.5% HPβCD, 3% Carbopol. Sử dụng SALD-7100 và HPLC để xác định
kích thước tiểu phân và nồng độ của IBP. Kết quả nghiên cứu cho thấy kích thước
tiểu phân của IBP là 208nm, tác dụng chống viêm của gel IBP dạng nano và hiệu quả
phòng bệnh của gel chứa nano IBP cao hơn so với dạng micro. Khả năng lưu giữ trên
da và tính thấm của gel qua da của công thức gel chứa nano IBP cũng cao hơn đáng
kể so với gel chứa IBP dạng micro. Hơn nữa, không có tác dụng phụ trên dạ dày được
quan sát thấy trên chuột thí nghiệm, điều này chứng tỏ đường dùng ngoài da của IBP
cung cấp một liệu pháp điều trị hiệu quả và an toàn giúp bệnh nhân tránh được các
tác dụng không mong muốn.
Ở Việt Nam, mặc dù chưa có nhiều nghiên cứu về bào chế các thuốc dùng ngoài
da chứa nano IBP, tuy nhiên đã có một số đề tài liên quan đến bào chế hệ tiểu phân
nano lipid rắn ứng dụng vào gel. Cụ thể, Thạc sỹ Ngô Thị Thu Trang đã tiến hành
bào chế hệ nano lipid rắn chứa vitamin K và ứng dụng vào hệ gel. Tá dược tạo gel
được sử dụng là Cb 934 kết quả cho thấy gel tạo thành có khả năng giải phóng tốt,
hàm lượng dược chất đạt 80% so với lý thuyết [6]. Đặc biệt, Thạc sỹ Nguyễn Thị
Thùy Trang đã nghiên cứu bào chế hệ SLNs với dược chất cùng nhóm NSAIDs với
IBP là Natri Diclofenac và tìm được 3 công thức tối ưu để phối hợp vào gel. Gel tạo

12


thành có thể chất đẹp, mịn đồng nhất, và hàm lượng dược chất trong gel cao (> 80%).
Lượng dược chất thấm qua da và lưu giữ trên da được so sánh với chế phẩm trên thị
trường là Voltaren Emulgel và cho kết quả tốt. Khả năng chống viêm của hệ kéo dài
đến 24 giờ [11].
Dược sỹ Nguyễn Thị Thúy, sinh viên K66, trường Đại học Dược Hà Nội đã bào
chế và đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa IBP và cho kết
quả tốt. Cụ thể, nghiên cứu đã bào chế được ba hệ nano lipid có các đặc tính như sau:
kích thước tiểu phân nhỏ (<100nm), PDI hẹp (< 0,300), hiệu suất mang thuốc cao (>
90%), khả năng nạp thuốc lớn (trung bình > 18%), khả năng giải phóng dược chất từ
hệ sau 24 giờ trung bình từ 70% trở lên [10]. Mục đích của nghiên cứu này là ứng
dụng hệ nano lipid rắn nói trên để bào chế hệ gel nano lipid chứa IBP và đánh giá
được một số đặc tính của hệ gel.

13


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu, nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu
Gel chứa tiểu phân nano lipid Ibuprofen.
2.1.2. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế
STT

Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Ibuprofen

Ấn Độ

USB38-NF 33

2

Stearyl cetyl alcol

Bỉ

TKHH

3

Tween 80

Trung Quốc

TCCS

4

Labrafil M1944CS

Pháp

EP

5

Isopropyl Myristat

Singapore

TCCS

6

Carbopol 934

Trung Quốc

TCCS

7

Sodium starch glyconat

Trung Quốc

TCCS

8

Natri carboxymethyl cellulose

Trung Quốc

TCCS

9

HPMC LV 100

Trung Quốc

TCCCS

10

Natriclorid

Việt Nam

TKHH

11

Dinatri hydrophosphat

Trung Quốc

TKHH

12

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

TCCCS

13

Methanol

Trung Quốc

TCCS

14

Nước tinh khiết

Việt Nam

DĐVN IV

15

Màng cellulose acetat 0,2µm

Đức

USB 38- NF 33

16

PEG 400

Trung Quốc

TCCS

17

Glycerin

Trung Quốc

TCCS

Chuột nhắt khối lượng 20-25g, do
18

Mảng da lưng chuột nhắt

viện vệ sinh dịch tễ trung ương cung
cấp

Bảng 2.2. Nguyên liệu, tá dược dùng trong kiểm nghiệm
14

STT

Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Acid phosphoric đặc

Merck

BP

2

Acetonitril

Merck

Tinh khiết

3

Nước cất pha tiêm

Việt Nam

DĐVN4

2.1.3. Thiết bị sử dụng
- Máy khuấy từ IKA RH basic 1 (Đức).
- Máy siêu âm Sonics Vibra-cell VCX - 500 (Mỹ).
- Cân phân tích Sartorius (Đức).
- Máy ly tâm lạnh HERMLE Labortechnik GmbH-Z236 (Đức).
- Máy thử giải phóng thuốc qua màng Hanson Research (Đức).
- Ống siêu ly tâm Milipore®UFC801008 Amicon® với màng cellulose Ultracel® 10
kích thước 10000 Dalton (Mỹ).
- Máy đo thế zeta và xác định phân bố kích thước tiểu phân Zetasizer Nano ZS90
Malvern (Anh).
- Hệ thống HPLC Agilent 1260 (Đức).
- Bể siêu âm Wiseclean WUC - A06H (Hàn Quốc).
- Máy đo pH Mettler Toledo (Đức).
- Máy đo quang UV – VIS Optima SP - 3000 nano (Nhật).
- Bể điều nhiệt.
- Các thiết bị khác (cốc có mỏ, pipet, bình định mức, vial.).
2.2. Nội dung nghiên cứu
2.2.1. Bào chế và đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano Ibuprofen
-

Bào chế hệ tiểu phân nano lipid chứa Ibuprofen.

-

Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano bào chế được: KTTP, PDI, EE,

LC, khả năng khuếch tán dươc chất qua màng cellulose acetat 0,2 µm.
2.2.2. Xây dựng công thức gel từ hệ tiểu phân nano chứa Ibuprofen
Sơ bộ khảo sát ảnh hưởng và lựa chọn các thành phần cơ bản cho công thức gel
chứa hệ tiểu phân nano lipid rắn Ibuprofen:

15


- Loại, nồng độ tá dược tạo gel.
- Loại, nồng độ chất tăng thấm.
Đánh giá gel về các chỉ tiêu:
- Hình thức, thể chất, pH.
- Khả năng giải phóng dược chất qua màng.
Đối với các công thức gel tốt nhất, đánh giá thêm lượng dược chất thấm qua da, khả
năng lưu giữ trên da và kích thước tiểu phân của hệ nano lipid rắn.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa Ibuprofen
Tiểu phân nano lipid chứa Ibuprofen được bào chế theo công thức và phương pháp
dựa trên cơ sở của đề tài “ Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa
Ibuprofen”.
 Cách tiến hành
- Pha dầu: đun chảy alcol ceto-stearylic (sử dụng bể điều nhiệt, nhiệt độ khoảng 6575℃), hòa tan IBP vào alcol đã đun chảy ở trên.
- Pha nước: 50 ml dung dịch tween 80 (2%) (nâng nhiệt độ lên tương tự pha dầu 6575℃).
- Nhũ hóa: nhỏ từ từ pha dầu vào pha nước, tiến hành đồng nhất hóa trên thiết bị
siêu âm Sonic Vibra-cell VCX-500 trong 12 phút, cường độ siêu âm 100 W, kết hợp
khuấy từ để hình thành nhũ tương dầu/nước. Trong quá trình phối hợp, duy trì nhiệt
độ pha dầu bằng nước nóng để tránh kết tinh lipid.
- Giai đoạn hình thành các tiểu phân nano lipid: khuấy đều để hệ được làm nguội về
nhiệt độ phòng, các lipid kết tinh lại thành các tiểu phân nano trong cốt lipid rắn.
2.3.2. Các phương pháp đánh giá đặc tính hệ tiểu phân nano lipid Ibuprofen

2.3.2.1. Phương pháp định lượng Ibuprofen trong hệ tiểu phân nano lipid rắn
Qua tham khảo dược điển Việt Nam IV [4], và các khảo sát sơ bộ cùng với điều
kiện thực tế, lựa chọn phương pháp định lượng dược chất bằng phương pháp sắc ký
lỏng hiệu năng cao HPLC với các điều kiện cụ thể như sau:

16