NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén METFORMIN HYDROCLORID GPKD

WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

BỘ Y TẾ
TRƯỜ
ỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ỘI

NGUY
NGUYỄN
XUÂN ĐÌNH

NGHIÊN CỨU
C
BÀO CHẾ VIÊN
ÊN NÉN
METFORMIN HYDROCLORID
GPKD
KHÓA LUẬN
LU
TỐT NGHIỆP DƯỢC
ỢC SĨ

HÀ NỘI - 2011

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM

WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN XUÂN ĐÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
METFORMIN HYDROCLORID
GPKD
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải
2. ThS. Nguyễn Thị Vân Anh
Nơi thực hiện:
1.Bộ môn Công Nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2011

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân
thành nhất tới: thầy giáo PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải - Giảng viên bộ môn Công
nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội - người thầy đã luôn động viên, tận
tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trên con đường học tập, rèn luyện và nghiên cứu khoa
học.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn DS. Trần Thị Vân Anh cùng toàn thể các
thầy, cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công Nghiệp Dược, phòng Thí
Nghiệm Trung Tâm, bộ môn Bào Chế và bộ môn Hóa Phân Tích - những người
đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập,
thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và người
thân đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại
trường Đại học Dược Hà Nội.

Hà Nội, ngày 11 tháng 05 năm 2011
Sinh viên

Nguyễn Xuân Đình

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

MỤC LỤC
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

Chương I. TỔNG QUAN

2

1.1. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài

2

1.1.1. Khái niệm

2

1.1.2. Ưu nhược điểm

3

1.1.2.1. Ưu điểm

3

1.1.2.2. Nhược điểm

3

1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình

3

1.1.3.1. Cơ chế khuếch tán

4

1.1.3.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu

5

1.1.3.3. Cơ chế trao đổi ion

5

1.1.3.4. Cơ chế hòa tan

5

1.2. Tổng quan về Metformin hydroclorid

7

1.2.1. Công thức

7

1.2.2. Tính chất lý hóa

7

1.2.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng

8

1.2.4. Dược động học

8

1.2.5. Chỉ định

8

1.2.6. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn

9

1.2.6.1. Chống chỉ định

9

1.2.6.2. Tác dụng không mong muốn

9

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

1.3. Vài nét về tá dược tạo cốt khuyếch tán thân nước

9

1.3.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất
từ hệ cốt HPMC

10

1.3.1.1. Loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt

10

1.3.1.2. Loại tá dược độn

11

1.4. Một số công trình nghiên cứu về Metformin GPKD

13

1.5. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường

16

Chương II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

18

2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị

18

2.2 Nội dung nghiên cứu

19

2.3 Phương pháp thực nghiệm

20

2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén metformin HCl

20

2.3.2. Phương pháp xác định tỷ trọng của bột ( hạt)

22

2.3.3. Phương pháp định lượng metformin HCl trong viên nén

23

2.3.4. Phương pháp đánh giá viên

24

2.3.4.1. Đánh giá độ cứng của viên

24

2.3.4.2. Đánh giá khả năng giải phóng MH từ viên nén dạng cốt GPKD

25

2.3.5. Đánh giá động học giải phóng của dạng thuốc GPKD

27

Chương III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

28

3.1. Khảo sát mối tương quan giữa mật độ quang và
nồng độ dung dịch metformin trong các môi trường

28

3.2. Khảo sát động học giải phóng MH từ dạng cốt GPKD

30

3.2.1. Nghiên cứu phương pháp bào chế viên nén MH dạng cốt GPKD
3.2.1.1. Khảo sát lực dập viên

30
30

3.2.1.2. Khảo sát sự GPDC từ viên bào chế theo các công thức khác nhau 31

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

3.2.2. Phân tích động học giải phóng của viên đối chiếu

33

3.2.3. Phân tích quá trình giải phóng dược chất theo động học bậc 0

33

3.2.4. Phân tích quá trình giải phóng dược chất theo động học Higuchi

36

3.2.5. Mối liên hệ giữa tỷ lệ HPMC K100M với hệ số góc KH

39

3.3. Bào chế và đánh giá mối tương quan hòa tan của
viên thu được và viên đối chiếu
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

39
44

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt:
BP

Bristish Pharmacopoeia ( Dược điển Anh)

DĐVN

Dược điển Việt Nam

ĐTĐ

Đái tháo đường

GPDC

Giải phóng dược chất

GPKD

Giải phóng kéo dài

HPMC

Hydroxypropylmethyl cellulose

MH

Metformin hydroclorid

PVP

Polyvinyl pyrolidon

USP

The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

Danh mục các bảng

Trang

Bảng 1: Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường

16

Bảng 2: Danh mục hóa chất và dung môi

18

Bảng 3: Thành phần công thức viên

20

Bảng 4: Phần trăm khối lượng của các thành phần trong viên

21

Bảng 5: Bước sóng hấp thụ cực đại của MH trong các môi trường

28

Bảng 6. Mật độ quang của dung dịch MH tại các nồng độ và môi
trường khác nhau

28

Bảng 7: Mối liên hệ giữa mật độ quang và nồng độ trong các môi
trường
Bảng 8: Độ cứng của viên theo lực dập viên.

30
31

Bảng 9: Phần trăm dược chất giải phóng trong môi trường nước cất 32
Bảng 10: Các tham số của quá trình giải phóng dược chất theo
động học bậc 0

35

Bảng11: Các tham số của quá trình giải phóng dược chất theo
động học Higuchi

37

Bảng 12: Mối tương quan của %HPMC K100M với hệ số KH

39

Bảng 13: Thành phần công thức viên thu được

41

Bảng 14: Thông số các quá trình bào chế viên thu được

41

Bảng 15: Kết quả thử hòa tan của viên thu được và viên đối
chiếu trong các môi trường
Bảng 16: Hệ số sai khác và hệ số tương đồng của viên thu được

42

và viên đối chiếu

43

Bảng 17: Hệ số sai khác và hệ số tương đồng của viên thu được
trong các cặp môi trường

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

44

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

Danh mục các hình và đồ thị

Trang

Hình 1. Sơ đồ tóm tắt nội dung nghiên cứu

19

Hình 2. Sơ đồ quy trình bào chế viên nén MH GPKD theo phương pháp xát hạt ướt

22

Hình 3. Đường chuẩn của dung dịch MH trong môi trường nước

29

Hình 4. Đường chuẩn của dung dịch MH trong môi trường đệm phosphat pH 6,8

29

Hình 5. Đường chuẩn của dung dịch MH trong môi trường đệm phosphat PH 4,5

29

Hình 6. Đường chuẩn của dung dịch MH trong môi trường acid HCl 0,1N

29

Hình 7. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ viên đối chiếu

33

Hình 8. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ viên đối chiếu

33

Hình 9. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT1

34

Hình 10. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT2

34

Hình 11. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT3

34

Hình 12. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT4

34

Hình 13. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT 5

35

Hình 14. Lượng dược chất giải phóng theo thời gian từ CT 6

35

Hình 15. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT1

36

Hình 16. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT2

36

Hình 17. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT3

36

Hình 18. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT4

36

Hình 19. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT5

37

Hình 20. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT6

37

Hình 21. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT 1 (3h-6h)

39

Hình 22. Lượng dược chất giải phóng theo t1/2 từ CT2 (2h-6h)

39

Hình 23. Mối tương quan giữa %HPMC K100M với hệ số góc KH

40

Hình 24. Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của viên thu được và viên đối
chiếu trong 3 môi trường

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

43

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính gây ra do sự thiếu hụt tương đối
hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến rối loạn chuyển hóa carbonhydrat. Bệnh đái tháo
đường đang có xu hướng tăng lên ở nhiều nước trên thế giới. Ở Việt Nam, đây là
một bệnh thường gặp (chiếm 1-2,5% dân số), và có tỷ lệ tỷ vong cao nhất trong các
bệnh nội tiết [2]. Trong đó, có khoảng 90% các trường hợp mắc ĐTĐ typ 2 và
metformin là thuốc được khuyến cáo nên lựa chọn hàng đầu để điều trị cho bệnh

nhân ĐTĐ typ 2 nếu không có chống chỉ định.[9]
Tuy nhiên, việc sử dụng metfomin trong quá trình điều trị kéo dài làm xuất
hiện nhiều tác dụng không mong muốn mà chủ yếu là trên đường tiêu hóa. Nguyên
nhân là do sự hấp thu ồ ạt của metformin trong khoảng thời gian ngắn với hàm
lượng lớn. Do sinh khả dụng của metformin chỉ khoảng 50-60% mà thời gian bán
thải lại ngắn (0,9 – 2,6 giờ) nên bệnh nhân thường phải dùng nhiều lần trong ngày
với hàm lượng tăng dần. Để khắc phục tình trạng này người ta đã sử dụng dạng
thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) thay thế cho dạng thuốc quy ước làm quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất đều đặn hơn và giúp cho người bệnh dễ dàng tuân
thủ liệu trình điều trị hơn. [25]
Ở Việt Nam, một số đơn vị đã sản xuất thành công viên qui ước của
metformin tuy nhiên dạng thuốc GPKD vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ để đưa
vào sản xuất. Để đảm bảo cho nhu cầu điều trị hiện vẫn phải nhập khẩu loại thuốc
này từ các hãng thuốc lớn trên thế giới với giá thành sản phẩm tương đối cao.
Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào
chế viên metformin giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau:
1. Đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dược chất metformin hydroclorid
với cốt chứa HPMC K100M.
2. Bào chế được viên nén metformin hydroclorid có quá trình giải phóng
dược chất tương đương với viên đối chiếu.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

2

Chương I: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều
trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc. Theo các tài liệu chính thống thuốc TDKD có thể
chia thành các loại sau:
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained – release, prolonged – release,
extended – release, retard,...): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược
chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị. Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc tiêm).
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release): Cũng là thuốc
TDKD nhưng ở mức cao hơn, "kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng
định trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time –
release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược
chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): là những chế phẩm chứa những
liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định,
nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví
dụ dạng viên trong viên).
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release): là các
chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ
dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị.[1]

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

3

1.1.2. Ưu nhược điểm
1.1.2.1. Ưu điểm
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.
- Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh –
đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh
quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc,...Vì vậy, đảm bảo được sự
tuân thủ điều trị của người bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính kinh niên
phải điều trị dài ngày (như bệnh cao huyết áp, đái tháo đường,...).
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn,
triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại
nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một
liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm.[1], [25]
1.1.2.2. Nhược điểm
- Đòi hỏi kỹ thuật cao.
- Không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng ngộ
độc thuốc hoặc người bệnh không chịu thuốc.
- Chỉ thích hợp với một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc GPKD [1]
1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình

Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường thích hợp và
được chú ý nhiều do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường
sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc.
Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài
hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

4

- Cơ chế khuếch tán.
- Cơ chế hoà tan.
- Cơ chế áp suất thẩm thấu.
- Cơ chế trao đổi ion.
Trong khóa luận này chúng tôi nghiên cứu chủ yếu dạng cốt thân nước giải
phóng dược chất theo cơ chế hòa tan. [1], [5], [14], [18]
1.1.3.1. Cơ chế khuếch tán
- Hệ màng bao khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong
dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược
chất.
Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl
cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,...

Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin,
indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,...
- Hệ cốt trơ khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan
trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi
uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt
được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme methyl
methacrylat, polyvinyl clorid,...Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô
cơ như dicalci phosphat, calci sulfat,...
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin,
diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid,... [1], [5]

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

5

1.1.3.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó
bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất. Sau khi
uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất
ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài.
Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid,

metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin,...[1], [5]
1.1.3.3. Cơ chế trao đổi ion
Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất
mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau
khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong
dịch tiêu hóa.
Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như:
amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin,...[1], [5]
1.1.3.4. Cơ chế hòa tan
a. Màng bao hòa tan
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn
mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng
dược chất ra khỏi dạng thuốc.
b. Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với
sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan
hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất
Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng lớn
trương nở và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC,
HPMC,...

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

6

- Quá trình giải phóng dược chất qua các bước:
• Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt ngoài cốt.
• Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải
phóng dược chất.
• Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan
dược chất và cốt.
• Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài.
Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của
cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel.
- Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình
Noyes-Whitney:

Trong đó:

D là hệ số khuếch tán của dược chất
h là bề dày khuếch tán
A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan
Cs là nồng độ bão hòa dược chất
C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan.[1], [5], [14], [18]

* Ưu điểm:
- Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt thân
nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt. Vì vậy lực nén dường như ít ảnh
hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước.
- Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi đem
dập viên.
- Áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn.[1], [5], [14], [18]

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

7

* Nhược điểm:
- Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym
đường tiêu hóa.
- Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng
bao khuếch tán.[1], [5], [14], [18]
Với cốt sơ nước ăn mòn nguyên liệu tạo cốt là tá dược sơ nước, trong đó chủ
yếu là các sáp và các tá dược béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu
hydrogen hóa,...). Các polyme ăn mòn theo pH (Eudragit, CAP). Sau khi uống, cốt
bị hệ enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột. Do
vậy, sự giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi (pH, hệ
enzym).[1],[5]
1.2. Tổng quan về metformin hydroclorid (MH)
1.2.1. Công thức
- Công thức phân tử: C4H11N5.HCl
- Phân tử lượng: 165.6
- Công thức cấu tạo:

- Tên khoa học: 1,1 - dimethyl biguanid hydrochlorid. [3]
1.2.2. Tính chất lý hóa

- Tinh thể màu trắng;
- Tan nhiều trong nước, ít tan trong alcol, thực tế không tan trong acetone và
dichloromethane;
- Điểm nóng chảy: 2220C – 2260C. [3]

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

8

1.2.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
Metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid, có cơ chế tác
dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfunylure, metformin không
kích thích giải phóng insulin từ các tế bào tuyến tụy. Thuốc không có tác dụng hạ
đường huyết ở người bình thường, metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng
không gây tai biến hạ đường huyết. Metformin làm giảm nồng độ glucose trong
huyết tương cả khi đói và sau bữa ăn của người bệnh đái tháo đường typ II.
Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin là:
- Làm tăng sử dụng glucose ở tế bào.
- Cải thiện liên kết của insulin với thụ thể.
- Ức chế tổng hợp glucose ở gan và làm giảm hấp thu glucose ở ruột.
- Ngoài ra, metformin phần nào còn ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa
lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bị đái tháo đường không phụ thuộc insulin.
[4]

1.2.4. Dược động học
- Hấp thu: metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa,
sinh khả dụng tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói là 50 – 60%. Thức ăn
làm giảm mức độ và tốc độ hấp thu của metformin.
- Phân bố: metformin liên kết với protein huyết tương với mức độ không
đáng kể, thuốc phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch, cả vào trong hồng cầu.
- Chuyển hóa: metformin không bị chuyển hóa ở gan.
- Thải trừ: metformin chủ yếu được thải trừ qua ống thận (90%), không thải
trừ qua mật.[4]
1.2.5. Chỉ định
Điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (typ 2). Đơn trị liệu, khi
không thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần. Có thể phối hợp với

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

9

một số thuốc thuộc nhóm sulfunylure khi chế độ ăn và sử dụng metformin hoặc
sulfunylure đơn thuần không có hiệu quả kiểm soát glucose huyết một cách đầy
đủ.[4]
1.2.6. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn
1.2.6.1. Chống chỉ định
- Phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp.

- Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết.
- Hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng
- Suy tim xung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính
- Bệnh phổi thiếu oxygen mạn tính,...[4]
1.2.6.2. Tác dụng không mong muốn
- Tiêu hóa: chán ăn, nôn, ỉa chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng..
- Da: ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng,...
- Chuyển hóa: nhiễm acid lactic
- Huyết học: thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu
cầu,…[4]
1.3. Vài nét về tá dược tạo cốt khuyếch tán thân nước
Với ưu điểm chính là dễ bào chế và ít bị bùng liều, bào chế viên nén dạng cốt
giải phóng kéo dài ngày càng được sử dụng rộng rãi để phát triển các dạng thuốc
giải phóng kéo dài, trong đó hệ cốt thân nước đang được sử dụng khá phổ biến. Các
nghiên cứu của Alderman (1984) và Neurkar cùng cộng sự năm 2005 cho thấy suốt
2 thập kỉ, các polyme trương nở trong nước vẫn được sử dụng rộng rãi để giúp kiểm
soát giải phóng dược chất từ viên nén. Rất nhiều loại polyme khác nhau đã được
phát triển để sử dụng làm vai trò kiểm soát sự giải phóng dược chất từ viên. [17]

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

10

Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm tá dược kiểm soát giải
phóng dược chất từ hệ cốt thân nước, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether
cellulose, được dùng phổ biến nhất do tính phổ biến, sự an toàn và khả năng trương
nở trong nước. Các ether cellulose này có tính chịu nén tốt nên có thể dùng trong
phương pháp dập thẳng, thích hợp với đa số các dược chất, có thể kết hợp với tỷ lệ
dược chất lớn, không độc. [14]
Trong đề tài, chúng tôi sử dụng tá dược HPMC K100M làm tá dược tạo cốt
kiểm soát giải phóng dược chất.
Trên thực tế, dựa vào độ nhớt của dung dịch HPMC 2% (khối lượng/thể tích)
trong nước đo ở nhiệt độ 200C, HPMC làm tá dược kiểm soát giải phóng dược chất
được chia làm nhiều loại: HPMC K100, HPMC K4M,HPMC K15M, HPMC
K100M...[28]
- Tính chất: dạng bột màu trắng, tan trong nước tạo dung dịch keo nhớt, tan
nhiều trong ethanol, glycol,...
- Ứng dụng trong bào chế:
+ HPMC được sử dụng từ năm 1963 và được sử dụng rộng rãi trong ngành
dược vì nó không độc, tương đối rẻ, lại có nhiều độ nhớt khác nhau nên phù hợp
cho nhiều mục đích. Loại HPMC có độ nhớt thấp thường được dùng để pha dịch
bao phim còn loại có độ nhớt cao được dùng làm tá dược dính của viên hay làm tá
dược kiểm soát giải phóng cho viên nén dạng cốt hòa tan GPKD.
+ Sapsongsoem C. và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC có độ
nhớt khác nhau thì % giải phóng dược chất ra là khác nhau. Và HPMC có độ nhớt
càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel. [16]
1.3.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ hệ cốt
HPMC
1.3.1.1. Loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM

WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

11

Khả năng kiểm soát tốc độ GPDC phụ thuộc loại HPMC và tỷ lệ HPMC
trong cốt. Các loại HPMC khác nhau được đặc trưng bởi độ nhớt khác nhau. Độ
nhớt HPMC liên quan đến tốc độ trương nở và ăn mòn cốt. HPMC có độ nhớt càng
cao thì tốc độ ăn mòn càng chậm nên tốc độ GPDC chậm hơn.
+ Ali Nokhodchi và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của một số polyme
(HPMC, NaCMC, EC) và chất diện hoạt (natri laurisulfat, cetyltri methyl
ammonium bromide) đến khả năng GPDC ra khỏi viên nén catopril. Kết quả cho
thấy: khi tăng lượng HPMC, tốc độ GPDC ra khỏi viên nén dạng cốt giảm và khi
thay thế một phần HPMC bằng NaCMC (với tỷ lệ HPMC: NaCMC là (5:1)) hoặc
EC, tốc độ giải phóng giảm rõ rệt. Chất diện hoạt không ảnh hưởng rõ rệt đến tốc
độ GPDC. [15]
+ Mohammed A.Dabbagh và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén
propanolol HCl GPKD sử dụng tá dược tạo cốt HPMC kết hợp với NaCMC có độ
nhớt khác nhau. Đánh giá khả năng GPDC ra khỏi viên các tác giả đã đưa ra kết
luận: khả năng GPDC ra khỏi viên nén phụ thuộc vào tỷ lệ dược chất và polyme, tỷ
lệ NaCMC và HPMC, phụ thuộc độ nhớt của NaCMC. Tốc độ GPDC giảm khi tăng
tỷ lệ NaCMC trong công thức. Sử dụng 285mg NaCMC 3400cp/HPMC với tỷ lệ
3/1 có dược chất giải phóng theo động học bậc 0. [27]
+ Kim Hyuoijo và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén GPKD sử dụng hệ
cốt gồm 3 polyme: HPMC, pectin, gelatin nhằm kiểm soát giải phóng những dược
chất có độ tan cao, kết quả thu được là: tỷ lệ pectin: HPMC=1:2 là tỷ lệ tối ưu cho
sự trương nở và ăn mòn của cốt. Động học giải phóng theo cơ chế khuếch tán hay

trương nở ăn mòn còn phụ thuộc vào hàm lượng dược chất. Tác giả kết luận hệ cốt
sử dụng 3 polyme này là thích hợp để kiểm soát những dược chất có độ tan cao và
chỉ ra một số thuận lợi khi sử dụng tá dược này như: dễ sản xuất, công thức đơn
giản. [24]
1.3.1.2. Loại tá dược độn

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

12

Các tá dược độn thường dùng trong bào chế các dạng thuốc GPKD hệ cốt
chứa HPMC bằng phương pháp dập thẳng là lactose phun sấy, cellulose vi tinh thể,
dicalciphosphat,…
+ Lactose phun sấy: được dùng sớm nhất trong các tá dược dập thẳng dùng
cho viên nén, tan tốt trong nước. Lactose phun sấy có hàm lượng ẩm khoảng 5%
nhưng nước chủ yếu ở dạng hydrat hóa nên hàm ẩm bề mặt rất thấp, do đó không
gây trở ngại cho việc thiết kế công thức. Các nhà sản xuất đã tạo ra các loại lactose
phun sấy có ưu điểm về độ chịu nén và độ trơn chảy khác nhau do kích thước tiểu
phân khác nhau như loại Tabletose, Foremost.
+ Cellulose vi tinh thể: có lẽ là tá dược dập thẳng được sử dụng rộng rãi
nhất. Nó tương hợp với hầu hết các loại dược chất và có đủ chức năng của một tá
dược độn – tá dược dính – tá dược rã; trơn chảy tốt, chịu nén tốt. Trên thị trường có
nhiều loại tên thương mại khác nhau như: Avicel, Comprecel, Emcocell,..[1], [7],

[18]
Loại tá dược độn có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất:
- Ở cùng tỷ lệ HPMC/tá dược độn thì tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn
khi dùng tá dược độn tan trong nước (lactose) so với khi dùng tá dược độn không
tan trong nước (cellulose vi tinh thể). Tuy nhiên, ở tỷ lệ HPMC rất thấp khoảng
10% thì viên sẽ rã rất nhanh và giải phóng dược chất nhanh khi dùng tá dược độn rã
tốt như avicel vi tinh thể, sau đó mới đến lactose, dicalciphosphat.
- Tỷ lệ HPMC càng cao thì sự khác nhau về tốc độ GPDC khi dùng tá dược
độn khác nhau càng ít. Với cốt là các loại HPMC có độ nhớt thấp (như HPMC E5,
HPMC E6, HPMC E15) thì ảnh hưởng của loại tá dược độn rõ hơn so với khi dùng
các loại HPMC có độ nhớt cao.
Ngoài ra, khả năng giải phóng dược chất từ hệ cốt HPMC còn chịu ảnh
hưởng của các yếu tố như tỷ lệ dược chất trong cốt, độ tan của dược chất, kích
thước tiểu phân dược chất, pH môi trường hòa tan, lực dập viên, hình dạng viên
dạng cốt.

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

13

1.4. Một số công trình nghiên cứu về Metformin GPKD
Enose A. Arno và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén
metformin/gliclazid GPKD sử dụng tá dược cốt Eudragit NE30D bằng phương pháp

xát hạt ướt. Viên tạo thành được đánh giá với các thông số như: độ rã, độ cứng, độ
đồng đều khối lượng và khả năng GPDC in vitro. Kết quả cho thấy, với tỷ lệ
Eudragit NE30D từ 9 - 13,45%, đạt các tiêu chuẩn về viên nén được quy định trong
Dược điển Ấn Độ và GPDC tuân theo mô hình giải phóng của Higuchi với hệ số
tương quan khá lớn. [19]
Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt metformin GPKD bằng phương pháp
dập thẳng sử dụng Methocel K100M CR hoặc Methocel K4M CR với các tỷ lệ khác
nhau, Fiona Palmer và cộng sự đã lựa chọn được công thức bào chế viên bao gồm
các thành phần: metformin HCl 50%, Methocel K100M CR (30%), MCC (19%),
aerosil 200 (0,5%), magnesi stearat (0,5%) và có các đặc tính sau: bột trơn chảy tốt,
độ cứng đạt, độ bở dưới 0,01% và quá trình giải phóng dược chất tương đương như
viên mẫu Glucophage XR 500mg. [20]
Trong nghiên cứu của Giovanna Corti và cộng sự, viên nén metformin
GPKD được bào chế bằng phương pháp dập thẳng sử dụng phức hợp triacetyl-βcyclodextrin (TβC) và các polyme khác nhau (EC, gôm xanthan, chitosan (CS),
Eudragit L10055 (EU), HPMC,...). Tiến hành đánh giá khả năng GPDC của viên
nén trong các môi trường HCl pH 1,1 và môi trường đệm phosphat pH 6,5. Kết quả
cho thấy: việc sử dụng kết hợp các polyme tạo cốt (HPMC: EC, EU-HPMC, ECCS) cho phép kiểm soát GPDC tốt hơn khi chỉ sử dụng một loại polyme. Công thức
viên nén sử dụng EU-CS với tỷ lệ (1,5-0,5w/w) kết hợp với hệ metformin - TβC (11 w/w) được bào chế bằng phương pháp phun sấy và xay nghiền giúp kiểm soát
GPDC tốt: khoảng 30% sau 2h và 90% sau 5h. Tác giả đã nghiên cứu động học
giải phóng MH khỏi hệ cốt MH-TβC và đưa ra kết luận hệ giải phóng dược chất
được mô tả phù hợp nhất theo động học Higuchi. [21]

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

14

Lian- Dong Hu và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh
khả dụng in vivo, in vitro từ pellet metformin GPKD. Pellet được bào chế bằng
phương pháp bồi dần sử dụng thiết bị bao ly tâm. Hỗn hợp dược chất và
microcrystalline (MCC) được bồi dần lên nhân con ban đầu là MCC có kích thước
khoảng 0,4-0,5mm; talc được bồi tiếp lên bề mặt pellet sau đó pellet được bao
màng với Eudragit L30D-55, Eudragit NE30D. Kết quả cho thấy talc đóng vai trò
rất quan trọng trong kiểm soát GPDC. Khi sử dụng màng bao chứa Eudragit NE30D
10% quá trình giải phóng dược chất không phụ thuộc vào pH môi trường. . Pellet
được bao với dịch bao chứa 7% hoặc 10% hỗn hợp Eudragit L30D-55 và Eudragit
NE30D (1:20) có quá trình giải phóng dược chất tăng khi pH môi trường hòa tan
tăng lên. [24]
Nghiên cứu và đánh giá khả năng GPDC ra khỏi viên nén metformin GPKD
dạng cốt sử dụng phức hợp polyethylen oxide (PEO) - Eudragit L100 (Eud) (phức
hợp PEO-Eud được bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi) trong hai môi
trường pH 1,2 và đệm phosphat pH6,8 G.Di Colo và cộng sự đã có các công bố
sau: việc sử dụng viên nén dạng cốt sử dụng PEO- Eudragit L100 có khả năng kiểm
soát GPDC tốt, dược chất được giải phóng từ từ và hoàn toàn trong suốt quá trình
thuốc được vận chuyển từ dạ dày xuống ruột mà không bị ảnh hưởng bởi sự dao
động của pH đường tiêu hóa. [22]
Uttam Mandal và cộng sự đã nghiên cứu bào chế và sử dụng phương pháp bề
mặt đáp ứng để tối ưu hóa công thức viên nén metformin dạng cốt giải phóng kéo
dài, viên nén được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt. Các tác giả sử dụng
HPMC K15M làm nguyên liệu tạo cốt, dung dịch PVP K30 trong isopropyl alcol
được dùng làm tá dược dính. Hai biến độc lập được lựa chọn là HPMC K15M và
PVP K30, biến phụ thuộc là % dược chất giải phóng tại thời điểm 1 giờ, 8 giờ và
thời điểm dược chất giải phóng 50%. Kết quả nghiên cứu cho thấy: dược chất giải
phóng tuân theo động học giải phóng Higuchi, giải phóng chủ yếu theo cơ chế

khuếch tán. Dược chất giải phóng đều đặn và hoàn toàn sau 8 giờ. HPMC K15M và
PVP K30 có ảnh hưởng rõ rệt đến khả năng giải phóng dược chất ra khỏi viên. Để

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

15

thẩm định phương pháp tối ưu nghiên cứu, người ta tiến hành 8 thí nghiệm khác
nhau. Kết quả đã chỉ ra rằng, dựa theo phương pháp đáp ứng bề mặt, khả năng dự
đoán của phương pháp tối ưu khá cao với % sai số trung bình 0,00437±0,3285. [29]
M.Harris Shoaib và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu động học giải phóng
của ibuprofen từ dạng cốt giải phóng kéo dài sử dụng HPMC 4000 cps (20% theo
khối lượng) làm tá dược kiểm soát. Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng quá trình giải
phóng của ibuprofen khỏi dạng cốt được mô tả đúng nhất theo động học Higuchi
với hệ số tương quan R2=0,9994. [ 26]
Trong một số khóa luận tốt nghiệp dược sĩ gần đây của trường Đại Học
Dược Hà Nội cũng đã tiến hành nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài và hệ
cốt kiểm soát giải phóng có sử dụng HPMC làm tá dược kiểm soát. Các tác giả cũng
đã đưa ra những kết luận ban đầu cho nghiên cứu của mình như sau:
+ Nghiên cứu bào chế viên nén cefadroxil GPKD bằng phương pháp dập
thẳng sử dụng hỗn hợp tá dược kiểm soát gồm: gôm xanthan, natri alginat, HPMC
Ngô Thị Thu Trang đã kết luận hệ giải phóng dược chất gần với động học bậc 0 với
phương trình hồi quy y = 13,32x – 1,533 có hệ số tương quan R2= 0,997. [13]

+ Nghiên cứu bào chế pellet metformin dạng cốt giải phóng kéo dài sử dụng
tá dược kiểm soát là hỗn hợp EC và TEC tác giả Lã Thị Lệ Quyên đã chọn được
công thức pellet có khả năng giải phóng dược chất khá đều đặn như viên
Glucophage XR 500 mg với lượng dược chất giải phóng tỉ lệ tuyến tính với căn bậc
2 của thời gian.[12]
+ Lê Duy Hưng đã nghiên cứu bào chế viên nén metformin hydroclorid
GPKD sử dụng hệ kiểm soát là hỗn hợp NaCMC – HPMC. Tác giả đã đưa ra kết
luận: phương pháp thích hợp để bào chế viên là phương pháp tạo hạt ướt, lực dập
viên ít ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ viên; khi tăng lượng polyme
mức độ GPDC ra khỏi viên giảm. Tác giả cũng đã chọn được công thức viên có khả
năng kiểm soát giải phóng dược chất khá đều đặn theo thời gian trong 10 giờ với hệ
số tương quan R2= 0,9756.[8]

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM


WWW.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM

WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUYNHON

16

Từ những tài liệu đã tham khảo được chúng tôi tiến hành khảo sát khả năng
kiểm soát giải phóng MH từ dạng cốt chứa HPMC K100M nhằm tìm ra mô hình
toán học phù hợp để mô tả quá trình giải phóng này. Từ đó tìm được thành phần
công thức viên có quá trình giải phóng dược chất như mong muốn.
1.5. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường
Hiện nay có một số chế phẩm của metformin đang được sử dụng được tóm

tắt trong bảng 1.
Bảng 1: Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường [8], [10]
Tên biệt dược

Dạng bào chế

Meglucon

Viên nén bao phim

Glucophage

Viên nén bao phim

Glucophage
XR
Glumetza

Hàm lượng
500mg
850mg

Viên nén giải phóng chậm

Sandoz

500mg

Merck Lipha

1000mg

Sante

500mg

Merck Lipha

750mg

Sante

500mg

Viên nén GPKD

Nhà sản xuất

1000mg

Depomed

Một số chế phẩm dạng phối hợp như:
+ Metformin với pioglitazone (Actoplus Met)
+ Metformin với các glipizide sulfonylureas (Metaglip)
+ Metformin với glibenclamide (Glucovance)
+ Metformin với các peptidase dipeptidyl-4 chất ức chế sitagliptin (Janumet).
Hiện tại, ở Việt Nam đã có một số chế phẩm chứa metformin như: viên nén
bao film Medigluphag 850 mg của Mediplantex, viên nén bao film metformin của
Dược phẩm Trường Thọ và Dược phẩm TW 1. Tuy nhiên, khi sử dụng metformin

dạng quy ước, thuốc thường tan nhanh và quá trình hấp thu diễn ra hoàn toàn trong
2 giờ đầu dùng thuốc, tác dụng phụ trên đường tiêu hóa của metformin có liên quan

Đóng góp PDF bởi GV. Nguyễn Thanh Tú

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOT.COM