Nghiên cứu bào chế viên nén pyridoxin hydroclorid 25 mg giải phóng nhanh

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
****







LY NAREN



NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
PYRIDOXIN HYDROCLORID 25 mg
GIẢI PHÓNG NHANH



KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ








HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
****





LY NAREN



NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
PYRIDOXIN HYDROCLORID 25 mg
GIẢI PHÓNG NHANH

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ




Người hướng dẫn:
ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công Nghiệp Dược
Trường ĐH Dược HN

HÀ NỘI - 2013
LỜI CẢM ƠN

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành, biết ơn sâu sắc nhất tới
Cô giáo Nguyễn Thị Trinh Lan
Là người trực tiếp hướng dẫn tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi hoàn thành
khóa luận tốt nghiệp.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới cô giáo ThS. Lê Thị Thu Hòa và các
thầy cô trong bộ môn Công Nghiệp Dược, đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi
trong thời gian làm thực nghiệm.
Nhân dịp này tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể giảng viên, cán
bộ, người bạn cùng học Chey Molin và các bạn sinh viên Trường ĐH Dược
HN lời cảm ơn chân thành vì sự dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi trong 5 năm học
tại trường.
Cũng nhân dịp này, cho tôi được gửi lời cảm ơn chân thành tới 2 chính
phủ Việt Nam – Campuchia đã tạo điều kiện cho tôi được sang học tại Việt
Nam và xin kính chúc tình hữu nghị lâu bền Việt Nam – Campuchia mãi mãi
xanh tươi, đời đời bền vững!
Cuối cùng, cho phép tôi được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị
em, người thân, bạn bè của tôi và những người luôn quan tâm, chia sẻ và giúp
đỡ tôi tận tình.

Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2013.
Sinh viên

LY NAREN

MỤC LỤC
Trang
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cương về pyridoxin hydroclorid
1.1.1. Công thức cấu tạo 2
1.1.2. Tính chất 2
1.1.3. Dạng thuốc, hàm lượng 2
1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng 2
1.1.5. Chỉ định 3
1.1.6. Chống chỉ định 4
1.1.7. Tác dụng không mong muốn 4
1.1.8. Liều lượng và cách dùng 5
1.1.9. Một số dạng bào chế và biệt dược của VITB6 có trên thị
trường Việt Nam 5
1.2. Thuốc giải phóng nhanh 6
1.2.1. Khái niệm 6
1.2.2. Các phương pháp tác động để bào chế viên giải phóng nhanh 6
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
(NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU) 15
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị 15
2.2. Nội dung nghiên cứu 16
2.3. Phương pháp nghiên cứu 16
2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của VITB6. 16

2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén VITB6 giải phóng nhanh 16
2.3.3. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của TD đến tốc độ GPDC 19
2.3.4. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến tốc độ GPDC
19
2.3.5. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén
20
2.3.6. PP theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế ………………… 22
Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ


VITB6 và mật độ quang 23
3.2. Kết quả khảo sát sơ bộ công thức viên 24
3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức đến
tốc độ GPDC 25
3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính. 25
3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt đến sự giải phóng VITB6
27
3.3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến khả năng giải phóng
dược chất 28
3.3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ và cách phối hợp tá dược
siêu rã 30
3.3.5. Kết quả khảo sát mẫu sản phẩm trên thị trường 32
3.4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén 33
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35
TÀI LIỆU THAM KHẢO 36
PHỤ LỤC 38

Danh mục kí hiệu, các chữ viết tắt

CCS
:
Natri croscarmellose
CT
:
Công thức
GPDC
:
Giải phóng dược chất
HPMC
:
Hydropropyl methylcelullose
HPTR
:
hệ phân tán rắn
MCC
:
Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể)
NaLS
:
Natri lauryl sulfat
NSX
:
Nhà sản xuất
PEG
:
Polyethylen glycol
PVP

:
Polyvinyl pyrrolidon
RN
:
Rã ngoài
RT
:
Rã trong
SSG
:
Natri starch glycolat
VITB6
:
Vitamin B6- Pyridoxin hydroclorid














Danh mục các bảng

STT bảng
Tên bảng
Trang
Bảng 2.1.
Nguyên vật liệu và hóa chất nghiên cứu
15
Bảng 3.1.
Sự phụ thuộc giữa mật độ quang ở bước sóng 290 nm
và nồng độ VITB6 ở môi trường hòa tan pH 1,2 23
Bảng 3.2.
Công thức khảo sát sơ bộ viên nén VITB6 25 mg – CT1
24
Bảng 3.3.
Kết quả thử độ rã của các viên sử dụng tá dược dính
khác nhau
25
Bảng 3.4.
Kết quả thử độ rã của các công thức viên sử dụng NaLS
27
Bảng 3.5.
Kết quả thử độ rã của các công thức viên sử dụng MCC
khác nhau
29
Bảng 3.6.
Kết quả thử độ rã của các mẫu viên sử dụng TDSR
khác nhau
30
Bảng 3.7.
Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên CT10 trong
các điều kiện bảo quản khác nhau

33
Phụ lục 1
Kết quả đo chiều dầy viên và lực bẻ vỡ viên của các
mẫu nghiên cứu
38









Danh mục các hình vẽ, đồ thị

STT hình
Tên hình
Trang
Hình 2.1.
Sơ đồ bào chế viên nén chứa VITB6
18
Hình 3.1.
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa mật độ quang và
nồng độ dung dich của VITB6 trong môi trường pH 1,2 24
Hình 3.2.
Đồ thị hòa tan các mẫu viên VITB6 sử dụng tá dược dính
khác nhau 26
Hình 3.3.
Đồ thị hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS

28
Hình 3.4.
Đồ thị hòa tan các mẫu viên sử dụng MCC
29
Hình 3.5
Đồ thị hòa tan các mẫu viên VITB6 sử dụng tá dược siêu
rã CCS 31
Hình 3.6.
Đồ thị hòa tan các mẫu viên VITB6 sử dụng tá dược siêu
rã SSG 31
Hình 3.7.
Đồ thị hòa tan các mẫu viên VITB6 CT10 và viên trên
thị trường 33
Hình 3.8
Đồ thị hòa tan mẫu viên CT10 bảo quản ở các điều kiện
khác nhau 34

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vitamin B6 tồn tại dưới 3 dạng: pyridoxal, pyridoxin và pyridoxamin
có nhiều trong các loại thực phẩm, dễ tan trong nước, mất tác dụng khi nấu
thức ăn ở nhiệt độ cao. Vitamin B6 hoạt động như một coenzym giúp chuyển
hóa tryptophan thành niacin. Nó còn đóng vai trò quan trọng trong việc
chuyển hóa chất đạm, chất béo, carbohydrate. Vitamin B6 tham gia vào quá
trình tổng hợp hemoglobin và sự bài tiết của tuyến thượng thận.
Vitamin B6 được chỉ định dùng trong những bệnh xơ vữa động mạch,
viêm dây thần kinh ngoại vi, suy nhược cơ thể, viêm dây thần kinh thị giác do
rượu, viêm thần kinh thính giác do thuốc chống lao
Sự thiếu hụt vitamin B6 có thể gây ra nhiều triệu chứng: mệt mỏi, mất

ngủ, khó chịu, rối loạn tâm thần, môi nứt nẻ, da khô, rụng tóc. Những người
nghiện rượu, bị xơ gan, suy tim, hội chứng urê huyết thường dễ gặp nguy cơ
thiếu hụt vitamin B6.
Ở Campuchia, ngành công nghiệp sản xuất dược phẩm chưa phát triển
kịp để đáp ứng nhu cầu chữa bệnh của quốc gia, dược phẩm vẫn chủ yếu do
nhập khẩu từ nước ngoài, chất lượng thuốc và giá cả chưa được kiểm soát.
Để đóng góp một phần nhỏ cho việc nghiên cứu và phát triển dược
phẩm tại Vương quốc Campuchia, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu
bào chế viên nén pyridoxin hydroclorid 25 mg giải phóng nhanh” với các
mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế viên nén pyridoxin hydroclorid 25 mg giải
phóng nhanh.
2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến viên bào chế được.

2

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1.Đại cương về Pyridoxin hydroclorid
1.1.1. Công thức cấu tạo
.HCl
Tên chung quốc tế: Pyridoxin.
Mã ATC: A11H A02.
Công thức phân tử: C
8
H
11
NO
3
.HCl
Danh pháp: (5-hydroxy-6-methylpyridin-3,4-diyl) dimethanol

hydroclorid.
Loại thuốc: Vitamin thuộc nhóm B.
1.1.2. Tính chất
Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng.
Dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%, thực tế không tan trong
cloroform và ether.
Chảy ở khoảng 205
0
C kèm theo phân hủy.
1.1.3. Dạng dùng và hàm lượng
Viên nén: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg. Viên nén
tác dụng kéo dài: 100 mg, 200 mg, 500 mg. Nang tác dụng kéo dài: 150 mg.
Thuốc tiêm: 100 mg/ml.
1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng
Vitamin B
6
tồn tại dưới 3 dạng: pyridoxal, pyridoxin và pyridoxamin,
khi vào cơ thể biến đổi thành pyridoxal phosphat và một phần thành
pyridoxamin phosphat. Hai chất này hoạt động như những coenzym trong
chuyển hóa protein, glucid và lipid. Pyridoxin tham gia tổng hợp acid gamma
3

- aminobutyric (GABA) trong hệ thần kinh trung ương và tham gia tổng hợp
hemoglobulin.
Pyridoxin được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa, trừ trường
hợp mắc các hội chứng kém hấp thu. Sau khi tiêm hoặc uống, thuốc phần lớn
dự trữ ở gan và một phần ở cơ và não. Pyridoxin thải trừ chủ yếu qua thận
dưới dạng chuyển hóa. Lượng đưa vào, nếu vượt quá nhu cầu hàng ngày,
phần lớn đào thải dưới dạng không biến đổi.
Nhu cầu hàng ngày cho trẻ em là 0,3 - 2 mg, người lớn khoảng 1,6 - 2

mg và người mang thai hoặc cho con bú là 2,1 - 2,2 mg. Hiếm gặp tình trạng
thiếu hụt vitamin B
6
ở người, nhưng có thể xảy ra trong trường hợp rối loạn
hấp thu, rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hoặc rối loạn do thuốc gây nên. Với
người bệnh điều trị bằng isoniazid hoặc phụ nữ uống thuốc tránh thai, nhu cầu
vitamin B
6
hàng ngày nhiều hơn bình thường.
1.1.5.Chỉ định
Phòng và điều trị thiếu hụt vitamin B
6
: Khi thiếu hụt do dinh dưỡng, ít
gặp trường hợp thiếu đơn độc một vitamin nhóm B, vì vậy bổ sung vitamin
dưới dạng hỗn hợp có hiệu quả hơn dùng đơn lẻ. Tốt nhất vẫn là cải thiện chế
độ ăn.
Người mang thai có nhu cầu tăng về mọi vitamin. Nên bổ sung bằng
chế độ ăn. Nhiều thầy thuốc vẫn khuyên dùng thêm hỗn hợp các vitamin và
muối khoáng, nhất là với người mang thai kém ăn hoặc có nguy cơ thiếu hụt
cao (chửa nhiều thai, nghiện hút thuốc lá, rượu, ma túy). Dùng với lượng quá
thừa hỗn hợp các vitamin và muối khoáng có thể có hại cho mẹ và thai nhi,
cần phải tránh.
Nhu cầu về mọi vitamin và muối khoáng tăng trong thời kỳ cho con bú.
Ðiều trị nhiễm độc isoniazid hoặc cycloserin.
4

Một số trẻ sơ sinh biểu hiện hội chứng lệ thuộc pyridoxin có tính di
truyền. Cần dùng pyridoxin trong tuần đầu sau đẻ để phòng thiếu máu và
chậm phát triển. Nguyên nhân không biết rõ nhưng dấu hiệu là quấy khóc
nhiều và có cơn run giật kiểu động kinh.

1.1.6. Chống chỉ định
Quá mẫn với pyridoxin.
1.1.7. Tác dụng không mong muốn
Dùng liều 200 mg/ngày và dài ngày (trên 2 tháng) có thể gây bệnh thần
kinh ngoại vi nặng, tiến triển từ dáng đi không vững và tê cóng bàn chân đến
tê cóng và vụng về bàn tay. Tình trạng này có thể hồi phục khi ngừng thuốc,
mặc dù vẫn còn để lại ít nhiều di chứng.
Hiếm gặp, ADR <1/1000.
Buồn nôn và nôn.
1.1.8. Liều lượng và cách dùng
Uống liều 2 mg hàng ngày coi là đủ để bổ sung dinh dưỡng cho người
có hấp thu tiêu hóa bình thường. Trong thời kỳ mang thai và cho con bú, nên
bổ sung từ 2 - 10 mg mỗi ngày.
Ðể điều trị thiếu hụt pyridoxin ở người lớn, liều uống thường dùng là
2,5 - 10 mg pyridoxin hydroclorid. Sau khi không còn triệu chứng lâm sàng
về thiếu hụt, nên dùng hàng ngày trong nhiều tuần, chế phẩm polyvitamin có
chứa 2 - 5 mg vitamin B
6
.
Ðể điều trị co giật ở trẻ nhỏ lệ thuộc pyridoxin, nên dùng liều 10 - 100
mg tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Co giật thường ngừng sau khi tiêm 2 - 3
phút. Trẻ nhỏ co giật có đáp ứng với pyridoxin thường phải uống pyridoxin
suốt đời với liều 2 - 100 mg/ngày.
Ðể điều trị chứng thiếu máu nguyên bào sắt di truyền, liều uống
pyridoxin thường dùng là 200 - 600 mg/ngày. Nếu sau 1 - 2 tháng điều trị,
5

bệnh không chuyển, phải xem xét cách điều trị khác. Nếu có đáp ứng, có thể
giảm liều pyridoxin xuống còn 30 - 50 mg/ngày. Có thể phải điều trị bằng
vitamin này suốt đời để ngăn ngừa thiếu máu ở những người bệnh này.

Ðể điều trị co giật hoặc hôn mê do ngộ độc isoniazid cấp, dùng 1 liều
pyridoxin bằng với lượng isoniazid đã uống, kèm với thuốc chống co giật
khác. Thường tiêm tĩnh mạch 1 - 4 g pyridoxin hydroclorid sau đó tiêm bắp 1
g, cứ 30 phút một lần cho tới hết liều.
Ðể điều trị các tác dụng thần kinh do ăn phải nấm thuộc chi Gyromitra,
tiêm truyền tĩnh mạch pyridoxin hydroclorid với liều 25 mg/kg trong vòng 15
- 30 phút và lặp lại nếu cần thiết. Tổng liều tối đa mỗi ngày có thể tới 15 - 20
g. Nếu diazepam được dùng phối hợp thì với liều pyridoxin thấp hơn cũng có
thể có tác dụng.
Điều kiện bảo quản: Để nơi khô, tránh ánh sáng.
Thông tin qui chế
Pyridoxin có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần
thứ 4 năm 1999.
1.1.9. Một số dạng bào chế của VITB6 trên thị trường Việt Nam
Tên biệt
dược
Nhà sản
xuất
Hàm
lượng
Dạng bào chế
Vitamin
B6
Dopharma 25 mg Viên nén
Vitamin
B1-B6-B12
Pharbaco 125 mg
Viên nén bao phim phối hợp với thiamin
(vitamin B1- 125 mg), cyanocobalamin
(vitamin B12- 250 mcg)

1.2. Thuốc giải phóng nhanh
1.2.1. Khái niệm
Các định nghĩa về viên giải phóng nhanh có khá nhiều. Trong đó theo
quan điểm bào chế hiện đại viên giải phóng nhanh là dạng thuốc có khả năng
rã, GPDC trong một thời gian ngắn [1], [19].
6

Theo Allen V. định nghĩa viên rã nhanh (rapid disintegrating) hay hòa
tan nhanh (rapid- dissolve) là viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10-60
giây. Theo tác giả viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hòa tan
nhanh nên có thể đồng nhất cách gọi viên rã nhanh hay hòa tan nhanh [7].
Theo cục quản lý thực phẩm và thuốc của Hoa Kì (The US Food and
Drug Aministration Center) định nghĩa thuốc giải phóng nhanh là dạng thuốc
rắn có chứa hoạt chất rã nhanh trong vòng vài giây khi đặt dưới lưỡi [12].
Các dạng thuốc giải phóng nhanh được sử dụng khá rộng rãi trong điều
trị, bao gồm: viên hòa tan nhanh (fast- dissolving tablet, mouth dissolving
tablets), viên tan chảy nhanh (fast melt tablets), viên rã nhanh (fast-
disintegrating tablets) hoặc viên rã và hòa tan nhanh (fast dissolving/
disintegrating tablets), viên hấp thu nhanh (rapid absorption tablets) [19]
1.2.2. Các phương pháp tác động để bào chế viên giải phóng nhanh
1.2.2.1. Kỹ thuật làm giảm thời gian rã của viên
Theo quan điểm sinh dược học, một chế phẩm bào chế khi đưa vào cơ
thể bằng đường uống phải trải qua ba giai đoạn sinh dược học: giải phóng-
hòa tan- hấp thu. Đối với viên nén, rã là giai đoạn mở đầu cho quá trình sinh
dược học sau khi uống. Rã và hòa tan là hai quá trình có liên hệ mật thiết với
nhau đặc biệt với dược chất ít tan.
Để bào chế viên rã nhanh có một số biện pháp như: sử dụng TDSR, sử
dụng hệ tạo bọt, bào chế viên nén tan trong miệng như thế nào, bào chế viên
nén bằng kỹ thuật thăng hoa, kỹ thuật đông khô…

a) Sử dụng tá dược siêu rã (TDSR)
TDSR là những tá dược dược dùng với tỷ lệ thấp (2-8%) nhưng lại đạt
được kết quả rã nhanh hơn nhiều so với các tá dược rã thông thường.
Do hiệu quả rã tốt lại dùng với tỉ lệ nhỏ nên TDSR ít ảnh hưởng đến độ
trơn chảy độ đồng đều khối lượng của khối bột. Đồng thời còn là
7

polyme thân nước nên TDSR còn làm tăng độ tan của dược chất ít tan
[15]
Phân loại TDSR
Dựa vào cấu trúc có thể chia TDSR thành 3 nhóm chính
Nhóm 1: Tinh bột biến tính: là loại tinh bột được gắn thêm nhóm –CH
2
-
COONa vào mạch tinh bột.
SSG (natri starch glycolat): được sản xuất từ tinh bột bằng cách biến đổi
hóa học, trở thành tinh bột có gắn liên kết chéo natricarboxymethyl. SSG có
dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh và mạnh. Khi
tạo hạt ướt để dập viên thì khả năng hút nước và trương nở của SSG giảm đi.
Tỷ lệ thường dùng trong công thức từ 2-8 %, tỷ lệ tối ưu khoảng 4%, nhưng
trong một số trường hợp, chỉ cần SSG với tỷ lệ 2% là đủ. Cơ chế rã của SSG
là hút nước trương nở. khi sử dụng SSG làm tá dược rã thì thời gian rã của
viên ít bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của các tá dược sơ nước (như tá dược trơn)
cũng như ít bị ảnh hưởng bởi lực nén quá lớn khi dập viên. Một số sản phẩm
có tên thương mại là Explotab, Primojel, Tablo…
Nhóm 2: Cellulose biến tính: là dạng có liên kết chéo của natri carboxymethyl
cellulose, được hình thành từ liên kết chéo giữa một một cellulose ether và
NaCMC.
Natri croscarmellose- CCS: là dạng bột trắng, không mùi, được sử dụng làm
tá dược rã trong viên nang, viên nén và hạt. Trong công thức viên nén, CCS

được sử dụng trong cả phương pháp dập thẳng cũng như xát hạt ướt. Với
phương pháp hạt ướt, có thể thêm CCS vào trong hạt hoặc ngoài hạt để viên
nén đạt được độ rã tốt nhất, Tỷ lệ được sử dụng có thể lên tới 5%, trong viên
nén dập thẳng thường dùng 2%, trong viên nén bào chế bằng phương pháp xát
hạt ướt thường sử dụng 3%.
8

Khác với SSG, CCS có dạng cấu trúc sợi xoắn nên trơn chảy kém, để khắc
phục nhược điểm này, cần xay-nghiền CCS để làm các sợi polymer trở nên
ngắn hơn.
Một số sản phẩm có tên thương mại là Ac-Di-Sol, Primelose, Solutab
Nhóm 3: Povidon liên kết chéo: Cross-linked polyvinylpyrrolidon
(crospovidon) là một polyme đồng nhất có liên kết chéo của N-vinyl-2-
pyrolidon. Crospovidon có hoạt tính mao dẫn cao và dễ dàng bị hydrat hóa
tạo gel. Tỷ lệ thường dùng 2-5% trong viên.
Một số sản phẩm có tên thương mại là Polyplasdone XL, Polyplasdone INF-
10, Kollidon CL, Kollidon CLM, cros PVP M
Cách phối hợp TDSR
Có thể phối hợp trong hạt, ngoài hạt hoặc cả trong và ngoài hạt theo qui trình
bào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt. Một số nghiên cứu cho thấy,
đối với viên nén chứa prenison, các cách phối hợp tá dược rã khác nhau đều
không ảnh hưởng đáng kể đến thời gian rã cũng như độ cứng và tốc độ hòa
tan. Đối với viên naproxen, khi thử hòa tan trong môi trường dạ dày, tốc độ
hòa tan khi phối hợp Ac-Di-Sol trong hạt nhanh hơn so với khi phối hợp
ngoài hạt hay phân bố với tỷ lệ cân bằng trong và ngoài hạt. với viên acid
aminobenzoic, việc phối hợp TDSR ngoài hạt làm cho tốc độ hòa tan tăng
đáng kể, tuy nhiên, với viên nén paracetamol, khi phối hợp TDSR cả trong và
ngoài hạt thì thời gian rã nhanh hơn so với khi phối hợp hoặc rã trong hoặc rã
ngoài [21].
Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của TDSR.

- Kích thước tiểu phân của TDSR: Tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng
hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ
trương nở
9

- Cấu trúc phân tử của TDSR: với SSG khả năng trương nở sẽ tỷ lệ
nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxymethyl, CCS có phân tử
lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn SSG
- Lực nén khi dập viên: Lực nén thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã
nhanh, lực nén cao: hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào
trong lòng viên kém, viên rã chậm. Vì vậy lực dập viên cần ở mức độ vừa
phải phù hợp với từng loại tá dược. Andries F. và cộng sự đã nghiên cứu ảnh
hưởng của các yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ CCS ảnh hưởng đến thời gian
rã và khả năng GPDC trong viên chứa furosemid cho kết quả ở nồng độ CCS
dưới 0,65% viên không rã với mọi lực dập, trên 0,65% thời gian rã và %
GPDC tỉ lệ thuận với nồng độ CCS, tỉ lệ nghịch với lực dập, với nồng độ từ
2,5-10% viên bảo quản trong điều kiện vùng I, II không bị ảnh hưởng bởi ẩm,
nhưng sau 3 tháng viên đã vị mềm ra khi bảo quản ở điều kiện vùng III, IV
[8].
- Tỷ lệ TDSR: thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do
khả năng trương nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu
tăng quá tỷ lệ TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm có thể do khi
TDSR được dùng với tỷ lệ lớn thì sẽ tạo ra màng gel bao bọc bề mặt dược
chất làm kéo dài thời gian rã của viên [13]. Bolhuis G. K.và cộng sự đã so
sánh viên có chứa prednisolon và methyl butazon với 3 tá dước siêu rã là SSG
với Primelose và cros PVP thì thấy SSG cho khả năng rã tốt nhất nhưng khi
dùng SSG với tỷ lệ cao đã làm giảm khả năng GPDC [11].
- Cách phối hợp TDSR: TDSR có thể được dùng trong hoặc dùng ngoài,
hoặc phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại dược chất. Với viên
prednisolon việc phối hợp TDSR không ảnh hưởng đến khả năng rã hòa tan.

Đối với viên naproxen thì việc sử dụng Ac-Di-Sol toàn bộ rã trong cho kết
quả rã tốt trong môi trường dạ dày, viên beta- aminobenzoic sử dụng TDSR
10

ngoài cho kết quả tốt, ngược lại với viên paracetamol phối hợp cả 2 cách cho
kết quả độ hòa tan tốt [5].
- Ảnh hưởng của khả năng hòa tan của các thành phần trong viên: Nói
chung TDSR hoạt động có hiệu quả khi viên có cấu trúc không hòa tan hoặc
kém hòa tan do làm tăng tốc độ phát sinh lực rã.
b) Sử dụng tá dược sinh khí
Tá dược sinh khí thường được sử dụng trong viên sủi bọt gồm hai thành
phần: acid và một muối kiềm. Trong môi trường nước các thành phần này
tham gia phản ứng hóa học với nhau và giải phóng CO
2
phá vỡ cấu trúc của
viên, làm viên rã và GPDC nhanh. Đồng thời CO
2
sinh ra còn có tác dụng
kích thích nhu động ruột co bóp tạo điều kiện cho dược chất được hấp thu làm
tăng sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên viên sủi bọt cần khối lượng lớn để
giải phóng đủ lượng CO
2
và sản xuất trong điều kiện độ ẩm dưới 25% nên
khó thực hiện.
Ngoài ra cũng có thể sử dụng tá dược sủi nội như NaHCO
3
để khi viên
vào dạ dày cùng với dịch acid của dạ dày sẽ giải phóng CO
2
làm viên rã

nhanh [7].
c)Bào chế viên nén tan trong miệng
Viên nén tan trong miệng là loại viên mà khi đưa vào miệng sẽ bị rã,
hòa tan bởi nước bọt, bệnh nhân sẽ nuốt mà không cần nước, đáp ứng nhu cầu
của một số đối tượng, như người già, trẻ em, những người gặp khó khăn khi
nuốt. Các phương pháp bào chế viên nén rã nhanh như đông khô, đun chảy
hoặc nén hỗn hợp bột ướt thành viên có độ xốp cao. Tuy nhiên các phương
pháp này đều đòi hỏi thiết bị kỹ thuật phức tạp.
d) Sử dụng tá dược thăng hoa tạo độ xốp cho viên
Tá dược thăng hoa được thêm vào thành phần viên khi thăng hoa sẽ
tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm cho viên rã nhanh. Các tá dược thăng
11

hoa rắn trơ: urethan, ure, amonicacbonat, acid benzoic, anhydrid phtalic,
naphtalen, camfor
e) Sử dụng tá dược bột đường
Các tá dược đường (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose,
maltose….) đã được sử dụng nhiều làm tá dược độn. Nhờ tính tan tốt trong
nước hòa tan nhanh dễ phá vỡ cấu trúc của viên. Nagendra K.D.và cộng sự đã
so sánh hai loại saccarid có khả năng chịu nén thấp (manitol) và saccarid có
khả năng chịu nén cao (sorbitol) với tỉ lệ 8-15% kết hợp với TDSR là cros
PVP và CCS tỉ lệ 2-8%. Kết quả viên có chứa sorbitol 15% và cros PVP 8%
cho độ rã 20s, % hòa tan nhanh nhất giải phóng 50% sau 5 phút nhanh hơn
hẳn so với viên đối chiếu giải phóng 50% dược chất sau 19 phút [16].
1.2.2.2. Kỹ thuật tác động làm tăng độ tan của dược chất
Độ tan của một chất trong một dung môi xác định là lượng tối đa của
chất đó có thể tan được trong một lượng dung môi xác định ở điều kiện nhiệt
độ và áp suất nhất định.
Các dược chất có độ hòa tan nhỏ hơn 1mg/ml và tốc độ hòa tan nhỏ
hơn 0,1mg.cm

2
. phút
-1
trong môi trường pH 1-8 ở nhiệt độ 37 độ C thường có
vấn đề về sinh khả dụng ở đường tiêu hóa do bị giới hạn về độ tan và tốc độ
hòa tan
Quá trình hòa tan là quá trình tách các tiểu phân chất tan từ bề mặt tiếp
xúc giữa chất tan và dung môi. Tốc độ hòa tan là số hạt chất tan chuyển vào
dung môi trong một đơn vị thời gian.
* Tốc độ hòa tan của dược chất được biểu thị bằng phương trình Noyes-
Whitney [28]:
Dm/dt= K.S.(Cs- C)
Trong đó:
Dm/dt : Lượng thuốc hòa tan trong một đơn vị thời gian
12

K : Hằng số tốc độ hòa tan (cm/s)
S : Diện tích bề mặt tiếp xúc (cm
2
)
Cs : Độ tan của dược chất
C : Nồng độ chất tan ở thời điểm t
Từ phương trình trên có thể thấy được các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan và tốc
độ hòa tan của dược chất ở dạng thuốc rắn, và tác động vào các yếu tố:
a) Kích thước phân tử dược chất
Giảm kích thước tiểu phân làm tăng tổng bề mặt tiếp xúc của dược chất
với đường tiêu hóa nên lượng thuốc hòa tan trong một đơn vị thời gian tăng
lên. Tuy nhiên giảm kích thước phân tử quá nhỏ sẽ làm cho khối bột khó thấm
nước, tạo ra một lớp không khí bên trong, làm dược chất lâu tan hơn và ảnh
hưởng đến sinh khả dụng của thuốc [1]. Đặc biệt là đối với dược chất sơ

nước, việc giảm kích thước tiểu phân quá mức sẽ làm cho chúng có khuynh
hướng kết tập lại tạo ra dược chất có kích thước lớn hơn. Để ngăn chặn hiện
tượng kết tập lại người ta phân tán dược chất có kích thước nhỏ vào các chất
như polyethylen glycol (PEG), polyvinylpyrolydone (PVP), dextrose, hay tác
nhân khác [19].
b) Sự chênh lệch về nồng độ dược chất trong đường tiêu hóa
Có nhiều cơ chế vận chuyển và hấp thu dược chất trong đó có cơ chế
khuếch tán thụ động. Lượng thuốc được hấp thu phụ thuộc vào độ chênh lệch
nồng độ của dược chất trong đường tiêu hóa. (Cs- C) càng lớn thì lượng thuốc
được hấp thu càng nhiều.
c) Tác động vào đặc tính dược chất
1. Sử dụng các chất diện hoạt
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học có cấu tạo gồm hai
phần: phần thân nước và phần thân dầu có khả năng hấp phụ lên bề mặt phân
cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này [19].
13

*Cơ chế làm tăng độ tan của chất diện hoạt:
- Chất diện hoạt là những chất có thể hấp phụ trên bề mặt hai pha làm giảm
năng lượng bề mặt và thay đổi bản chất tự nhiên của bề mặt này.
- Khi chất diện hoạt được sử dụng ở một nồng độ thích hợp làm cho các phân
tử chất diện hoạt có thể tạo micel và các phân tử dược chất được nhốt trong
micel và làm giảm nồng độ của chúng trong dung dịch từ đó làm tăng độ tan
của dược chất.
* Cấu tạo của chất diện hoạt: Chất diện hoạt gồm hai phần: một phần thân
nước (hydrophilic) và một phần thân dầu (hydrophobic).
* Phân loại:
- Chất diện hoạt anion: natrilaurylsufat, alkylbenzen sulfonat, alkyl poly
oxyethylen sulfat…
- Chất diện hoạt cation: phần lớn các chất diện hoạt cation đều có cấu tạo từ

alkylamin như muối của alkylbenzyldimethylamonium.
- Chất diện hoạt không ion hóa: Tween, Span…
- Chất diện hoạt ampholytic: lecithin, hay được dùng trong nhũ tương dùng
ngoài hoặc nhũ tương tiêm truyền.
2. Sử dụng phương pháp tạo hạt rắn lỏng
Hạt rắn lỏng là hạt được tạo ra bằng sự phối hợp một phần chất rắn với
một phần chất lỏng, có khả năng trơn chảy chịu nén tốt, phù hợp với quá trình
dập viên [7].
Cơ chế làm tăng độ tan của hạt rắn lỏng:
- Dược chất được tan một phần trong môi dung môi hòa tan, phần dược chất
không tan còn lại ở trạng thái hỗn dịch có kích thước tiểu phân rất mịn
được bao bọc bởi tá dược lỏng nên không còn ở trạng thái kết tụ mà tách
rời nhau.
14

- Dưới tác động của tá dược lỏng, bề mặt tiểu phân dược chất trở lên thân
nước do dó dược chất trở nên dễ tan hơn.
- Tá dược lỏng tạo ra một màng mỏng khuếch tán bao quanh các tiểu phân
dược chất. Tại màng mỏng khuếch tán này nồng độ bão hòa của dược chất
trong tá dược lỏng này tăng lên rất nhiều từ đó tăng độ tan dược chất.
Vậy hạt rắn lỏng đã cải thiện tính thấm ướt và diện tích tiếp xúc của dược
chất với môi trường hòa tan nhưng rất khó xác định chính xác khối lượng
dung môi để hạt sau khi tạo có độ trơn chảy và chịu nén tốt.
3. Tạo hệ phân tán rắn (HPTR):
HPTR là hệ một pha rắn trong đó một hay nhiều chất được phân tán
trong một hay nhiều chất mang hoặc cốt trơ về mặt tác dụng dược lí, được
điều chế bằng phương pháp thích hợp: phương pháp đun chảy, phương pháp
dung môi, phương pháp nghiền.
Cơ chế làm tăng độ tan của dược chất trong hệ phân tán rắn:
- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ trạng thái kết

tinh sang dạng vô định hình.
- Giảm kích thước tiểu phân đến mức độ siêu mịn thậm chí có thể đến
mức độ phân tử nên hệ có cấu trúc dạng dung dịch rắn.
- Tăng mức độ thấm môi trường của dược chất
- Làm giảm năng lượng của sự hòa tan. Do tạo phức dễ tan. [18]
1.2.2.3. Kỹ thuật tác động vào môi trường hòa tan dược chất
- Thay đổi pH môi trường hòa tan
- Tạo vi môi trường xung quanh tiểu phân dược chất: Dược chất có bản chất
acid dễ tan trong môi trường base và ngược lại. Để làm tăng độ tan của dược
chất người ta tạo vi môi trường xung quanh phân tử dược chất, giúp dược chất
dễ tan hơn. Các tá dược có khả năng tạo vi môi trường xung quanh phân tử
dược chất gọi là tá dược đệm, các tá dược đệm có bản chất là acid hoặc base.
15

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu sử dụng
STT
Nguyên vật liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Pyridoxin hydroclorid
Trung quốc
DĐVN IV
2
Lactose
Mỹ
TCCS

3
MCC (Avicel PH 101)
Đài Loan
USP 29
4
Magnesi stearat
Trung Quốc
DĐVN IV
5
Talc
Trung Quốc
DĐVN IV
6
PVP K30
Trung Quốc
DĐVN IV
7
Natri laurylsulfat
Trung Quốc
USP 29
8
Natri croscarmellose
Trung Quốc
BP 2008
9
Natri starch glycolat
Trung Quốc
USP 29
10
Acid clohydric đặc

Trung Quốc
DĐVN IV
11
Tinh bột
Trung Quốc
DĐVN IV
12
Nước trao đổi ion
Việt Nam
DĐVN IV
13
Mẫu viên TPCN có hàm
lượng 2500 mcg VITB6, số
đăng ký: 9358/YT-CNTC do
công ty dược phẩm Đại Uy
sản xuất. Số Lô: 050712.
Hạn sử dụng: 050714.
Việt Nam NSX

2.1.2. Trang thiết bị
- Máy dập viên xoay tròn ZP 21.
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600.
16

- Máy đo độ rã ERWEKA ZT 41.
- Máy đo độ ẩm PRESIA XM 60.
- Máy đo độ cứng Pharmatest.
- Máy đo quang phổ UVIS Hitachi 900.
- Tủ sấy MEMEMRT.
- Tủ vi khí hậu CLIMACEL.

- Chậu siêu âm LC 60H.
- Cân phân tích SARTORIUS TE 214S.
- Cân kỹ thuật METTLER.
- Cốc, đũa thủy tinh, chày cối sứ, rây 0,180; 0,7; 1 mm.
2.2. Nội dung nghiên cứu
- Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược đến khả năng GPDC
- Bào chế viên nén giải phóng nhanh VITB6.
- Theo dõi sơ bộ độ ổn định của chế phẩm.
2.3. Phương pháp nghiên cứu.
2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của VITB6
* Xác định bước sóng hấp thụ cực đại của VITB6
Pha dung dịch VITB6 có nồng độ 12,5 µg/ml trong môi trường pH 1,2.
Quét phổ dung dịch trên từ bước sóng 200 nm đến 500 nm ta sẽ thu được
bước sóng hấp thụ cực đại của VITB6.
* Xây dựng đường chuẩn của VITB6
Pha các dung dịch VITB6 trong pH 1,2 có nồng độ chính xác khoảng 3;
6; 10; 12,5; 15; 20; 22,5; 25µg/ml. Đo độ hấp thụ tử ngoại trên máy đo quang
UV-VIS tại bước sóng 290 nm. Đường chuẩn được xây dựng dựa trên mối
tương quan giữa mật độ quang và nồng độ tương ứng của các dung dịch
VITB6 đã pha.
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén VITB6 giải phóng nhanh
17

Viên nén VITB6 giải phóng nhanh được bào chế dựa trên cơ sở nghiên
cứu ảnh hưởng của các tá dược và thông số trong quá trình bào chế: tá dược
rã, tá dược làm tăng độ tan, lực dập. Bào chế theo phương pháp xát hạt ướt.
Mỗi công thức dập 50 viên. Công thức viên gồm các thành phần như sau:
VITB6 : 25 mg
MCC (Avicel 101): thay đổi theo nghiên cứu.
Lactose : thay đổi theo nghiên cứu.

Tá dược dính : thay đổi theo nghiên cứu
Tá dược rã : Thay đổi theo nghiên cứu.
Mg stearat : 1%
Talc : 2 %
NaLS : Thay đổi theo nghiên cứu.
Khối lượng trung bình viên: 136 mg
Phương pháp bào chế được trình bày theo sơ đồ sau: