Phân tích phản ứng trên da nghiêm trọng ghi nhận từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tại việt nam giai đoạn 2013 2015

BỘ Y TẾ
f

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MAI LOAN
MÃ SINH VIÊN: 1201349

PHÂN TÍCH PHẢN ỨNG TRÊN DA
NGHIÊM TRỌNG GHI NHẬN TỪ CƠ SỞ
DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TẠI VIỆT NAM
GIAI ĐOẠN 2013-2015
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2017


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MAI LOAN
MÃ SINH VIÊN: 1201349

PHÂN TÍCH PHẢN ỨNG TRÊN DA
NGHIÊM TRỌNG GHI NHẬN TỪ CƠ SỞ
DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TẠI VIỆT NAM
GIAI ĐOẠN 2013-2015
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh
2. DS. Trần Thúy Ngần

Nơi thực hiện:
Trung tâm DI&ADR Quốc gia

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN
Trước hết tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS. TS. Nguyễn Hoàng
Anh, giảng viên bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia người đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này.
Tôi ngưỡng mộ thầy từ những bài giảng Dược lý đầu tiên, từ những kiến thức sâu
rộng, niềm đam mê nghiên cứu khoa học và đặc biệt là sự nghiêm túc, cẩn thận trong
công việc của thầy.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến DS. Trần Thúy Ngần, chuyên
viên của Trung tâm DI&ADR Quốc gia. Chị đã tận tình chỉ bảo, định hướng cho tôi
từ những ngày đầu tiên thực hiện đề tài. Chị là người vô cùng cẩn thận, tỉ mỉ và tâm
huyết. Chị đã dành rất nhiều thời gian giúp đỡ và động viên tôi trong những lúc tôi
gặp khó khăn khi thực hiện khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS. Nguyễn Khắc Dũng, hiện đang là
nghiên cứu sinh tại Trường Đại học Toulouse III, Cộng hòa Pháp. Anh là người đã
cho tôi những lời khuyên bổ ích trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các bạn Trần Tố Loan, Nguyễn Tùng Sơn,
Nguyễn Đỗ Quang Trung, Đàm Thị Thanh Hương, Lê Thị Quỳnh Giang và
Dương Văn Quang đã nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến toàn thể các cán bộ Trung tâm DI&ADR
Quốc gia và các bạn sinh viên làm đề tài tại Trung tâm DI&ADR Quốc gia đã
tạo điều kiện và giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian tôi thực hiện đề tài ở đây. Tôi
xin cảm ơn các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã trang bị cho tôi kiến
thức và kỹ năng cần thiết trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến bố mẹ, những người thân và
những người bạn của tôi đã luôn tin tưởng, ủng hộ, giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi

thực hiện những dự định của mình.
Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2017
Sinh viên
Nguyễn Thị Mai Loan


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .................................................................................... 3
1.1. Dị ứng thuốc ...................................................................................................................... 3
1.1.1. Định nghĩa dị ứng thuốc ...............................................................................3
1.1.2. Dịch tễ dị ứng thuốc......................................................................................3
1.1.3. Phân loại dị ứng thuốc ..................................................................................4
1.1.4. Các yếu tố nguy cơ gây ra dị ứng thuốc .......................................................5
1.2. Các phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn .................................................... 8
1.2.1. Định nghĩa các phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn (SCAR) ........8
1.2.2. Các thể dị ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn .......................................8
1.3. Các phương pháp của Cảnh giác Dược để phát hiện tín hiệu an toàn thuốc .... 15
1.3.1. Sự cần thiết của phát hiện tín hiệu trong Cảnh giác Dược .........................15
1.3.2. Một số phương pháp phát hiện tín hiệu thông dụng ...................................15
1.3.3. Hệ thống Cảnh giác Dược...........................................................................19
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................................... 21
2.1.1. Khảo sát đặc điểm ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận từ
CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 ...........................................................21
2.1.2. Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc từ CSDL báo cáo ADR
giai đoạn 2013-2015 .............................................................................................21

2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................................. 21
2.2.1. Khảo sát đặc điểm ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận từ
CSDL báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 ...........................................................21
2.2.2. Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc từ CSDL báo cáo ADR
giai đoạn 2013-2015 .............................................................................................24


2.2.3. Xử lý số liệu ................................................................................................25
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ ......................................................................................... 27
3.1. Khảo sát đặc điểm ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận từ CSDL
báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015 ..................................................................................... 28
3.1.1. Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo các năm . 28
3.1.2. Đặc điểm bệnh nhân có phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn .......29
3.1.3. Đặc điểm phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn .............................31
3.1.4. Đặc điểm thuốc nghi ngờ gây ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ....33
3.2. Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc trong CSDL báo cáo ADR
giai đoạn 2013-2015............................................................................................................... 37
3.2.1. Số lượng và tỷ lệ báo cáo SJS/TEN giai đoạn 2013-2015 .........................37
3.2.2. Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân ghi nhận SJS/TEN do thuốc ............37
3.2.3. Đặc điểm thời gian tiềm tàng của SJS/TEN được ghi nhận .......................38
3.2.4. Đặc điểm thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN .....................................................38
3.2.5. Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc ...................................41
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 44
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 56
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: BỘ CÂU HỎI THẨM ĐỊNH (THANG WHO)
PHỤ LỤC 2: TIÊU CHUẨN THÔNG DỤNG ĐỂ ĐÁNH GIÁ CÁC BIẾN CỐ
BẤT LỢI
PHỤ LỤC 3: PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH DIỆN TÍCH BỀ MẶT CƠ THỂ

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADE

Biến cố bất lợi liên quan đến sử dụng thuốc (Adverse Drug Event)

ADR

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions)

AGEP

Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân
(Acute generalised exanthematous pustulosis)

ATC

Hệ thống phân loại thuốc theo giải phẫu - điều trị - hóa học
(Anatomical Therapeutic Chemical)

BCPNN

Bayesian Confidence Propagation Neutral network

BSA

Diện tích bề mặt cơ thể (Body Surface Area)

CI

Khoảng tin cậy (Confidence Interval)

CSDL

Cơ sở dữ liệu

CTCAE

Tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi
(Common Terminology Criteria for Adverse Events)

DRESS

Hội chứng mẫn cảm do thuốc
(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic)

IQR

Khoảng tứ phân vị (Interquartile Range)

MGPS

Muti-item Gamma Poisson Shrinker

PRR

Proportional Reporting Ratio

RegiSCAR

Hệ thống đăng ký về phản ứng có hại trên da nghiêm trọng
(Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions)

ROR

Tỷ suất chênh báo cáo (Reporting odds ratio)

SCAR

Phản ứng trên da nghiêm trọng
(Severe Cutaneous Adverse Reaction)

SJS

Hội chứng Stevens-Johnson (Stevens-Johnson syndrome)

SOC

Hệ thống phân loại cơ quan (System Organ Classes)

TEN

Ly giải thượng bì nhiễm độc (Toxic epidermal necrolysis)

Trung tâm
DI&ADR
Quốc gia

Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có
hại của thuốc

UMC

Trung tâm theo dõi Uppsala (Uppsala Monitoring Centre)

WHO

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng

STT
1
2

3

4

5

6

7

8

Bảng 1.1. Bảng 2×2 trong phát hiện tín hiệu

Bảng 1.2. Đặc điểm của một số phương pháp phát hiện tín hiệu
thông dụng
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân có phản ứng trên
da nghiêm trọng xảy ra muộn
Bảng 3.2. Đặc điểm về tiền sử dị ứng của bệnh nhân có phản ứng
trên da nghiêm trọng xảy ra muộn
Bảng 3.3. Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo
thang CTCAE
Bảng 3.4. Phân loại thuốc nghi ngờ gây ADR trên da nghiêm trọng
xảy ra muộn
Bảng 3.5. Phân nhóm của nhóm kháng khuẩn tác dụng toàn thân
gây ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn
Bảng 3.6. Số lượng và tỷ lệ của 15 thuốc nghi ngờ gây ADR trên
da nghiêm trọng xảy ra muộn được ghi nhận nhiều nhất

Trang
15
18

29

30

31

33

35

36

9

Bảng 3.7. Số lượng và tỷ lệ báo cáo SJS/TEN giai đoạn 2013-2015

37

10

Bảng 3.8. Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân ghi nhận SJS/TEN

38

11

Bảng 3.9. Thời gian tiềm tàng xuất hiện SJS/TEN

38

12

Bảng 3.10. Các nhóm thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN

39

13
14
15

Bảng 3.11. Các phân nhóm của ba nhóm thuốc gây SJS/TEN được

ghi nhận nhiều nhất
Bảng 3.12. Các thuốc nghi ngờ gây SJS/TEN được ghi nhận nhiều nhất
Bảng 3.13. Kết quả ROR hiệu chỉnh của các thuốc phát hiện tín
hiệu liên quan đến SJS/TEN qua các năm 2013-2015

40
41
42


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
STT
1

2

3

Tên hình
Hiǹ h 3.1. Quy trình lựa chọn báo cáo ADR trên da nghiêm trọng
xảy ra muộn
Hình 3.2. Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR trên da và báo cáo
ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo từng năm
Hình 3.3. Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo
biểu hiện

Trang
27

28

32

Hin
̀ h 3.1. Quy trình lựa chọn báo cáo ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ......27
Hình 3.2. Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR trên da và báo cáo ADR trên da nghiêm
trọng xảy ra muộn theo từng năm .............................................................................28
Hình 3.3. Phân loại ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn theo biểu hiện ...........32


ĐẶT VẤN ĐỀ
Dị ứng thuốc là phản ứng quá mức, bất thường và gây hại cho bệnh nhân khi sử
dụng hoặc tiếp xúc với thuốc [5]. Các phản ứng dị ứng xảy ra ở nhiều mức độ khác
nhau, từ mức độ nhẹ như ngứa, phát ban trên da cho đến các trường hợp nặng, thậm
chí có thể đe dọa tính mạng như sốc phản vệ hoặc các phản ứng trên da nghiêm trọng
như hội chứng Stevens-Johnson (SJS), hội chứng ly giải thượng bì nhiễm độc
(TEN)… SJS và TEN là hai hội chứng tuy rất hiếm gặp, được ghi nhận với tỷ lệ
khoảng 1-2 trường hợp/1.000.000 người mỗi năm nhưng có thể để lại những hậu quả
nặng nề, thậm chí gây tử vong cho bệnh nhân [113]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên
cứu về dị ứng thuốc nói chung và về các phản ứng trên da nghiêm trọng, đặc biệt là
SJS/TEN nói riêng như nghiên cứu EuroSCAR của Mockenhaupt (2008) nhằm giám
sát các nguy cơ SJS/TEN liên quan đến thuốc trên toàn Châu Âu, nghiên cứu của Tan
S.K (2012) khảo sát đặc điểm dịch tễ, nguyên nhân gây bệnh, cách xử trí và hậu quả
của SJS/TEN trên 28 bệnh nhân SJS/TEN tại một bệnh viện đa khoa ở Singapore
trong vòng 7 năm, nghiên cứu của Julie Papay (2012) khảo sát mối liên quan giữa
thuốc và SJS/TEN trong cơ sở dữ liệu của Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Thực
phẩm Hoa Kỳ (FDA)… [92], [110], [128].
Ở Việt Nam, dị ứng thuốc là một vấn đề hiện đang rất được quan tâm do dị ứng
thuốc có thể gây ra những hậu quả nghiêm trọng đối với sức khỏe, đời sống của bệnh
nhân, gia đình của bệnh nhân cũng như toàn xã hội. Những phản ứng dị ứng thuốc

xảy ra tại cộng đồng và các cơ sở y tế ngày càng gia tăng do nhiều nguyên nhân như
lạm dụng thuốc, thói quen tự điều trị của bệnh nhân, sự thiếu kiến thức và thiếu thận
trọng của các cán bộ y tế trong kê đơn và phát thuốc… [12]. Vì vậy, việc giám sát và
xử trí kịp thời các phản ứng dị ứng thuốc, đặc biệt là các phản ứng dị ứng thuốc
nghiêm trọng đóng một vai trò quan trọng trong việc đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
Theo nhận định của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và kết quả từ nhiều nghiên cứu
đều cho thấy cơ sở dữ liệu (CSDL) báo cáo tự nguyện phản ứng có hại của thuốc từ
cán bộ y tế là nguồn dữ liệu quan trọng để phát hiện các tín hiệu an toàn thuốc, đặc
biệt với những phản ứng tuy hiếm gặp nhưng nghiêm trọng [7]. Trong vòng sáu năm
1


2010-2015, Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của
thuốc (Trung tâm DI&ADR Quốc gia) đã nhận được khoảng 31.200 báo cáo phản
ứng có hại của thuốc (ADR), trong đó các báo cáo ADR trên da luôn chiếm tỷ lệ lớn
(trên 50%) [32], [33], [34], [35], [36], [37]. Trung tâm cũng đã ghi nhận một số ADR
trên da nghiêm trọng, gây hậu quả nặng nề, thậm chí đe dọa tính mạng bệnh nhân. Vì
vậy, với mong muốn phát hiện, xử trí và dự phòng các ADR trên da nghiêm trọng nói
chung và SJS/TEN nói riêng, thúc đẩy sử dụng thuốc hợp lý và an toàn trong thực
hành lâm sàng, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích phản ứng trên da nghiêm
trọng ghi nhận từ cơ sở dữ liệu báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015” với hai mục
tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm ADR trên da nghiêm trọng xảy ra muộn ghi nhận từ CSDL
báo cáo ADR giai đoạn 2013-2015
2. Phân tích tín hiệu liên quan đến SJS/TEN do thuốc từ CSDL báo cáo ADR
giai đoạn 2013-2015

2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Dị ứng thuốc
1.1.1. Định nghĩa dị ứng thuốc
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), phản ứng có hại của thuốc
(ADR) là phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng
cho người để phòng bệnh, chẩn đoán, điều trị bệnh hoặc làm thay đổi một chức năng
sinh lý của cơ thể [81], [124].
Trong các ADR, dị ứng thuốc được định nghĩa theo từ điển bách khoa Dược học
là một loại phản ứng của thuốc xảy ra thông qua hệ miễn dịch của cơ thể [11]. Dị ứng
thuốc không phụ thuộc vào liều lượng thuốc, có tính mẫn cảm chéo, với một số triệu
chứng và hội chứng lâm sàng đặc trưng, thường có biểu hiện ngoài da và rất ngứa [5],
[12].
1.1.2. Dịch tễ dị ứng thuốc
ADR là nguyên nhân dẫn tới 3-6% tổng số trường hợp nhập viện và xảy ra ở
khoảng 10-15% bệnh nhân điều trị nội trú, dẫn đến kéo dài thời gian nằm viện, để lại
di chứng nặng nề, thậm chí gây tử vong cho bệnh nhân [115]. Dị ứng thuốc chiếm
khoảng 5-20% các ADR được quan sát. Tần suất dị ứng thuốc được ghi nhận trong
một nghiên cứu tại Singapore trên 90.910 bệnh nhân là 4,2/1.000 bệnh nhân nhập
viện [114]. Trong một nghiên cứu tại Hàn Quốc trên 55.432 bệnh nhân, tần suất dị
ứng thuốc được ghi nhận là 0,18/100 bệnh nhân nhập viện [93].
Tại Việt Nam, một số nghiên cứu về dị ứng thuốc đã được thực hiện. Một nghiên
cứu của bộ môn Dị ứng trường Đại học Y Hà Nội giai đoạn 2000-2003 cho thấy tỷ lệ
dị ứng thuốc chung của cả nước là 7,84% [12]. Nghiên cứu tình hình dị ứng kháng
sinh tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 19811990 của Lê Văn Khang cho thấy trong số 295 người bệnh được khám và điều trị tại
khoa này có 237 bệnh nhân dị ứng với kháng sinh với mọi kiểu hình (chiếm 80,3%)
[25].

3

1.1.3. Phân loại dị ứng thuốc
Có nhiều cách phân loại dị ứng thuốc; trong đó, hai cách phân loại phổ biến là
phân loại theo tốc độ xuất hiện các phản ứng dị ứng và phân loại dựa trên cơ chế của
quá trình miễn dịch.
 Phân loại theo tốc độ xuất hiện các phản ứng dị ứng
- Phản ứng dị ứng cấp tính: Xuất hiện trong vòng một giờ sau khi dùng thuốc (ví
dụ: sốc phản vệ, mày đay cấp, phù Quincke, cơn hen phế quản…).
- Phản ứng dị ứng bán cấp: Xuất hiện trong ngày đầu sau khi dùng thuốc (ví dụ:
chứng mất bạch cầu và giảm tiểu cầu, ngoại ban sẩn hạt…).
- Phản ứng dị ứng muộn: Xuất hiện trong vòng vài ngày hoặc vài tuần sau khi
dùng thuốc, là những phản ứng kiểu bệnh huyết thanh, viêm mạch dị ứng và ban xuất
huyết, các quá trình viêm khớp và hạch bạch huyết, viêm gan dị ứng, viêm
thận…[12], [23].
 Phân loại dị ứng thuốc theo cơ chế của quá trình miễn dịch
Theo phân loại của Gell và Coombs, các phản ứng dị ứng thuốc được chia thành
4 typ:
Typ I - Phản ứng quá mẫn tức thì thông qua kháng thể IgE: Đây là loại phản ứng
nhanh, thường xảy ra trong vòng 30-60 phút nhưng cũng có thể cực kỳ nhanh (trong
vòng vài phút). Trong một số trường hợp, một phản ứng khởi phát muộn có thể xảy
ra khoảng 3 hoặc 4 giờ sau khi phơi nhiễm thuốc gây dị ứng. Các phản ứng quá mẫn
tức thì có thể ảnh hưởng đến một cơ quan như da (mày đay, chàm), mắt (viêm kết
mạc), mũi (viêm mũi dị ứng), mô phế quản phổi (hen) và đường tiêu hóa (viêm dạ
dày ruột) hoặc nhiều cơ quan (phản vệ). Những thuốc hay gây dị ứng thuốc typ I bao
gồm: penicilin, cephalosporin, quinolon, cotrimoxazol, clohexidin, thuốc chống viêm
không steroid…[47].
Typ II - Phản ứng độc tế bào: Thời gian xảy ra phản ứng độc tế bào có thể sau
vài phút đến vài giờ. Phản ứng xảy ra qua trung gian kháng thể IgG và IgM. Phức
hợp miễn dịch được tạo thành do sự kết hợp kháng nguyên-kháng thể gây hoạt hóa
hệ thống bổ thể và làm vỡ tế bào. Mô đích là các tế bào máu [23], [47]. Ví dụ: thiếu
4

máu do tan máu khi dùng primaquin, ban xuất huyết giảm tiểu cầu do quinidin, giảm
bạch cầu hạt hoặc giảm toàn bộ huyết cầu khi dùng cotrimoxazol... [23].
Typ III - Phản ứng phức hợp miễn dịch: Đây là phản ứng chủ yếu qua trung gian
kháng thể IgG nhưng đôi khi có thể là IgM [47]. Phức hợp kháng nguyên-kháng thể
lắng đọng ở nội mô mạch máu và gây ra các biểu hiện lâm sàng tùy theo vị trí tổn
thương như viêm màng tim, viêm màng phổi, lupus ban đỏ, xơ cứng bì, viêm đa khớp
dạng thấp và viêm mạch dị ứng. Phản ứng có thể xuất hiện từ ngày điều trị thứ 6 đến
ngày thứ 10 và cũng có thể xảy ra sau khi đã ngừng điều trị [12]. Các thuốc gây phản
ứng typ III là các kháng sinh nhóm beta-lactam, các dẫn chất sulfonamid,
streptomycin và một số thuốc chống động kinh…[23].
Typ IV - Phản ứng muộn qua trung gian tế bào: Không giống như các phản ứng
typ I, II và III xảy ra với sự tham gia của các kháng thể, phản ứng quá mẫn typ IV là
phản ứng qua trung gian qua tế bào, đặc biệt bởi các tế bào T đặc hiệu kháng nguyên.
Thuật ngữ "muộn" đề cập đến phản ứng tế bào thường rõ ràng sau khi tiếp xúc với
kháng nguyên khoảng 48-72 giờ [47]. Trong trường hợp phơi nhiễm lại với thuốc đã
gây dị ứng, phản ứng có thể xuất hiện chỉ sau 24-48 giờ [47]. Biểu hiện lâm sàng:
viêm da dị ứng, viêm da tiếp xúc, chàm hóa, sẩn ngứa, u hạt… Thuốc gây dị ứng
thường gặp là các dẫn chất phenothiazin, các tetracyclin, các penicilin [23].
1.1.4. Các yếu tố nguy cơ gây ra dị ứng thuốc
 Các yếu tố do thuốc
Bản chất hóa học của thuốc
Dị ứng thuốc thường do các thuốc có cấu trúc phân tử lớn và có tính kháng nguyên
như các thuốc có bản chất polypeptid, polysacharid…[12], [23]. Cũng có phân tử
thuốc chỉ đóng vai trò là “hapten” và chỉ hình thành kháng nguyên khi gắn với protein
trong cơ thể [23]. Trong một số trường hợp, dị ứng thuốc không phải do chính phân
tử thuốc gây ra mà do tác động của phân tử thuốc gây biến dạng cấu trúc protein nội
sinh, tạo thành chất lạ đối với cơ thể hoặc dị ứng do các tạp chất lẫn vào thuốc không
tinh khiết (thường gặp với các thuốc có nguồn gốc từ phủ tạng động vật hoặc các chế

phẩm chiết xuất từ môi trường nuôi cấy) [23].
5


Mức độ tiếp xúc (liều, thời gian, tần suất)
Một số bằng chứng cho thấy nguy cơ gây quá mẫn cao hơn khi dùng thuốc với
liều lượng cao và kéo dài; tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng các yếu tố này dường như
không thực sự quan trọng. Yếu tố ảnh hưởng quan trọng hơn là quá trình dùng thuốc
gián đoạn với một liều cơ bản rõ ràng làm tăng nguy cơ gây quá mẫn trong khi điều
trị kéo dài không liên tục ít có khả năng gây quá mẫn hơn. Tỷ lệ dị ứng ở những bệnh
nhân được điều trị bằng kháng sinh penicilin dự phòng kéo dài rất thấp. Trong một
đợt điều trị, khả năng gặp phản ứng dị ứng cao hơn trong 2-3 tuần đầu [12], [130].
Đường dùng thuốc
Đường uống về cơ bản an toàn hơn so với đường tiêm [47], [130]. Tiêm bắp có
nguy cơ quá mẫn cao hơn tiêm dưới da [47]. Đường tĩnh mạch có lẽ là đường dùng
thuốc ít gây quá mẫn nhất nhưng sốc phản vệ liên quan đến đường dùng này rất nguy
hiểm [130].
Hiện tượng mẫn cảm chéo
Mẫn cảm chéo là một vấn đề quan trọng của dị ứng thuốc. Hiện tượng này có
nghĩa là khi bệnh nhân bị dị ứng với một loại thuốc nào đó thì có thể bị dị ứng với
các loại thuốc khác có thành phần hóa học hoặc các sản phẩm chuyển hóa có cấu trúc
tương tự như thuốc đã bị dị ứng [12], [47], [130]. Khả năng mẫn cảm chéo thay đổi
rất lớn tùy theo từng cá thể và rất khó dự đoán [12], [130].
 Các yếu tố do người bệnh
Tuổi và giới
Một số phản ứng dị ứng thuốc có thể ít xảy ra hơn ở trẻ em và người cao tuổi có
thể do sự chưa trưởng thành hoặc suy giảm chức năng của hệ thống miễn dịch [12],
[47]. Một số nghiên cứu đã xác nhận không có sự tương quan giữa tuổi và các phản
ứng da do thuốc [130]. Hiện chưa có bằng chứng cho thấy có sự khác biệt về tỷ lệ dị
ứng thuốc giữa nam và nữ, trừ các phản ứng trên da được ghi nhận nhiều hơn ở nữ

giới [130]. Nguyên nhân có thể do nữ giới thường xuyên phải tiếp xúc với các chất
dễ gây dị ứng như mỹ phẩm, chất tẩy rửa… Điều này khiến da của nữ giới dễ nhạy
cảm với thuốc hơn [12], [119]. Nhìn chung, sự khác biệt về tuổi và giới không phải
6


là một yếu tố tiên quyết quan trọng trong việc lựa chọn thuốc cho quá trình điều trị
[12], [130].
Các yếu tố di truyền
Một số nghiên cứu chỉ ra rằng yếu tố di truyền và sắc tộc có thể đóng vai trò rất
quan trọng trong một số phản ứng dị ứng thuốc [111], [130]. Diễn biến của phản ứng
dị ứng thuốc sẽ trở nên phức tạp hơn khi có nhiều gen và các yếu tố môi trường liên
quan [47]. Về mặt lý thuyết, các yếu tố di truyền khác nhau tác động ở các mức độ
khác nhau và cần phải tồn tại đồng thời trong một cá thể trước khi phản ứng dị ứng
thuốc xảy ra. Do khả năng tồn tại đồng thời của các yếu tố di truyền này khá thấp nên
dị ứng thuốc chỉ xảy ra trên một tỷ lệ nhỏ trong một quần thể [12], [130]. Ví dụ: Alen
HLA-B*1502 liên quan đến carbamazepin gây ra SJS/TEN ở người Hán ở Đài Loan,
Hồng Kông, Thái Lan và Ấn Độ; alen HLA-B*5801 liên quan đến allopurinol gây ra
SJS/TEN ở người Hán ở Đài Loan, Thái Lan, Nhật Bản và Châu Âu; alen HLAB*5701 liên quan đến abacavir gây ra dị ứng thuốc ở nam giới và phụ nữ da trắng
nhưng không gây ra dị ứng thuốc ở người da đen [130].
Tình trạng bệnh lý
Các tình trạng bệnh lý của bệnh nhân có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của các
phản ứng dị ứng thuốc do làm thay đổi quá trình chuyển hóa và gây cảm ứng các đáp
ứng miễn dịch với thuốc. Các phản ứng dị ứng thuốc ít gặp hơn trên bệnh nhân suy
giảm miễn dịch. Ví dụ: Trong bệnh lý suy giảm gama globulin máu, dị ứng thuốc có
cơ chế miễn dịch dịch thể rất hiếm xảy ra [12], [130]. Tuy nhiên, một số bệnh nhiễm
trùng dường như làm tăng nguy cơ quá mẫn với thuốc như ban dạng dát sẩn do
ampicilin phát sinh chủ yếu trên các bệnh nhân nhiễm virus Epstein-Barr (EBV); các
phản ứng dị ứng thuốc cũng thường gặp hơn trên các bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS,
đặc biệt dị ứng với cotrimoxazol [12], [130].

Tiền sử dị ứng thuốc
Đã có một số bằng chứng cho thấy các bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với thuốc
có thể làm tăng nguy cơ dị ứng với các thuốc mới khác; do đó, cần thận trọng hơn khi
dùng thuốc cho những bệnh nhân này [12], [130]. Bình thường tỷ lệ ghi nhận phản
7


ứng dị ứng nghiêm trọng đối với các loại thuốc sulfonamid hoặc thuốc chống co giật
chỉ khoảng 1/5.000. Tuy nhiên, nếu trong gia đình có một thành viên bị dị ứng với
thuốc, nguy cơ dị ứng thuốc tăng lên 25%. Do đó, cần lưu ý khi sử dụng sulfonamid
hoặc thuốc chống co giật trên những bệnh nhân này [12].
1.2. Các phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn
Trong các ADR, ADR trên da là một trong những ADR thường được ghi nhận
nhiều nhất do biểu hiện rõ ràng, dễ phát hiện và mô tả. Trong một CSDL báo cáo
ADR, ADR trên da nhìn chung chiếm khoảng 30-45% tổng số ADR ghi nhận và là
nguyên nhân của 2% số trường hợp phải nhập viện [117]. Tại Việt Nam, tổng kết báo
cáo ADR của Trung tâm DI&ADR Quốc gia qua các năm 2010-2015 cho thấy số
lượng báo cáo ADR trên da luôn chiếm tỷ lệ cao nhất, dao động trong khoảng 5286% tổng số ADR được ghi nhận [32], [33], [34], [35], [36], [37]. Đáng chú ý, Trung
tâm cũng đã ghi nhận các ADR trên da tuy hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, có thể để
lại hậu quả nặng nề, thậm chí đe dọa tính mạng bệnh nhân [76].
1.2.1. Định nghĩa các phản ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn (SCAR)
Các phản ứng trên da nghiêm trọng (SCAR) là những rối loạn rất hiếm khi xảy
ra và được xác định bởi các tiêu chí sau: i) nghiêm trọng (liên quan đến tỷ lệ mắc
bệnh và tỷ lệ tử vong đáng kể và thường dẫn đến phải nhập viện), ii) không dự đoán
được (đặc ứng, có thể do cơ chế miễn dịch) và iii) thường gây ra do thuốc [70]. Theo
định nghĩa này, SCAR bao gồm bốn hội chứng: ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân,
hội chứng mẫn cảm do thuốc, hội chứng Stevens-Johnson và hội chứng ly giải thượng
bì nhiễm độc [99].
1.2.2. Các thể dị ứng trên da nghiêm trọng xảy ra muộn
 Ban mụn mủ cấp vô khuẩn toàn thân (AGEP)

AGEP lần đầu được mô tả vào năm 1980 là một sự bùng phát mụn mủ lan rộng
tượng tự như bệnh vẩy nến dạng mụn mủ nhưng thường xảy ra như một phản ứng do
thuốc ở bệnh nhân không có tiền sử bệnh vẩy nến. Số lượng mụn mủ rất nhiều, kích
thước rất nhỏ và hầu hết không có nang phát sinh trên nền ban đỏ lan rộng. Mụn mủ
chủ yếu nằm trong nếp gấp (cổ, nách, háng), thân và chi trên. Sự phát triển của mụn
8


mủ có thể dẫn đến sự tách rời bề mặt da, trong một số trường hợp có thể bị nhầm lẫn
với TEN. Các triệu chứng bao gồm phù mặt, ban xuất huyết, mụn nước, hồng ban đa
dạng và đôi khi có tổn thương màng nhầy. Ngoài ra, bệnh nhân có sốt, tăng bạch cầu
trung tính cùng với tăng nhẹ hoặc không tăng bạch cầu ái toan [70]. Thời gian từ lúc
bắt đầu dùng thuốc đến khi có sự bùng phát mụn mủ trên da tương đối ngắn (dưới 2
ngày) đối với kháng sinh, cho dù có hay không có tiền sử nhạy cảm từ trước đó. Sự
bùng phát mụn mủ kéo dài vài ngày, sau đó là hiện tượng tróc vảy bề mặt. Các thuốc
kháng sinh (như aminopenicilin, pristinamycin), diltiazem, terbinafin và
cloroquin/hydroxycloroquin là những thuốc thường được ghi nhận gây AGEP [12],
[70]. Ngoài ra, khoảng 5% nguyên nhân là do hóa chất như thủy ngân, do vật lý như
tia cực tím và do nhiễm trùng bao gồm nhiễm ký sinh trùng, vi khuẩn và virus [12].
 Hội chứng mẫn cảm do thuốc (DRESS)
Hội chứng mẫn cảm do thuốc là một ADR nghiêm trọng. Tỷ lệ ước tính của hội
chứng này dao động trong khoảng 1/10.000-1/1.000 trường hợp phơi nhiễm thuốc
[60]. Bocquet (1996) mô tả đây là một hội chứng có khả năng đe dọa tính mạng, bao
gồm một đợt phát ban trên da nghiêm trọng, sốt, có các bất thường về huyết học (tăng
bạch cầu ái toan hoặc tế bào lympho không điển hình) và có tổn thương các cơ quan
nội tạng [44]. Các đặc điểm đáng chú ý khác là thời gian khởi phát muộn, thường là
2-6 tuần kể từ khi bắt đầu dùng thuốc và những triệu chứng có thể kéo dài hoặc
nghiêm trọng hơn mặc dù đã ngừng thuốc [48]. Mặc dù có 50 thuốc có thể gây ra
DRESS nhưng hai thuốc thường gây hội chứng này nhất được ghi nhận là
carbamazepin và allopurinol. DRESS tiến triển có thể liên quan với việc nhiễm virus

Herpers typ 4, 6 và 7 ở người; do đó, nên kiểm tra sự có mặt của các virus này trong
huyết thanh [48].
 Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hội chứng ly giải thượng bì nhiễm
độc (TEN)
Định nghĩa SJS/TEN
Theo RegiSCAR, SJS được mô tả bởi sự bong tách dưới 10% diện tích bề mặt cơ
thể (BSA) cùng với ban đỏ hoặc ban xuất huyết lan rộng hoặc các ban đỏ hình bia
9


bắn không điển hình phẳng. TEN được mô tả có biểu hiện tương tự SJS với sự bong
tách xảy ra trên 30% BSA. Chồng lấp SJS/TEN được xác định trong trường hợp sự
bong tách xảy ra trong khoảng 10-30% BSA [136].
Dịch tễ SJS/TEN
Ở Châu Âu và Mỹ, tỷ lệ mắc SJS/TEN khoảng 2-3 trường hợp/triệu dân/năm. Tại
Đức, những năm 1990-1992 ghi nhận tỷ lệ SJS/TEN là 1,2-1,9 trường hợp/triệu
dân/năm [45]. Một vài nghiên cứu trên thế giới từ năm 1975 đến năm 2003 cho thấy
tỷ lệ mắc SJS là 1,1-7,1 trường hợp/triệu dân/năm và tỷ lệ mắc TEN là 0,4-1,2 trường
hợp/triệu dân/năm. Dị ứng thuốc được xác định là nguyên nhân gây ra khoảng 80%
số trường hợp SJS/TEN [40].
Tại Việt Nam, nghiên cứu của Phạm Hoàng Khâm (2011) trên 486 bệnh án bệnh
nhân dị ứng thuốc tại khoa da liễu Bệnh viện Quân Y 103 giai đoạn 1998-2007 cho
thấy có 3,7% trường hợp dị ứng ghi nhận là SJS và 2,5% trường hợp là TEN [24].
Nghiên cứu của Nguyễn Năng An và Nguyễn Văn Đoàn trong 25 năm từ năm 1981
đến 2005 tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai trên 2.067 bệnh
nhân dị ứng thuốc cho thấy tỷ lệ SJS/TEN là 10,4% với tỷ lệ tử vong của cả hai hội
chứng này là 6,1% [12].
Cơ chế bệnh sinh SJS/TEN
Vai trò của di truyền
Trong vài thập kỷ qua, đã có những tiến bộ quan trọng trong việc tìm hiểu các cơ

chế gây bệnh của SJS/TEN, cụ thể là vai trò của alen HLA. Cơ chế bệnh sinh gây ra
phản ứng độc tế bào trong SJS/TEN được tìm ra khi cho các phân tử HLA đặc hiệu
nhận ra thuốc gây bệnh. Tính nhạy cảm về di truyền của alen HLA lần đầu tiên được
phát hiện vào năm 1987 bởi Roujeau và cộng sự. Các tác giả đã xác định được mối
tương quan yếu giữa HLA-B*12 với các dẫn chất oxicam và sulfonamid liên quan
đến TEN ở Châu Âu [102]. Sự liên quan của HLA-B*1502 và SJS/TEN do
carbamazepin đã được báo cáo ở người Hán, Thái, Ấn Độ và người Malaysia nhưng
không nhận thấy ở Châu Âu do tỷ lệ người Châu Âu mang alen HLA-B*1502 thấp
(<1%) [100]. Năm 2007, FDA và một số cơ quan quản lý Y tế ở Châu Á đã đưa ra
10


khuyến cáo sàng lọc HLA-B*1502 cho những bệnh nhân người Châu Á mới bắt đầu
điều trị bằng carbamazepin [50]. Ngược lại, mối liên quan giữa alen HLA-B*5801 và
SJS/TEN gây ra bởi allopurinol được ghi nhận phổ biến đối với tất cả các quần thể
bao gồm người Hán, Thái, Nhật, Hàn Quốc và Châu Âu [65].
Cơ chế miễn dịch
SJS/TEN được công nhận rộng rãi là một rối loạn miễn dịch gây ra do thuốc [78].
Các thuốc có trọng lượng phân tử thấp và thường có vai trò như kháng nguyên ngoại
lai được nhận diện bởi các thụ thể của tế bào T (TCRs) để kích hoạt đáp ứng miễn
dịch. Trong một số trường hợp, thuốc tương tác trực tiếp với TCRs bằng cách gắn
vào các phân tử HLA của tế bào trình diện kháng nguyên. Mô hình này được gọi là
p-i (tương tác dược lý của thuốc với các thụ thể miễn dịch) [96]. Thuốc cũng có thể
tương tác với TCRs bởi một phức hợp thuốc-peptid, phức hợp này được gắn với các
phân tử HLA của tế bào trình diện kháng nguyên. Mô hình này được gọi là mô hình
bán kháng nguyên (hapten). Khi các thuốc đặc hiệu kết hợp với các phân tử HLA và
TCRs, phức hợp TCR-HLA-thuốc có thể khởi phát một loạt các phản ứng miễn dịch,
dẫn đến việc kích hoạt CD8+ qua trung gian tế bào T độc và kích hoạt độc tính của
các tế bào diệt tự nhiên (NK). Gần đây, người ta đã xác định được phân nhóm TCR
liên quan đến việc carbamazepin gây SJS/TEN và chứng minh rằng phân tử peptid

nội sinh HLA-B*1502 trình diện carbamazepin cho tế bào T độc mà không có sự
tham gia của chuyển hóa thuốc trong nội bào hoặc sự chuyển biến kháng nguyên [73],
[123].
Lý thuyết chính để giải thích sự bong tróc da nghiêm trọng của SJS/TEN là qua
trung gian các tế bào T độc CD8+ (TcCD8+) và do độc tính của tế bào NK. Nguyên
nhân bong tróc da là do sự chết các tế bào sừng. Khi các tế bào TcCD8+ và tế bào NK
được kích hoạt sẽ kéo theo các phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hướng tới
tế bào sừng. Sau khi kích hoạt các phản ứng này, các protein độc như granulysin và
Fas/Fas ligand được huy động đến vùng da bị tổn thương và gây chết các tế bào sừng
theo chương trình [51]. Ngoài ra, Chung và cộng sự phát hiện ra rằng granulysin
không chỉ là một protein độc mà còn là chất kích hoạt hóa học và chất kích thích tiền
11


viêm [51]. Các tế bào dương tính với granulysin đã được tìm thấy trong SJS/TEN
tương tự như trong bệnh hồng ban nhiễm sắc cố định [106].
Các cytokin cũng tham gia vào cơ chế bệnh sinh của SJS/TEN. Một số nghiên
cứu đã chỉ ra rằng yếu tố hoại tử khối u (TNF-α) được tìm thấy nhiều trong các tổn
thương SJS/TEN và tương quan với sự phát triển của bệnh [98]. TNF-α có thể gây ra
sự chết theo chương trình, kích hoạt, biệt hóa tế bào và đáp ứng viêm. Ngoài ra,
interferon (IFN)-γ là một cytokin liên quan đến tình trạng quá mẫn muộn, bao gồm
SJS/TEN. IFN-γ có mặt ở lớp hạ bì bên ngoài và lớp biểu bì của tổn thương SJS/TEN
gây ra sự trình diện kháng nguyên và kích thích đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế
bào. TNF-α, IFN-γ, một số cytokin và các thụ thể chemokin làm tăng số lượng và
kích hoạt các tế bào T đã được tìm thấy trong các tổn thương da, dịch nước phồng
rộp hoặc huyết tương của bệnh nhân SJS/TEN [100].
Nhiễm vi khuẩn hoặc virus
Nhiễm Mycoplasma pneumoniae hoặc virus Herpes simplex cũng có thể là
nguyên nhân gây SJS/TEN; tuy nhiên, hiện cơ chế gây bệnh vẫn chưa được làm rõ
[100].

Triệu chứng lâm sàng của SJS/TEN
Thông thường, SJS/TEN xuất hiện trong vòng 4 tuần (thường từ 4-28 ngày) sau
khi dùng thuốc [128]. SJS/TEN cũng có thể xuất hiện vài ngày sau khi đã ngừng
thuốc đối với những thuốc có thời gian bán thải dài [66]. Đau da là triệu chứng phổ
biến nhất của SJS/TEN. Trong giai đoạn đầu của SJS/TEN, bệnh nhân có thể có các
triệu chứng giả cúm như mệt mỏi, sốt (≥38oC), ho và đau đầu [100]. Sau khoảng 1-3
ngày, phát ban trên da xuất hiện. Những vị trí da bị tổn thương sớm bao gồm phần
thân, mặt, đầu chi, có thể cả lòng bàn tay và lòng bàn chân. Phát ban thường không
ngứa, lan rộng đến các phần khác của chi và phần còn lại của cơ thể trong vài giờ
hoặc nhiều ngày. Ban trên da có hình bia bắn không điển hình với hai vòng tròn đồng
tâm, đậm ở giữa và nhạt hơn ở bên ngoài. Những tổn thương này nhanh chóng lan
rộng trong vòng 4 đến 5 ngày. Sau đó, những vết rộp lớn phát triển trên da và khi vỡ
ra để lại những vết loét đau đớn. Lớp biểu bì tách ra khỏi lớp hạ bì bên dưới tạo thành
12


các vết loang lớn. Theo tỷ lệ phần biểu bì được tách ra, bệnh nhân được phân thành
một trong ba nhóm: SJS có diện tích tổn thương da dưới 10% BSA, TEN có diện tích
tổn thương da trên 30% BSA và chồng lấp SJS/TEN có diện tích tổn thương da trong
khoảng 10-30% BSA [41].
Ngoài ra, SJS/TEN thường có biểu hiện tổn thương niêm mạc các hốc tự nhiên
trong cơ thể. Bệnh nhân SJS/TEN có cảm giác đau đớn, nóng rát ở môi, kết mạc và
bộ phận sinh dục, tiếp theo là các tổn thương xuất huyết, hồng ban và bong vảy cứng.
Giả mạc màu trắng xám xuất hiện trong khoang miệng và gây đau khi nuốt. Loét bộ
phận sinh dục hay gặp gồm trợt loét, đau dương vật, âm hộ và âm đạo. Tổn thương
hậu môn ít gặp hơn. Khoảng 80% bệnh nhân SJS/TEN có tổn thương mắt, bao gồm
chứng sợ ánh sáng, đau mắt, chảy nước mắt và sung huyết kết mạc mắt. Trường hợp
nhẹ có thể kích ứng và khô mắt, trường hợp nặng có thể dẫn đến viêm loét giác mạc,
viêm kết mạc mủ, viêm màng bồ đào, thậm chí có thể dẫn đến mù [100], [131].
Bên cạnh những biểu hiện tổn thương da và niêm mạc, bệnh nhân SJS/TEN có

thể gặp rối loạn chức năng một số hệ cơ quan trong cơ thể. Khoảng 25% trường hợp
SJS/TEN có rối loạn hô hấp với các triệu chứng khó thở, ho, tắc nghẽn phế quản và
suy hô hấp [75]. Tổn thương đường tiêu hóa cũng đã được báo cáo bao gồm đau bụng,
tiêu chảy, thậm chí có thể dẫn đến thủng ruột. Trong giai đoạn cấp của SJS/TEN,
bệnh nhân có thể có tổn thương thận, chủ yếu là suy thận cấp, hoại tử ống thận cấp,
tiểu ra máu và albumin niệu vi thể [67]. Ngoài ra, thiếu máu và tăng enzym gan mức
độ nhẹ được ghi nhận với tỷ lệ thường gặp nhưng không ảnh hưởng đến tiên lượng
bệnh. Giảm bạch cầu được ghi nhận với tỷ lệ rất hiếm gặp [100].
Các yếu tố nguy cơ của SJS/TEN
Các yếu tố làm tăng nguy cơ xảy ra SJS/TEN bao gồm:
- Nhiễm virus như nhiễm Herpers, viêm gan, viêm phổi do virus hoặc HIV.
- Suy giảm miễn dịch trong HIV/AIDS, các bệnh tự miễn như lupus hoặc sử dụng
một số liệu pháp điều trị như hóa trị liệu và cấy ghép nội tạng.
- Tiền sử trước đây bị SJS/TEN do thuốc. Bệnh nhân có nguy cơ tái phát nếu sử
dụng lại thuốc đã bị dị ứng hoặc thuốc có khả năng dị ứng chéo.
13


- Các gen cụ thể cũng đã được xác định làm tăng nguy cơ SJS/TEN trên một số
nhóm người nhất định. Ví dụ: người Trung Quốc có alen HLA-B*1502 có nguy cơ
cao gặp SJS khi dùng carbamazepin hay người Trung Quốc mang alen HLA-B*1508
có nguy cơ cao gặp SJS khi dùng allopurinol [100], [131].
Xử trí SJS/TEN
Nếu nghi ngờ SJS/TEN, bệnh nhân cần được chuyển đến bệnh viện ngay để điều
trị. Nếu không điều trị, các triệu chứng sẽ trở nên rất nghiêm trọng và có thể đe dọa
tính mạng bệnh nhân [131]. Biện pháp xử trí đầu tiên là ngưng dùng bất kỳ loại thuốc
nào có thể gây SJS/TEN. Tuy nhiên, đôi khi có thể khó xác định được thuốc nghi ngờ
gây SJS/TEN; do đó, nên dừng tất cả các thuốc không cần thiết cho điều trị. Một số
biện pháp sau thường được sử dụng để làm giảm các triệu chứng của SJS/TEN bao gồm:
- Sử dụng thuốc giảm đau để làm giảm đau đớn trên da

- Dùng băng làm mát và làm ẩm cho da, loại bỏ các vùng da chết một cách nhẹ
nhàng, sử dụng băng vô trùng để băng vùng da bị tổn thương
- Thường xuyên sử dụng một chất làm ẩm đồng đều cho da
- Bù dịch và bổ sung dinh dưỡng cho bệnh nhân qua ống thông mũi-dạ dày
- Sử dụng nước súc miệng có chứa thuốc gây tê và/hoặc chất khử trùng để giảm
đau tại miệng và khiến việc nuốt dễ dàng hơn
- Sử dụng một đợt ngắn corticoid đường uống hoặc sử dụng corticoid tại chỗ để
kiểm soát viêm da
- Sử dụng kháng sinh trong trường hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết hoặc bội nhiễm
- Sử dụng thuốc nhỏ mắt hoặc thuốc mỡ tra mắt trong trường hợp có tổn thương mắt
Sau khi đã loại bỏ nguyên nhân gây SJS/TEN như dừng thuốc nghi ngờ hoặc điều
trị các bệnh nhiễm khuẩn/nhiễm virus, phản ứng trên da sẽ dần cải thiện. Da mới có
thể bắt đầu hình thành sau vài ngày. Tuy nhiên, khoảng thời gian hồi phục của bệnh
nhân SJS/TEN phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh và đôi khi có thể kéo
dài nhiều tuần hoặc nhiều tháng. Trong trường hợp SJS/TEN do thuốc, cần cảnh báo
bệnh nhân không sử dụng lại thuốc đã gây dị ứng và các thuốc khác có khả năng gây
dị ứng chéo [100], [131].
14


1.3. Các phương pháp của Cảnh giác Dược để phát hiện tín hiệu an toàn thuốc
1.3.1. Sự cần thiết của phát hiện tín hiệu trong Cảnh giác Dược
Sau khi thuốc lưu hành trên thị trường, các công ty dược phẩm, các cơ quan quản
lý y tế và các trung tâm Cảnh giác Dược tiếp tục theo dõi độ an toàn của thuốc để
phát hiện các biến cố liên quan đến việc sử dụng thuốc (ADE) thông qua hệ thống
báo cáo tự nguyện. Trong quá trình theo dõi an toàn thuốc, các cơ quan này sử dụng
một số phương pháp để phát hiện các vấn đề an toàn liên quan đến việc sử dụng thuốc
chưa được ghi nhận trong quá trình phát triển và thử nghiệm thuốc [64].
Phương pháp phát hiện tín hiệu truyền thống thông qua rà soát thủ công trên danh
sách các ADE, tính toán và so sánh các tỷ lệ để phát hiện ra những vấn đề bất thường

về an toàn thuốc. Tuy nhiên, khi xem xét đến các tình huống phức tạp hơn như phát
hiện các hội chứng gây ra do thuốc hoặc ADE xảy ra do tương tác thuốc, phương
pháp truyền thống không còn phù hợp, mất thời gian và dễ xảy ra sai sót do người
đánh giá cần liên kết nhiều thông tin về thuốc sử dụng và ADE ghi nhận. Đồng thời,
số lượng báo cáo ADE trong cơ sở dữ liệu ngày càng tăng lên dẫn đến nhu cầu phát
triển các thuật toán thống kê giúp phát hiện các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc
một cách nhanh chóng và hiệu quả [64].
1.3.2. Một số phương pháp phát hiện tín hiệu thông dụng
Hai phương pháp khai phá dữ liệu dùng để phát hiện tín hiệu thông dụng bao gồm:
- Phương pháp Xác xuất Bayes sử dụng hai thuật toán: MGPS (Multi-item Gamma
Poison) và BCPN (Bayesian Confidence Propagation Neural network) [42], [57].
- Phương pháp Tính tần suất sử dụng hai thuật toán: PRR (Proportional Reporting
Ratio) và ROR (Reporting Odds Ratio) [59], [118].
Cụ thể: Từ cơ sở dữ liệu, bảng 2x2 được lập như sau:
Bảng 1.1. Bảng 2×2 trong phát hiện tín hiệu
Gặp phản ứng Y

Không gặp phản ứng Y

Có dùng thuốc X

a

b

Không dùng thuốc X

c

d

15


Trong đó:
a: số trường hợp dùng thuốc X và gặp phản ứng Y
b: số trường hợp dùng thuốc X và không gặp phản ứng Y
c: số trường hợp không dùng thuốc X nhưng vẫn gặp phản ứng Y
d: số trường hợp không dùng thuốc X và không gặp phản ứng Y
Công thức tính toán tương ứng với từng thuật toán cụ thể như sau:
MGPS (Multi-item Gamma Poison) [57]
MGPS được tính theo công thức sau:
a(a + b + c + d)
(a + c)(a + b)

MGPS =

MGPS được dùng để đánh giá điểm EBGM (Emperical Bayesian geometric
mean). Điểm EBGM được đánh giá theo công thức sau:
EBGM = 𝑒 Ε(log(𝜆))
Trong đó:
λ=

μ
Ee

Với: μ là giá trị trung bình phân bổ Poisson của a (a: số trường hợp dùng thuốc
X và gặp phản ứng Y)
Ee là số trường hợp gặp phản ứng Y
Khi đó, tín hiệu được gọi là hình thành đối với một thuốc trong khoảng thời gian

nhất định khi thỏa mãn 2 điều kiện sau:
- EBGM > 2
- Có ít nhất 1 báo cáo liên quan tới thuốc trong khoảng thời gian đánh giá (N ≥ 1)
BCPN (Bayesian Confidence Propagation Neural network) [42]
Thành phần IC (information component) được tính theo công thức sau:
IC = log 2

a(a + b + c + d)
(a + c)(a + b)

Độ lệch chuẩn SD (standard deviation) được tính theo công thức sau:
1
SD = √ [(a − μ)2 + (b − μ)2 + (c − μ)2 + (d − μ)2 ]
4
16


Trong đó:
μ=

(a+b+c+d)
4

Tín hiệu được gọi là hình thành đối với một thuốc trong khoảng thời gian nhất
định khi thỏa mãn điều kiện sau:
IC − 2 ∗ SD > 0
PRR (Proportional Reporting Ratio) [59]
PRR được tính theo công thức sau:
PRR =

a⁄(a + b)
c⁄(c + d)

Kiểm định khi bình phương:
(a ∗ d − b ∗ c)2 (a + b + c + d)
χ =
(a + b)(c + d)(a + c)(b + d)
2

Tín hiệu được gọi là hình thành đối với một thuốc trong khoảng thời gian nhất
định khi thỏa mãn 3 điều kiện sau:
- Có ít nhất 3 báo cáo liên quan tới thuốc trong khoảng thời gian đánh giá (N ≥ 3)
- X2 ≥ 4
- PRR ≥ 2
ROR (Reporting Odds Ratio) [118]
ROR được tính theo công thức sau:
ROR =

a ⁄c
b⁄d

Khoảng tin cậy 95% của ROR được tính theo công thức sau:
95%CI = e

1 1 1 1
ln(ROR)±1.96√ + + +
a b c d

Tín hiệu được gọi là hình thành đối với thuốc trong một khoảng thời gian nhất
định khi thỏa mãn hai điều kiện sau:

- Có ít nhất 2 báo cáo liên quan tới thuốc đó trong khoảng thời gian đánh giá (N ≥ 2)
- Cận dưới khoảng tin cậy 95% của ROR lớn hơn 1
Đặc điểm của mỗi phương pháp phát hiện tín hiệu được tóm tắt trong bảng dưới
đây [64], [118]:
17