Xác định mối tương quan giữa nồng độ IL6 huyết thanh và một số thông số lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có và không có biến chứng thận

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM TRẦN THU HÀ

XÁC ĐỊNH MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA NỒNG
ĐỘ IL6 HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ THÔNG
SỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2
CÓ VÀ KHÔNG CÓ BIẾN CHỨNG THẬN
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM TRẦN THU HÀ
XÁC ĐỊNH MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ IL6
HUYẾT THANH VÀ MỘT SỐ THÔNG SỐ LÂM SÀNG, CẬN
LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2
CÓ VÀ KHÔNG CÓ BIẾN CHỨNG THẬN
LUẬN VĂN THẠC SỸ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH

MÃ SỐ: 60720408
Người hướng dẫn khoa học:
-

PGS.TS. Phùng Thanh Hƣơng

-

PGS.TS. Nguyễn Gia Bình

HÀ NỘI 2017


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:
-

Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học và Bộ môn Hóa sinh Trường
Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học
tập và nghiên cứu.

-

Ban Giám đốc, các bác sỹ và kỹ thuật viên Khoa khám bệnh, Khoa sinh hóa,
Khoa xét nghiệm Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và Bệnh viện Thận
Hà Nội.

Đặc biệt, tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
-

PGS.TS. Phùng Thanh Hương và PGS.TS. Nguyễn Gia Bình, hai người thầy
đã tận tâm chỉ bảo, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm và góp ý sửa chữa cho
tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện đề tài.

-

Bác sỹ Hà Huy Thắng- Giám đốc Bệnh viện Thận Hà Nội và TS.BS. Trần
Thái Hà- Khoa khám bệnh Bệnh viện 108 đã chân thành góp ý kiến, cung
cấp kiến thức và tài liệu giúp tôi hoàn thiện được luận văn.

Trân trọng gửi lời tri ân đến các bệnh nhân đã đồng ý tham gia nghiên cứu, hợp tác
và cung cấp đầy đủ thông tin giúp tôi hoàn thành được nghiên cứu này.
Cuối cùng, tôi xin tỏ lòng biết ơn tới gia đình, các đồng nghiệp và bạn bè đã luôn cổ
vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, tháng 03 năm 2017
Phạm Trần Thu Hà


MỤC LỤC
Danh mục ký hiệu, chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ........................................................................................... 3
1.1. Đái tháo đƣờng ..................................................................................................... 3
1.1.1. Định nghĩa và phân loại ĐTĐ ............................................................................. 3
1.1.2. Dịch tễ học .......................................................................................................... 3
1.2. Biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 .......................................................... 3
1.2.1. Dịch tễ học .......................................................................................................... 3

1.2.2. Cơ chế bệnh sinh của biến chứng thận do ĐTĐ ................................................. 5
1.2.3. Tổn thương mô bệnh học ở bệnh nhân có biến chứng thận do ĐTĐ týp 2 ........ 8
1.2.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân chia các giai đoạn của tổn thương thận do đái
tháo đường ..................................................................................................................... 9
1.3. Interleukin 6 ......................................................................................................... 11
1.3.1.

Nguồn gốc ........................................................................................................ 11

1.3.2. Vai trò của IL- 6 ................................................................................................. 12
1.3.3. Vai trò của IL-6 trong ĐTĐ và biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ.................. 14
1.4. Các nghiên cứu về IL-6 ở các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ....................................... 15
1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới .............................................................................. 15
1.4.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam ............................................................................. 18
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 20
2.1. Nguyên liệu, thiết bị dùng trong nghiên cứu.................................................... 20
2.1.1. Nguyên liệu dùng trong nghiên cứu ................................................................... 20


2.1.2. Thiết bị, máy móc dùng trong nghiên cứu ......................................................... 20
2.2. Đối tƣợng nghiên cứu ......................................................................................... 20
2.2.1. Các tiêu chuẩn chẩn đoán................................................................................... 20
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................................. 22
2.2.3. Tiêu chuẩn lựa chọn ........................................................................................... 22
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................... 23
2.3.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu................................................................................... 23
2.3.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ...................................................................... 23
2.3.3. Các biến số nghiên cứu và kỹ thuật thu thập số liệu .......................................... 24
2.3.4. Phương pháp xử lý số liệu.................................................................................. 32
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................................. 33

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................... 34
3.1. Đặc điểm lâm sàng của các nhóm đối tƣợng nghiên cứu (ĐTNC) ................. 34
3.2. Kết quả nồng độ IL-6 huyết thanh và các thông số cận lâm sàng ................. 38
3.3. Mối tƣơng quan giữa nồng độ IL-6 HT với các thông số lâm sàng và cận
lâm sàng trong ĐTĐ týp 2 ................................................................................. 40
3.4. Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị bệnh mắc kèm ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ2
có và không có biến chứng thận ........................................................................ 50
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ............................................................................................... 51
4.1. Về đặc điểm chung của nhóm ĐTNC ............................................................... 51
4.2. Về kết quả xét nghiệm IL-6 huyết thanh ......................................................... 53
4.3. Về mối tƣơng quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh với các thông số lâm
sàng của ĐTĐ2 .................................................................................................... 55
4.3.1. Mối tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và chỉ số khối cơ thể BMI ...... 55
4.3.2. Mối tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và thời gian mắc bệnh ............ 56
4.3.3. Mối tương quan giữa nồng độ IL- 6 huyết thanh với giới và tuổi ...................... 57
4.3.4. Mối tương quan giữa nồng độ IL- 6 huyết thanh và tăng huyết áp (THA) ........ 58


4.4. Về mối tƣơng quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và các thông số cận
lâm sàng trong ĐTĐ2 ......................................................................................... 58
4.4.1. Mối tương quan giữa IL-6 và kiểm soát Glucose máu ....................................... 58
4.4.2. Mối tương quan giữa IL-6 và các thông số lipid................................................. 59
4.4.3. Mối tương quan giữa IL-6 và các thông số đánh giá chức năng thận ................. 61
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................... 63
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AC

Albumin/Creatinine ratio

Tỷ số Albumin/Creatinin niệu
Thuốc ức chế men chuyển

ACEs
ADA

American Diabetes Association

Hiệp hội đái tháo đường Hoa kỳ

AGEs

Advanced glycation end products

Hợp chất glycate hóa bền vững
Thuốc ức chế thụ thể

ARBs

Angiotensin
BCT
BMI

Biến chứng thận
Body mass index

BN

Chỉ số khối cơ thể
Bệnh nhân

DBP

Diastolic blood pressure

Huyết áp tâm trương

DCCT

Diabetes Control and Complications

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

Trial

về kiếm soát bệnh và biến chứng
đái tháo đường

ĐM

Động mạch

ĐTĐ

Đái tháo đường

ĐTNC

Đối tượng nghiên cứu

eGFR

estimated Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận ước đoán

ESRD

End stage renal disease

Bệnh thận giai đoạn cuỗi

FPG

Fasting plasma glucose

Chỉ số đường huyết lúc đói

HATT

Huyết áp tâm thu

HATTr

Huyết áp tâm trương

HDL- C

High density lipoprotein-Cholesterol Cholesterol tỷ trọng cao

Hs- CRP

High-sensitivity CRP

Protein C huyết thanh độ nhạy
cao

IDF

International Diabetes Federation

Liên đoàn đái tháo đường Thế
giới

LDL- C

Low density lipoprotein- Cholesterol Cholesterol tỷ trọng thấp

MAU

Microalbuminuria

Microalbumin niệu


MCP- 1

Monocyte chemoattractant protein 1

Protein hóa hướng động tế bào
đơn nhân 1
Công thức quy đổi Modification

MDRD

of Diet in Renal Disease
MLCT

Mức lọc cầu thận

PPNC

Phương pháp nghiên cứu

RLCH

Rối loạn chuyển hóa

SBP

Systolic blood pressure

Huyết áp tâm thu

TC

Total cholesterol

Cholesterol toàn phần

TG
TGF- β

Triglycerid
Transforming Growth Factor β

Yếu tố tăng trưởng β
Tăng huyết áp

THA
TNF- β

Tumor necrosis factor β

Yếu tố hoại tử khối u

UACR

Urine albumin creatinine ratio

Tỷ số albumin/creatinin niệu

VEGF

Vascular Endothelial Growth Factor

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch
máu

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán các giai đoạn tổn thương thận theo MLCT .......... 21
Bảng 2.2. Tiêu chuẩn phân nhóm AC ....................................................................... 22
Bảng 2.3. Bảng xếp loại BMI.................................................................................... 25
Bảng 2.4. Tiêu chuẩn đánh giá rối loạn lipid máu .................................................... 30
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi giữa các nhóm ĐTNC .................................................. 34
Bảng 3.2. Phân bố theo độ tuổi ở nhóm ĐTĐ2 ......................................................... 34
Bảng 3.3. Đặc điểm về giới giữa các nhóm ĐTNC .................................................. 35
Bảng 3.4. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh của nhóm ĐTĐ2 .................................. 35
Bảng 3.5. Phân bố nhóm ĐTĐ2 theo thời gian phát hiện bệnh ................................ 36
Bảng 3.6. Tỷ lệ tăng huyết áp (THA) ở nhóm ĐTĐ2 ............................................... 37
Bảng 3.7. Đặc điểm chỉ số BMI ở các nhóm ĐTNC ................................................ 37
Bảng 3.8. Tỷ lệ thừa cân ở nhóm ĐTĐ2 ................................................................... 37
Bảng 3.9. Đặc điểm IL-6 huyết thanh ở các nhóm ĐTNC ....................................... 38
Bảng 3.10. Đặc điểm chỉ số Glucose máu và HbA1c ở các nhóm ĐTNC ............... 38
Bảng 3.11. Đặc điểm các chỉ số TG và TC huyết thanh ở các nhóm ĐTNC ........... 39
Bảng 3.12. Đặc điểm các chỉ số HDL-C, LDL-C ở các nhóm ĐTNC ..................... 39
Bảng 3.13. Đặc điểm chỉ số eGFR, AC ở các nhóm ĐTNC ..................................... 40
Bảng 3.14. Nồng độ IL-6 huyết thanh ở các bệnh nhân ĐTĐ2 phân nhóm theo BMI
................................................................................................................. 40
Bảng 3.15. Tương quan giữa IL-6 huyết thanh và BMI ở bệnh nhân ĐTĐ2 ........... 41
Bảng 3.16. Tương quan giữa IL-6 huyết thanh với thời gian mắc bệnh ở bệnh nhân
ĐTĐ2 ....................................................................................................... 42
Bảng 3.17. Nồng độ IL-6 huyết thanh phân loại theo giới ở bệnh nhân ĐTĐ2 ....... 42
Bảng 3.18. Tương quan giữa IL-6 huyết thanh và tuổi ở bệnh nhân ĐTĐ2 ............. 43
Bảng 3.19. Nồng độ IL-6 huyết thanh phân loại theo tăng huyết áp (THA) ở bệnh
nhân ĐTĐ2 .............................................................................................. 44
Bảng 3.20. Tương quan giữa IL-6 huyết thanh và Glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ2
................................................................................................................. 44

Bảng 3.21. Tương quan giữa IL-6 huyết thanh và HbA1c ở bệnh nhân ĐTĐ2 ....... 45
Bảng 3.22. Tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và các chỉ số lipid ở ĐTĐ2
................................................................................................................. 46
Bảng 3.23. Tương quan giữa IL-6 huyết thanh và TC ở bệnh nhân ĐTĐ2 .............. 47
Bảng 3.24. Phân tích tương quan hồi quy đa biến giữa ln IL-6 huyết thanh và một số
chỉ số ........................................................................................................ 48
Bảng 3.25. Tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và chỉ số AC ở bệnh nhân
ĐTĐ2 ....................................................................................................... 48
Bảng 3.26. Tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và độ suy thận phân loại
theo eGFR ở bệnh nhân ĐTĐ2T ............................................................. 49
Bảng 3.27. Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ2 ...... 50
Bảng 3.28. Đặc điểm sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ2
................................................................................................................. 50


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tương quan giữa lnIL-6 huyết thanh và BMI .......................................... 41
Biểu đồ 3.2. Tương quan giữa lnIL-6 huyết thanh và tuổi............................................ 43
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa lnIL-6 huyết thanh và Glucose máu ............................. 45
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa lnIL-6 huyết thanh và HbA1c ...................................... 46
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa lnIL-6 huyết thanh và TC ............................................. 47
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa ln IL-6 huyết thanh và ln AC ....................................... 49


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Giản đồ cho sinh lý bệnh của biến chứng thận đái tháo đường .................. 7
Hình 1.2. Mô bệnh học cầu thận dưới kính hiển vi quang học ................................... 9
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .......................................................................... 23

Hình 2.2. Phản ứng điện hóa phát quang tại bề mặt điện cực .................................. 32
Hình 2.3. Nguyên lý sandwich của kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang ........... 32


ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong bốn bệnh không lây nhiễm có tỉ lệ gia tăng và
phát triển nhanh nhất thế giới. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 1997,
toàn thế giới có khoảng 124 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, năm 2000 có 151 triệu,
năm 2006 có 246 triệu và con số này dự đoán sẽ tăng khoảng 300- 330 triệu người,
chiếm 5,4% dân số toàn cầu vào năm 2025 [1], [2], [3].
Bệnh đái tháo đường gây ra nhiều biến chứng mạn tính nguy hiểm. Các biến chứng
này không chỉ để lại nhiều di chứng nặng nề mà còn là một trong những nguyên
nhân chính gây tử vong cho người bệnh, đặc biệt là ĐTĐ týp 2 do thường được phát
hiện muộn. Nhiều nghiên cứu cho thấy có tới hơn 50% bệnh nhân (BN) ĐTĐ týp 2
khi được phát hiện đã có biến chứng [15], [17].
Biến chứng thận (BCT) là một biến chứng nguy hiểm đối với bệnh nhân ĐTĐ. Theo
một nghiên cứu được thực hiện tại Singapo năm 2000, ĐTĐ chiếm gần một nửa
trong số các nguyên nhân gây suy thận mạn giai đoạn cuối tại quốc gia này. Sự gia
tăng số lượng bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối do ĐTĐ là một vấn đề đáng
quan tâm ở nhiều quốc gia [65].
Tại Việt Nam, năm 1989, theo Thái Hồng Quang, trong số bệnh nhân ĐTĐ điều trị
tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái nguyên, 57,14% số bệnh nhân ĐTĐ týp 1
và 42,85% số bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có biến chứng thận; trong đó 14,2% suy thận
giai đoạn cuối [15]. Việc đánh giá chức năng thận nhanh chóng và sớm ở bệnh nhân
ĐTĐ týp 2 là vô cùng quan trọng để kiểm soát được tiến triển của bệnh.
Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy Interleukin 6 (IL- 6) là một dấu ấn nhạy của hệ
thống viêm, liên quan đến tình trạng tăng glucose máu, kháng insulin và ĐTĐ týp 2
[40]. IL- 6 đóng vai trò quan trọng trong sự khởi phát, tiến triển của viêm mạn tính
và có thể góp phần vào sự phát triển của các biến chứng vi mạch máu ở những bệnh
nhân bị ĐTĐ. Năm 2013, tại Ba Lan, một nghiên cứu đã cho kết quả nồng độ IL-6

huyết thanh tăng cao có sự tương quan với các thông số liên quan tới bệnh ĐTĐ, và
có thể thúc đẩy sự tiến triển của các biến chứng vi mạch, trong đó có biến chứng
1


thận ở các bệnh nhân ĐTĐ týp 1 [47]. Tại Ấn Độ, một nghiên cứu được thực hiện
trên các bệnh nhân ĐTĐ týp 2, năm 2008, đã cho kết quả nồng độ IL6 huyết thanh
có sự tương quan với chỉ số albumin niệu, từ đó đưa ra giả thuyết về việc nồng độ
IL-6 huyết thanh tăng cao có liên quan tới tiến triển của tổn thương thận ở bệnh
nhân ĐTĐ týp 2. [55]
Với những lý do đó, để góp phần đánh giá vai trò của IL6 trong phát hiện sớm, theo
dõi biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, chúng tôi tiến hành đề tài
“XÁC ĐỊNH MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ IL6 HUYẾT THANH
VÀ MỘT SỐ THÔNG SỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN
ĐTĐ TÝP 2 CÓ VÀ KHÔNG CÓ BIẾN CHỨNG THẬN”
Mục tiêu của nghiên cứu gồm
1. Khảo sát nồng độ IL-6 huyết thanh ở các nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có và
không có biến chứng thận.
2. Xác định mối tương quan giữa nồng độ IL-6 huyết thanh và các thông số:
BMI, huyết áp; glucose máu lúc đói, HbA1c, lipid máu; độ lọc cầu thận ước
tính eGFR và tỷ số albumin/creatinin niệu (AC) ở nhóm bệnh nhân ĐTĐ týp
2 có và không có biến chứng thận.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Đái tháo đƣờng
1.1.1. Định nghĩa và phân loại ĐTĐ
Theo định nghĩa Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ 2004 (ADA): “ĐTĐ là một nhóm

các rối loạn chuyển hóa có đặc điểm chung là tăng glucose máu, hậu quả của sự
thiếu hụt tiết insulin, khiếm khuyết trong hoạt động của insulin, hoặc cả hai. Tăng
glucose máu mạn tính thường đi kèm với hủy hoại, rối loạn và suy yếu chức năng
của nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu.” [3].
Phân loại ĐTĐ
 ĐTĐ týp 1: tế bào β đảo tụy bị phá hủy, thường dẫn tới thiếu insulin tuyệt đối.
 ĐTĐ týp 2: kháng insulin kết hợp thiếu insulin tương đối hoặc giảm tiết insulin.
 Các týp ĐTĐ đặc hiệu khác: giảm chức năng tế bào β, giảm hoạt tính insulin,
bệnh lý tụy ngoại tiết, bệnh nội tiết khác…
 ĐTĐ ở phụ nữ có thai [3],[16]
1.1.2. Dịch tễ học
Bệnh ĐTĐ có tỷ lệ ngày càng tăng ở các quốc gia công nghiệp hóa và các nước
đang phát triển, trong số đó có hơn 90% là ĐTĐ týp 2. Sự bùng nổ của ĐTĐ týp 2
là thách thức lớn đối với cộng đồng [15]. Thống kê của Liên đoàn ĐTĐ thế giới
(IDF) năm 2013 cho thấy có 382 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và ước tính sẽ tăng đến
592 triệu người vào năm 2035 [26]. Việt Nam là một trong những quốc gia thuộc
khu vực Tây Thái Bình Dương, là vùng có tốc độ ĐTĐ tăng nhanh nhất trên thế
giới với khoảng 3,2 triệu người mắc bệnh năm 2013, chiếm tỷ lệ 5,37% [33].
1.2.

Biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2

1.2.1. Dịch tễ học
Bệnh thận ĐTĐ là bệnh lý tổn thương thận thứ phát do ĐTĐ. Biển hiện lâm
sàng bao gồm triệu chứng của bệnh ĐTĐ đi trước, sau một thời gian xuất hiện thêm
triệu chứng của bệnh thận. Tổn thương mô bệnh học thận đặc trưng bới tích lũy các
chất rỉ và tạo thành hình hạch ở cầu thận, dẫn tới hyalin hóa và xơ hóa cầu thận.
Tiến triển của bệnh phụ thuộc vào mức độ kiểm soát glucose máu. [9]
3

Các triệu chứng lâm sàng đặc trưng:
 Albumin niệu liên tục (> 300 mg/ ngày hoặc > 200 µg/ phút), xác định ít nhất 2
lần trong vòng 3- 6 tháng.
 Chức năng lọc cầu thận giảm dần (MLCT giảm dần)
 Tăng huyết áp, có thể xuất hiện ở giai đoạn đầu (ĐTĐ týp 2) hoặc trễ. [42]
Từ những năm 1950, bệnh thận đã được công nhận là một biến chứng
thường gặp của bệnh ĐTĐ, với khoảng 50% số bệnh nhân ĐTĐ có biến chứng này
sau hơn 20 năm mắc bệnh.
 Thống kê tại Hoa Kỳ, khoảng 3% bệnh nhân mới được chẩn đoán ĐTĐ týp 2 đã
có bệnh thận rõ rệt, bệnh gia tăng với tỷ lệ 3% / năm và thường được tìm thấy ở
những bệnh nhân mắc ĐTĐ từ 10-20 năm. Nguy cơ phát triển của bệnh thận
ĐTĐ là thấp ở bệnh nhân ĐTĐ mắc bệnh hơn 30 năm có albumin niệu bình
thường (normoalbuminuric). Những bệnh nhân không có protein niệu sau 20-25
năm thì nguy cơ mắc biến chứng thận chỉ khoảng 1% mỗi năm. Trong thống kê
về bệnh thận ĐTĐ ở Mỹ, tỷ lệ gia tăng bệnh từ 1988- 2008 tỷ lệ thuận với sự gia
tăng của bệnh ĐTĐ. [38]
 Ở một số nước châu Âu, đặc biệt là Đức, tỷ lệ bệnh nhân nhập viện điều trị thay
thế thận vượt quá con số báo cáo từ Hoa Kỳ. Tại Heidelberg (Tây Nam nước
Đức), 59% số bệnh nhân nhập viện điều trị thay thế thận năm 1995 đã có bệnh
ĐTĐ và 90% mắc ĐTĐ týp 2. Sự gia tăng bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) ở
bệnh nhân ĐTĐ týp 2 đã được ghi nhận, ngay cả ở những nước có tỷ lệ mắc
ĐTĐ týp 2 thấp, như Đan Mạch và Úc. Chưa có con số thống kế chính xác tại
châu Á.
 Biến chứng thận do ĐTĐ là là nguyên nhân chiếm vị trí thứ nhất của suy thận
mạn ở các nước phương Tây, chiếm từ 25-50% và hơn 90% là do ĐTĐ týp
2.[15]
 Biến chứng thận do ĐTĐ tại Việt Nam, theo thống kê của một số tác giả là 30%.
Tỷ lệ mắc bệnh cầu thận do ĐTĐ hàng năm cao nhất trong khoảng giữa năm thứ
15 đến năm thứ 20 kể từ khi phát hiện ĐTĐ. [15]

4


1.2.2. Cơ chế bệnh sinh của biến chứng thận do ĐTĐ
1.2.2.1. Rối loạn chuyển hóa
Cơ chế chính xác của biến chứng thận do ĐTĐ chưa được xác định rõ ràng,
tuy nhiên, glucose máu cao là yếu tố quan trọng gây nên tổn thương ở cầu thận.
Những công trình hồi cứu, cũng như tiến cứu đều xác nhận mối liên quan giữa nồng
độ glucose máu và nguy cơ biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ: nhóm nghiên cứu
thử nghiệm điều trị ĐTĐ và biến chứng (DCCT) đã khuyến cáo: tốc độ phát triển và
tiến triển của biến chứng thận do ĐTĐ liên quan chặt chẽ với kiểm soát glucose
máu. Tăng glucose máu gây tăng lọc cầu thận, tổn thương thận, tăng tạo các sản
phẩm glycate hóa bền vững (AGEs), hoạt hóa các cytokin. Các nghiên cứu gần đây,
đã nhấn mạnh vai trò quan trọng của miễn dịch bẩm sinh - innate immunity (thụ thể
giống Toll) và các tế bào T điều hòa (Treg) [39], [57].
Tăng glucose máu cũng làm tăng biểu hiện của yếu tố tăng trưởng β (TGF- β).
TGF- β và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) có thể tham gia vào sự phì
đại của tế bào, tăng cường tổng hợp collagen và có thể gây ra những thay đổi ở
mạch máu của những người có biến chứng thận do ĐTĐ. Tăng glucose máu cũng
có thể kích hoạt protein kinase C, tham gia vào quá trình gây nên biến chứng thận
và các biến chứng mạch máu khác của bệnh ĐTĐ. [32], [60].
1.2.2.2.

Rối loạn huyết động

Trên mô hình thực nghiệm hoặc ĐTĐ tự nhiên đều thấy tăng lưu lượng huyết
tương qua thận, giảm kháng mạch máu trong thận, áp lực hệ thống chuyển tới mao
mạch tiểu cầu thận được thuận lợi hơn nhờ giảm kháng mạch đến so với mạch đi,
tăng áp lực thủy tĩnh mao mạch tiểu cầu thận.

 Tăng áp lực trong tiểu cầu thận có thể gây tổn thương bề mặt nội mô, phá vỡ cấu
trúc bình thường của hàng rào chắn tiểu cầu thận, cuối cùng đưa đến tăng sinh
mạch, tăng tổng hợp các ma trận ngoài tế bào và kết quả là làm dày màng đáy
(màng nền) cầu thận.

6


 Rối loạn huyết động thường kết hợp với phì đại tiểu cầu thận. Một số tác giả còn
cho rằng: tăng sản và phì đại tiểu cầu thận ở bệnh nhân ĐTĐ có thể xảy ra trước
khi xảy ra rối loạn huyết động.
 Vai trò chính xác của các yếu tố tăng trưởng trong quá trình phát triển biến
chứng thận do ĐTĐ cho đến nay vẫn chưa được biết một cách đầy đủ. Hormon
tăng trưởng (GH), yếu tố tăng trưởng giống insulin, yếu tố tăng trưởng nguồn
gốc tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng biến đổi nội mạc mạch máu, và những chất kích
thích tăng trưởng khác tác động tới những biến đổi ở thận trong thời gian phát
hiện bệnh ĐTĐ. Các yếu tố này có thể hoạt hóa, gây tăng sinh tế bào gian mạch,
tăng tổng hợp các chất nền ở gian mạch hoặc làm giảm quá trình thoái hóa chất
nền, do đó làm tăng những biến đổi về tổ chức mô học đặc trưng ở biến chứng
thận do ĐTĐ. [65],[67]

IL6, IL11

Hình 1.1. Giản đồ cho sinh lý bệnh của biến chứng thận đái tháo đƣờng [50]
7


1.2.2.3.

Yếu tố di truyền

Biến chứng này thường gặp trong các gia đình bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và týp 2.
Người ta cho rằng, các yếu tố di truyền có vai trò quan trọng đối với biến chứng
thận ở bệnh nhân ĐTĐ.
 Điều tra yếu tố gia đình về huyết áp (HA) cho thấy: HA động mạch ở bố mẹ
bệnh nhân ĐTĐ có protein niệu cao hơn ở những bố mẹ bệnh nhân không có
protein niệu. Nguy cơ tương đối của phát triển bệnh thận trên lâm sàng tăng lên
khoảng 3,3 lần nếu có bố (hoặc mẹ) có tăng huyết áp (THA). Như vậy, THA
không chỉ là biến chứng do ĐTĐ mà còn là yếu tố bẩm sinh, tiềm ẩn, có thể xuất
hiện rất sớm ở cả bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và týp 2 khi albumin niệu còn bình
thường.
 Gia đình có tiền sử mắc bệnh tim mạch thì có nguy cơ cao mắc biến chứng thận
ĐTĐ và ngược lại, nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ có biến
chứng thận cũng tăng lên. [15]
1.2.3. Tổn thƣơng mô bệnh học ở bệnh nhân có biến chứng thận do ĐTĐ týp 2
 Biến đổi mô bệnh học thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 được Kimmelstiel và Wilson
mô tả lần đầu tiên vào năm 1936, sau đó được khẳng định và bổ sung thêm bằng
các kết quả nghiên cứu của Fahr-1942, Spuhler và Zollinger-1943. Các nghiên
cứu sinh thiết và mổ đại thể thận đều nhận định biến đổi mô bệnh học ở thận
giữa bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và 2 là tương tự nhau. Ba thay đổi mô học
lớn xảy ra trong tiểu cầu thận của người có biến chứng thận do ĐTĐ:
-

Đầu tiên là sự mở rộng vùng gian mạch bị cảm ứng trực tiếp do tăng glucose
máu, có thể thông qua sự gia tăng sản xuất ma trận hoặc quá trình glycan của
protein chất nền.

-

Thứ hai là sự dày lên của màng đáy cầu thận.

-

Thứ ba, xơ cứng cầu thận do tăng áp lực nội cầu thận (gây ra bởi sự giãn nở
động mạch thận hướng tâm hoặc tổn thương do thiếu máu cục bộ bởi sự thu
hẹp các mạch máu tới cầu thận).

 Tổn thương dạng hạch (nodula lesion) trong cầu thận mà Kimmelstiel và Wilson
mô tả được coi là tổn thương đặc trưng, hay gặp của biến chứng thận do ĐTĐ,
8


gọi là xơ cầu thận dạng nốt hay thận Kimmelstiel- Wilson thường kèm theo xơ
hóa toàn bộ cầu thận. Hình ảnh mô bệnh học điển hình là xơ hóa lan tỏa của
khoang gian mạch và sự dày lên của màng đáy cầu thận.
-

Dưới kính hiển vi quang học: có thể cho thấy các tổn thương dạng nốt (K.W
nodules), lan tỏa (diffuse diabetic glomerulopathy) - Hình 1.2

-

Dưới kính hiển vi miễn dịch huỳnh quang có thể cho thấy sự lắng đọng của
albumin, globulin miễn dịch, fibrin, và các protein huyết tương khác dọc
theo màng đáy cầu thận.

-

Dưới kính hiển vi điện tử cho biết chi tiết hơn về các cấu trúc liên quan. Giai
đoạn bệnh tiến triển, vùng gian mạch chiếm tỷ trọng lớn, màng đáy của thành

mao mạch dày hơn so với bình thường.

 Mức độ của tổn thương cầu thận ở bệnh nhân đái tháo đường được ước tính
bằng độ dày của màng nền ngoại vi và gian bào. Các tiểu cầu thận và thận bình
thường hoặc tăng kích thước ban đầu. Đây là đặc điểm phân biệt biến chứng
thận do ĐTĐ với hầu hết các hình thức suy thận mạn tính khác ( kích thước thận
giảm) [42],[78]
Màng trong tiểu động mạch cầu
thận

Các nốt K-W

Tổn thương lan tỏa ở cầu thận
bệnh nhân ĐTĐ

Tổn thương dạng nốt ở cầu thận bệnh
nhân ĐTĐ

Hình 1.2. Mô bệnh học cầu thận dƣới kính hiển vi quang học [23]
1.2.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân chia các giai đoạn của tổn thƣơng thận
do đái tháo đƣờng
9


1.2.4.1.

Phân chia các giai đoạn tổn thƣơng thận theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa kỳ
(ADA) [25]

 Mức lọc cầu thận (MLCT) được định nghĩa là lưu lượng máu lọc qua cầu thận

trong 1 đơn vị thời gian và được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh giá chức năng
lọc cầu thận.
 Do tổn thương mạn tính, các cấu trúc của thận đặc biệt là cầu thận sẽ đến giai
đoạn suy giảm chức năng thận. Khi suy thận mạn tính xuất hiện tăng ure,
creatinin, acid uric máu; giảm ure, creatinin niệu và khách quan nhất là giảm
mức lọc cầu thận.
 Tiêu chuẩn vàng để đánh giá MLCT là độ thanh lọc Inulin, nhưng phương pháp
này thực hiện khó khăn và đắt tiền [46]. Để thuận tiện và giảm bớt chi phí, hiện
nay trên lâm sàng thường lấy chỉ số độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR) quy đổi
theo công thức MDRD với ưu điểm thông báo trực tiếp từ phòng sinh hóa, trả lời
cùng với kết quả của creatinin huyết tương, không đòi hỏi phải tính toán thủ
công, hỗ trợ cho việc chẩn đoán sớm, kịp thời và điều trị hợp lý nhằm mục tiêu
bảo vệ thận đối với các bệnh nhân ĐTĐ [7]. Công thức của MDRD để ước đoán
độ lọc cầu thận (eGFR- MDRD):
eGFR- MDRD (ml/phút/1,73m2) = 1,86 x(Pcr) -1,154 x (tuổi) -0,203
Trong đó:
-

Pcr là nồng độ creatinin huyết thanh tính bằng mmol/L

-

Tuổi tính bằng năm.

-

Bệnh nhân nam thì nhân kết quả với 1,212

-

Bệnh nhân nữ: thì nhân kết quả với 0,742

1.2.4.2.

Microalbumin niệu (MAU)

 Sự xuất hiện của MAU là biểu hiện đầu tiên sớm nhất của biến chứng thận do
ĐTĐ, đây là hậu quả trực tiếp của tổn thương mao mạch cầu thận, là biến chứng
mạch máu nhỏ ở bệnh nhân đái tháo đường.
 Sinh lý bài xuất albumin trong nước tiểu: một lượng nhỏ albumin huyết tương
được lọc qua cầu thận và được tái hấp thu trên 95% tại các ống thận nhờ vận
chuyển tích cực. Albumin có đi qua được cầu thận hay không một phần phụ
10


thuộc vào gradient áp lực tồn tại giữa buồng cầu thận và các mao mạch, mặt
khác là bản thân màng lọc: bề mặt, kích thước lỗ lọc, điện tích. Bình thường,
lượng albumin được bài xuất trong nước tiểu < 10 mg/ ngày. [20], [74]
 Tổn thương màng lọc cầu thận sẽ làm cho lượng albumin xuất hiện nhiều hơn
trong nước tiểu. Hầu hết bệnh nhân ĐTĐ týp 1 có MAU xuất hiện trước khi có
biến chứng lâm sàng về thận, như vậy, MAU như là yếu tố dự đoán về tổn
thương thận ở bệnh nhân ĐTĐ. Những nghiên cứu gần đây cho thấy mối liên
quan này cũng đúng với ĐTĐ týp 2, nhưng tiến triển của bệnh nhân nhóm này
diễn ra từ từ; MAU có giá trị dự đoán về nguy cơ tử vong hơn là dự đoán về tiến
triển của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 [3], [15].
 Để đơn giản có thể chia ra các giai đoạn diễn biến tự nhiên biến chứng thận ở
bệnh nhân ĐTĐ theo 3 giai đoạn cho cả týp 1 và týp 2:
 Giai đoạn sớm: giai đoạn rối loạn sớm chức năng sinh học thận.
 Giai đoạn xuất hiện MAU.
 Giai đoạn lâm sàng các triệu chứng protein niệu thường xuyên, dần dần đưa

đến các giai đoạn suy thận.
 Trên lâm sàng, hiện có 3 cách lấy nước tiểu để tìm MAU:
 Lấy nước tiểu 24h để đo tất cả lượng albumin trong đó. Đồng thời tính toàn
bộ thể tích nước tiểu. Cách này ít được thực hiện vì khó lấy đầy đủ nước tiểu
24h.
 Lấy nước tiểu trong một khoảng thời gian (4h hoặc qua đêm) và đo albumin.
Cách này cũng không thuận tiện.
 Lấy một mẫu nước tiểu bất kỳ và đo tỉ số albumin/creatinin (AC) trong nước
tiểu. Cách này đơn giản và hay được ứng dụng trong lâm sàng.
 Cần lưu ý một số nguyên nhân có thể gây tăng thải albumin niệu như sốt cao,
suy tim nặng, tăng huyết áp ác tính, hôn mê do tăng glucose máu, hoạt động thể
lực nặng, phụ nữ có thai, nhiễm trùng đường niệu, đái máu đại thể.
1.3.

Interleukin 6

1.3.1.

Nguồn gốc

11


 Interleukin-6 (IL-6) là một chất nội sinh được giải phóng phần lớn bởi bạch cầu
đơn nhân và đại thực bào để đáp ứng với các cytokin gây viêm khác như
Interleukin-11, và yếu tố hoại tử khối u (TNF)-β.
 Các receptor của IL-6 nằm trên bề mặt các tế bào lympho T ở trạng thái không
hoạt hóa, tế bào lympho B bình thường đã hoạt hóa, các tế bào trong tủy xương
và các dòng tế bào gan. Receptor của IL-6 cũng được tìm thấy trên các tế bào B
bị biến đổi bởi virus Epstein-Barr.

1.3.2. Vai trò của IL- 6
IL- 6 đóng một vai trò quan trọng trong một số quá trình của cơ thể bao gồm những
phản ứng của giai đoạn viêm cấp tính, viêm mạn tính, tự miễn, rối loạn chức năng tế
bào nội mô và xơ hóa.
1.3.2.1.

IL-6 và viêm

IL- 6 xuất hiện trong quá trình viêm, và trưởng thành của tế bào B, là một protein
miễn dịch, và cũng là một Pyrogen (chất gây sốt ), chịu trách nhiệm gây sốt trong
bệnh tự miễn, có nhiễm trùng hay không nhiễm trùng. IL- 6 được sản xuất trong cơ
thể tại bất cứ nơi nào có viêm, cấp tính hoặc mạn tính, như chấn thương, bỏng, ung
thư và nhiễm trùng.
Trong giai đoạn đầu của viêm cấp tính, các cytokin tiền viêm gây ra sự tích tụ của
bạch cầu trung tính và giải phóng của IL-6, chemokin. Chemokin là những cytokin
được sản xuất trong những giai đoạn sớm nhất của nhiễm trùng, như IL- 8 kích
thích biểu hiện họ receptor của IL -6, kích thích các dạng khác biệt của các
chemokin sản xuất từ tế bào nội mô. Điều này làm tăng sản xuất MCP-1 (protein
hoá hướng động tế bào đơn nhân-1) và giảm sản xuất IL- 8, tạo điều kiện thuận lợi
cho sự tích tụ của các tế bào đơn nhân.
IL- 6 liên quan đến bệnh sinh của một loạt các bệnh viêm mạn tính. IL- 6 cũng bị
nghi ngờ gây tăng nhạy cảm với bệnh ĐTĐ, và viêm khớp dạng thấp ở tuổi chưa
thành niên. Con đường truyền tín hiệu của IL- 6 bắt đầu từ sự gắn IL- 6 vào receptor
của nó (IL -6R) trên màng tế bào đích để kích thích phiên mã sản phẩm của gen gây
viêm. Tuy nhiên, rất ít tế bào biểu hiện IL- 6R trên màng tế bào ngoại trừ bạch cầu
12


đơn nhân, bạch cầu trung tính, tế bào B ( tương bào) và tế bào gan. Các tế bào T và
tế bào nội mô không biểu hiện IL- 6R nhưng cũng đáp ứng với IL- 6 thông qua quá

trình „xuyên tín hiệu‟ (trans- signalling).
Trong quá trình „xuyên tín hiệu‟, các receptor của IL-6 gắn với IL-6 tạo thành
phức hợp IL6- receptor IL-6, sau đó phức hợp này liên kết với các receptor GP130,
kích hoạt con đường truyền tín hiệu STAT3, dẫn tới các tế bào nội mô được hoạt
hóa làm gia tăng các phân tử kết dính nội mạc, thúc đẩy sự tập hợp của các bạch
cầu, giải phóng các chemokin, MCP-1 và IL-6. Các nghiên cứu cũng đã chỉ ra rằng
IL-6 có tác dụng chống „chết theo chương trình‟ (apotosis) của tế bào T, dẫn tới sự
thâm nhiễm viêm mạn tính. Hơn nữa, IL-6 „xuyên tín hiệu‟ tạo ra các nguyên bào
sợi và tế bào nội mạc để giải phóng IL-6 theo cơ chế autocrine (cytokin do một tế
bào nào đó tiết ra lại có tác động trực tiếp lên chính nó thông qua các receptor trên
bề mặt tế bào). Theo cách này, IL-6 có thể là chìa khóa gây thâm nhiễm viêm mạn
tính. [44], [72]
1.3.2.2.

IL-6 và xơ hóa

Xơ hóa là đáp ứng của cơ thể với quá trình tổn thương mô hoặc viêm kéo dài.
Nghiên cứu xơ hóa do quá trình viêm cấp tính chuyển sang viêm mạn tính từ mô
hình viêm phúc mạc cấp tính, cho kết quả xơ hóa phụ thuộc lớn vào IL- 6. Quá trình
viêm tái phát nhiều lần dẫn tới sự hiện diện liên tục của Th1 thông qua trung gian
IL- 6 và hoạt hóa con đường STAT1. Hiện tượng xơ hóa không tìm thấy ở những
con chuột thiếu Interferon- g (IFN-g), hoặc con đường dẫn truyền STAT1 bị bất
hoạt. Ở những con chuột này, IFN- g và dẫn truyền tín hiệu qua STAT1 bị gián
đoạn bởi các MMPs (matrix metalloproteinase - các enzym bất hoạt protein ngoại
bào và tái tạo lại các mô liên kết về trạng thái bình thường). Ở những con chuột
thiếu IL-6 cũng không quan sát thấy hiện tượng xơ hóa, nhưng khi ức chế hoạt động
của MMPs hoặc hoạt hóa các tế bào Th1 thì hiện tượng xơ hóa lại diễn ra. Từ đó
đưa ra giả thuyết về cơ chế IL-6 gây tổn thương mô sửa chữa thông qua hoạt hóa tế
bào Th1 và hoạt hóa con đường dẫn truyền tín hiệu STAT1 khi viêm tái phát nhiều
lần. [31]

13


Ngoài ra, IL-6 là một cytokin tiền fibrinogen đã được chứng minh có thể làm
tăng hoặc giảm sự gia tăng của các nguyên bào sợi, tăng nguyên bào sợi collagen và
tăng cường sản xuất MCP-1 và IL-6. IL-6 còn kiểm soát sự biểu hiện của yếu tố
tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), chìa khóa điều hòa sự tăng sinh và xơ hóa
mạch. [44, 72]
1.3.2.3.

IL6 và miễn dịch

IL-6 cần thiết cho sự phát triển tế bào gốc, sự trưởng thành của tế bào T (tham gia
vào giai đoạn chọn lọc (+) của tế bào T) và hoạt hóa tế bào NK. IL-6 cũng giúp biệt
hóa, tăng sinh tế bào B và thúc đẩy sự hình thành của các tế bào plasma ( tương
bào) từ tế bào B. Ngoài ra, IL-6 còn có vai trò như 1 yếu tố tăng trưởng của tế bào
B, giúp tăng sản xuất kháng thể dưới dạng IgA và IgG [27,29]
IL- 6 trong hệ miễn dịch có vai trò bảo vệ (trong giai đoạn ngắn) khi có nhiễm
trùng, chấn thương, cảnh báo hệ miễn dịch chống lại nguồn gốc gây viêm. Tuy
nhiên, khiếm khuyết trong điều hòa bài tiết phân tử này dẫn đến nhiều bệnh tật.
Thiếu IL- 6 có ảnh hưởng sâu sắc đến hoạt động miễn dịch và kháng thể IgA. Mặt
khác, IL- 6 được sản xuất quá mức cũng gây ảnh hưởng không kém. Qua các con
đường truyền tín hiệu khác nhau, IL-6 tạo ra sự mất cân bằng miễn dịch giữa các tế
bào Th-17 và các tế bào Treg, dẫn đến bệnh lý tự miễn dịch. IL-6 đã được chứng
minh có khả năng ức chế 1 loại enzym kiểm soát quá trình nhận diện và trình diện
kháng nguyên cho tế bào T, hậu quả là dẫn đến trình diện tự kháng nguyên. Một
nghiên cứu khác đánh vai trò của IL-6 trong bệnh viêm khớp do tự miễn đã sử dụng
kháng thể đặc hiệu để khóa con đường truyền tín hiệu cổ điển và „xuyên tín hiệu‟
của IL-6. Kết quả cho thấy con đường truyền tín hiệu cổ điển của IL-6 hoạt hóa tế
bào Th17 - tế bào được cho là có vai trò trong bệnh sinh tự miễn. [44], [72]

1.3.3. Vai trò của IL-6 trong ĐTĐ và biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ
1.3.3.1.

Vai trò của IL6 trong ĐTĐ

Từ lâu các nhà khoa học đã ghi nhận viêm gắn liền với bệnh ĐTĐ và béo phì,
mặc dù sự khởi phát trạng thái tiền viêm vẫn chưa được làm rõ. Cùng với các
cytokin tiền viêm khác, IL-6 tăng lên ở những bệnh nhân béo phì và kháng insulin.
14