Cập nhật về thuốc kháng tiểu cầu từ lý thuyết đến ứng dụng lâm sàng

Cập nhật về thuốc kháng tiểu cầu:
TỪ LÝ THUYẾT ĐẾN ỨNG DỤNG LÂM SÀNG

ThS. BS. LÊ THANH BÌNH
VIỆN TIM MẠCH – BỆNH VIỆN BẠCH MAI


Bệnh mạch vành là nguyên nhân tử vong hàng đầu trên thế giới
•
•

Năm 2008, 17 triệu người tử vong do tim mạch1
Bệnh mạch vành, bao gồm hội chứng mạch vành cấp là bệnh phổ biến nhất
của bệnh tim mạch2

Bệnh mạch vành

2% 2%
5%

Đột quỵ

14%

Khác
44%

33%

Bệnh tim liên quan đến tăng
huyết áp

Bệnh thấp tim
Nhiễm trùng tại tim

ACS, acute coronary syndromes; CHD, coronary heart disease; CV, cardiovascular
1. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. Mendis S, Puska P, Norrving B (editors). WHO, Geneva 2011,
[Accessed April 2014]
2. Mackay J, Mensah GA. The Atlas of Heart Disease and Stroke. World Health Organization 2004


Tỷ lệ tử vong sau HCMVC liên tục tăng theo thời gian
7

Tỷ lệ tử vong sau xuất viện 16 -180 ngày (sổ bộ GRACE) *
ST không chênh lên

Tỷ lệ tử vong tích lũy(%)

6
ST chênh lên

5
4

Không xác định

3
2
1
0
26

46

66

86

106

126

146

Ngày từ khi nhập viện
Fox KA, et al. Eur Heart J 2010;31:2755−2764; Vatspace. Available at (accessed November 2013).

166

186


BN HCMVC sẽ giảm 50% tuổi thọ

Tuổi thọ sống thêm sau 60 tuổi
(năm)

30

25
24.5

20
15

12.9 năm

9.2 năm

20

Người khỏe mạnh*
BN HCMVC

10

10.8

11.6

5
0
Nam

Nữ

Nghiên cứu cắt dọc Framingham Heart trên 5070 người từ 28 đến 62 tuổi khỏe mạnh
(không bệnh mạch vành) từ 1948-1991
*Không có tiền sử bệnh mạch vành
Peeters A et al. Eur Heart J. 2002;23:458-466.

HCMVC thường xuất hiện ở mạch
máu hẹp <50%
Bệnh nhân HCMVC (%)

80
70

68

60
50

40
30

18

20

14

10
0
<50

50-70
% Mức độ hẹp của
mạch máu trước NMCT

Falk E et al. Circulation. 1995;92:657-671.

>70


Tỷ lệ sống còn sau HCMVC vẫn chưa được cải thiện rõ rệt sau 20 năm ~
1/12 BN tử vong trong 3 năm
1990–2000

100
90
87%
80
75%
73%

70

Overall log-rank P<0.001

60
0

1

2
Năm

3

Tỷ lệ sống còn trên BN NSTE-ACS (%)

Tỷ lệ sống còn trên BN STEMI (%)

1985–1990

2000–2008
100

90

88%
86%
85%

80

70

Overall log-rank
P<0.001

60
0

Prospective study of 3-year outcomes in a consecutive series of STEMI and NSTEMI patients
NSTEMI, non-ST-segment elevation myocardial infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction
Nauta ST et al. PLoS One 2011;6:e26917

1

2
Năm

3


Hiệu quả của liệu pháp UCKTTC trên tỷ lệ tử vong ở BN HCMVC
• Dữ liệu sổ bộ GRACE cho thấy việc áp dụng chiến lược điều trị HCMVC mới,
như PCI tiên phát và clopidogrel đã giúp giảm tỷ lệ tử vong trong bệnh viện ở
cả STE-ACS và NSTE-ACS1,2
• Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong 6 tháng vẫn còn cao (>4%) ở BN STE-ACS; vì vậy, có
nhu cầu cần áp dụng nhiều hơn nữa các tiến bộ trong điều trị2

Tử vong trong bệnh viện2
P<0.01

1999

8
6
4

P=0.02

2
0

10

2005

Mortality (%)

Mortality (%)

10

Tử vong trong 6 tháng2
1999

2005

8
6

P=0.64

P=0.04

4
2
0

STE-ACS

NSTE-ACS

PCI, percutaneous coronary intervention
1. Goodman SG et al. Am Heart J 2009;158:193‒201; 2. Fox KA et al. JAMA 2007;297:1892‒1900

STE-ACS

NSTE-ACS


Tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong HCMVC
ADP P2Y12 receptor Ticlodipine
Clopidogrel
antagonists

Activated
Platelet

IV Gp IIb/IIIa
Inhibitors

Gp IIb/IIIa
fibrinogen
receptor

Aspirin

COX
Activation
Adhesive proteins
thrombospondin
fibrinogen
p-selectin
vWF
Coagulation factors
factor V

factor XI
PAI-1

Prasugrel
Ticagrelor



Degranulation

Inflammatory factors
platelet factor 4
CD 154 (CD 40 ligand)
PDGF

Thrombin
Serotonin
Epinephrine
Collagen


Platelet agonists
ADP
ATP
serotonin
calcium
magnesium


XHDD

Xuất huyết não



Bn bỏ thuốc


Các khuyến cáo nói gì?


Khuyến cáo ESC/EACTS


Khuyến cáo ESC/EACTS 2014 về tái tưới máu cơ tim:

Thuốc UCKTTC cho HCMVC ST chênh & được PCI tiên phát
Khuyến cáo

Mức độ

Aspirin cho mọi BN nếu không có chống chỉ định
Liều nạp 150-300 mg (đường uống) hoặc 80-150 mg (đường tĩnh mạch), liều
duy trì 75-100 mg/ngày bất kể chiến lược điều trị.

I

A

Thuốc ức chế P2Y12 phối hợp với aspirin, dùng duy trì 12 tháng, trừ khi có
chống chỉ định hoặc chảy máu nặng. Các lựa chọn bao gồm:

I

A

• Prasugrel (liều nạp 60 mg, liều duy trì 10 mg/ngày) nếu không có chống chỉ
định

I

B

• Ticagrelor (liều nạp 180 mg, liều duy trì 90 mg 2 lần/ngày) nếu không có
chống chỉ định

I

B

• Clopidogrel (liều nạp 600 mg, liều duy trì 75 mg lần/ngày), chỉ dùng khi
không có Prasugrel hay Ticagrelor, hoặc có chống chỉ định

I

B

Khuyến cáo nên dùng thuốc ức chế P2Y12 ngay lần tiếp xúc y tế đầu tiên

I

B

Windecker S et al. Eur. H. Journal, August 29, 2014


Khuyến cáo ESC/EACTS 2014 về tái tưới máu cơ tim:

Thuốc UCKTTC cho HCMVC không ST chênh & được PCI
Khuyến cáo

Mức độ

Aspirin cho mọi BN nếu không có chống chỉ định
Liều tấn công 150-300 mg (đường uống) hoặc 80-150 mg (đường tĩnh mạch),
liều duy trì 75-100 mg/ngày

I

A

Một thuốc ức chế P2Y12, phối hợp với aspirin, duy trì 12 tháng, trừ khi có
chống chỉ định hoặc chảy máu nặng. Các lựa chọn bao gồm:

I

A

• Prasugrel (liều tấn công 60 mg, liều duy trì 10 mg mỗi ngày) ở bệnh nhân

đã biết giải phẫu ĐMV, và sẽ được can thiệp mạch vành qua da

I

B

• Ticagrelor (liều tấn công 180 mg, liều duy trì 90 mg 2 viên/ngày) cho bệnh
nhân nguy cơ vừa đến cao, bất kể chiến lược điều trị là gì, gồm cả các bệnh
nhân đã được điều trị bằng clopidogrel

I

B

• Clopidogrel (liều tấn công 600 mg, liều duy trì 75 mg mỗi ngày), chỉ dùng
khi không có prasugrel hay ticagrelor, hoặc có chống chỉ định

I

B

Windecker S et al. Eur. H. Journal, August 29, 2014


Khuyến cáo ESC/EACTS 2015:

Thuốc UCKTTC cho HCMVC không ST chênh
Khuyến cáo

Mức độ

Aspirin cho mọi bệnh nhân nếu không có chống chỉ định với liều nạp 150300mg, liều duy trì 75-100mg/ngày bất kể chiến lược điều trị.

I

A

Thuốc ức chế P2Y12 phối hợp với aspirin, dùng duy trì 12 tháng, trừ khi có
chống chỉ định như chảy máu nặng.

I

A

• Ticagrelor (liều nạp 180 mg, liều duy trì 90 mg 2 viên/ngày) cho bệnh nhân
nguy cơ vừa đến cao, bất kể chiến lược điều trị, gồm cả các bệnh nhân đã
được điều trị bằng clopidogrel (ngừng Clopidogrel khi Ticagrelor được sử
dụng).

I

B

• Prasugrel (liều nạp 60 mg, liều duy trì 10 mg mỗi ngày) cho bệnh nhân sẽ
được can thiệp mạch vành qua da nếu không có chống chỉ định.

I

B

• Clopidogrel (liều nạp 600 mg, liều duy trì 75 mg mỗi ngày), chỉ dùng khi
không có prasugrel hay ticagrelor, hoặc phối hợp với thuốc kháng đông
đường uống.

I

B


Khuyến cáo ACC/AHA


Khuyến cáo AHA/ACC 2014:

Thuốc UCKTTC cho HCMVC không ST chênh & được PCI

Khuyến cáo

Mức độ

Aspirin
Aspirin 162-325 mg cho tất cả các bệnh nhân ngay khi nhập viện

I

A

Duy trì aspirin suốt đời 81-162 mg.ngày

I

A

I

B

I

B

I

B

IIa

B

Thuốc ức chế P2Y12
Clopidogrel liều tấn công, sau đó dùng liều duy trì 75 mg, cho các bệnh
nhân không thể uống aspirin
Thuốc ức chế P2Y12, cùng với aspirin, trong 12 tháng:
- Clopidogrel 300-mg hoặc 600-mg liều tấn công, sau đó 75 mg/ngày
- Ticagrelor* 180-mg liều tấn công, sau đó 90 mg 2 lần/ngày
Thuốc ức chế P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, or ticagrelor) trong tối thiểu 12
tháng ở bệnh nhân sau đặt stent ĐMV
Ticagrelor được ưu tiên hơn clopidogrel cho các BN can thiệp sớm
hoặc điều trị nội khoa
Amsterdam EA, et al. 2014 AHA/ACC NSTE-ACS Management Guideline. J Am Coll Cardiol 2014;Sep23

Khuyến cáo AHA/ACC 2016:

Thuốc UCKTTC cho HCMVC được can thiệp
Mức độ

I

B-R

I

B-NR

IIa

B-R

IIa

B-R

Khuyến cáo
Thuốc ức chế P2Y12 (Ticagrelor, Clopidogrel, Prasugel) nên được
sử dụng tối thiểu 12 tháng trên bệnh nhân HCMVC (ST chênh hoặc
ST không chênh) được điều trị UCKTTC kép sau khi đặt stent
(BMS/DES),
Liều khuyến cáo sử dụng hàng ngày của Aspirin là 81mg (75mg –
100mg) trên bệnh nhân được điều trị thuốc UCKTTC kép.

Ticagrelor được ưu tiên hơn Clopidogrel khi sử dụng duy trì thuốc
ức chế P2Y12 trên bệnh nhân HCMVC (ST chênh hoặc ST không
chênh) được điều trị UCKTTC kép sau khi đặt stent.
Prasugrel được ưu tiên hơn Clopidogrel khi sử dụng duy trì thuốc ức
chế P2Y12 trên bệnh nhân HCMVC (ST chênh hoặc ST không chênh)
được điều trị UCKTTC kép sau khi đặt stent mà không có nguy cơ xuất
huyết cao và không có tiền sử đột quỵ hoặc thiếu máu não thoáng qua.

*Thông tin kê toa của Brilinta tại Việt Nam, Ticagrelor được chỉ định điều trị BN HCMVC cho
đến 12 tháng


Khuyến cáo AHA/ACC 2016:

Thuốc UCKTTC cho HCMVC điều trị nội khoa bảo tồn
Mức độ

Khuyến cáo
Thuốc ức chế P2Y12 (Ticagrelor, Clopidogrel) nên được sử dụng tối
thiểu 12 tháng trên bệnh nhân HCMVC điều trị nội khoa bảo tồn
(không can thiệp tái tưới máu hoặc tiêu sợi huyết) và được sử dụng
thuốc UCKTTC kép.

I

B-R

I

B-NR

IIa

B-R

IIb

A SR

Liều khuyến cáo sử dụng hàng ngày của Aspirin là 81mg (75mg –
100mg) trên bệnh nhân được điều trị thuốc UCKTTC kép.
Ticagrelor được ưu tiên hơn Clopidogrel khi sử dụng duy trì thuốc
ức chế P2Y12 trên bệnh nhân HCMVC ST không chênh được điều
trị nội khoa bảo tồn (không can thiệp tái tưới máu hoặc tiêu sợi
huyết).
Có thể dùng thuốc UCKTTC kép kéo dài hơn 12 tháng trên bệnh nhân
HCMVC điều trị nội khoa bảo tồn (không can thiệp tái tưới máu hoặc
tiêu sợi huyết) dung nạp thuốc UCKTTC kép mà không có biến cố xuất
huyết hoặc không có nguy cơ xuất huyết cao (tiền sử xuất huyết với
thuốc UCKTT kép, dùng liệu pháp kháng đông hoặc thuốc kháng đông
đường uống).

*Thông tin kê toa của Brilinta tại Việt Nam, Ticagrelor được chỉ định điều trị BN HCMVC cho
đến 12 tháng


Cơ sở dữ liệu lâm sàng
của thuốc UCKTTC về cải thiện tỷ lệ tử vong
trên BN HCMVC

Clopidogrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong
Điều trị

Tiêu chí chính
RR (95% CI)

Tử vong (Tiêu chí phụ)
RR (95% CI)

Xuất huyết nặng
(Tiêu chí an toàn
chính)
RR (95% CI)

Clopidogrel + ASA
versus ASA

0.80 (0.72–
0.90); P<0.001

Tử vong TM: 0.93 (0.79–1.08); P=NS
Tử vong chung: No data

1.38 (1.13–1.67);
P=0.001

PCI 2
CURE

Clopidogrel + ASA
versus ASA

0.75 (0.56–
1.00); P=0.047

Tử vong TM: 1.07 (0.65–1.75); P=NS
Tử vong chung: No data

1.12 (0.70–1.78);
P=0.64

CLARITY3
TIMI 28

Clopidogrel + ASA +
lysis versus ASA + lysis

0.64 (0.53–
0.76); P<0.001

Tử vong TM: no data
Tử vong chung: 1.17 (0.75‒1.82); P=0.49

No RR available;
P=0.64

PCI4
CLARITY

Clopidogrel + ASA +
lysis versus ASA + lysis

0.59 (0.43–
0.81); P=0.001

Tử vong TM: 0.49 (0.24‒1.03); P=NS
Tử vong chung: No data

No RR available;
P=0.21

CHARISM
5
A

Clopidogrel + ASA
versus ASA

0.93 (0.83–
1.05); P=0.22

Tử vong TM: 1.04 (0.87–1.25); P=0.68
Tử vong chung: 0.99 (0.86–1.14); P=0.90

1.25 (0.97–1.61);
P=0.09

CURRENT

Standard dose versus
high-dose clopidogrel

0.94 (0.83–
1.06); P=0.30

Tử vong TM: 0.95 (0.81–1.13); P=0.57
Tử vong chung: 0.96 (0.82–1.13); P=0.61

1.24 (1.05–1.46);
P=0.01

Nghiên
cứu
CURE

6

1

NS, not significant; RR, risk reduction
1. Yusuf S et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 2. Mehta SH et al. Lancet 2001;8;358:527–533;
3. Sabatine MS. N Engl J Med 2005;352;1179‒1189; 4. Sabatine MS. JAMA 2005;294;1224‒1232;
5. Bhatt DL et al. N Engl J Med 2006;354:1706–1717; 6. Mehta et al. N Engl J Med 2010;363:930–942


Clopidogrel: Chưa chứng minh giảm tỷ lệ tử vong


Prasugrel giảm biến cố tim mạch

& tăng nguy cơ xuất huyết nặng
15

138
events

Clopidogrel
12.1

Endpoint (%)

CV Death / MI / Stroke
9.9

10

HR 0.81
(0.73-0.90)
P=0.0004
NNT = 46

Prasugrel

5

TIMI Major
NonCABG Bleeds

Prasugrel

2.4 HR 1.32
1.8 (1.03-1.68)
Clopidogrel
P=0.03

0

0 30 60 90

180

270
Days

35
events

360

450

NNH = 167