Nhìn nhận giá trị thuốc ức chế thụ thể angiotensin trong bảo vệ cơ quan đích ở bệnh nhân tăng huyết áp l

GIÁ TRỊ CỦA ỨC CHẾ THỤ THỂ ANGIOTENSIN
TRONG BẢO VỆ CƠ QUAN ĐÍCH
Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP

PGS. TS. Phạm Nguyên Sơn
BỆNH VIỆN TWQĐ 108

1


Xu hướng tỷ lệ mắc THA tại Việt Nam

- 1960: Dang Van Chung et al.: Hypertension among adult population in Northern Vietnam.
- 1992: Tran Do Trinh et al.: Hypertension among Vietnamese people aged 18 years and over.
- 2002: Truong Viet Dung et al.: Hypertension among Vietnamese adults aged 25 to 64 years old. National
Health Survey 2001 – 2002.
- 2008: Our survey.: Hypertension and its risk factors among Vietnamese adults aged 25 years and over.

2


Việt Nam: Chỉ 36.3% bệnh nhân THA được điều trị
đạt huyết áp mục tiêu
Vietnamese Adult Population
- 44 million

***Hypertensive Prevalence
- 11 million (25.1%)

Not Aware of Hypertension
- 5.7 million (51.6%)

**Aware of Hypertension
- 5.3 million (48.4%)

Not treated for Hypertension
- 2.1 million (38.9%)

Treated for Hypertension (drug therapy) 3.2 million (61.1%)

Treated but Not Controlled
- 2.0 million (63.7%)

Treated and Controlled
- 1.2 million (36.3%)

(Source: Hypertension in Vietnam: NATIONAL TARGETED PROGRAMME – Report published -2012)

3


Tăng tỉ lệ tử vong tim mạch *

Tỉ lệ tử vong do bệnh tim mạch tăng gấp đôi
với mỗi mức tăng HA 20/10 mmHg
RR = X8
RR = X4
175/105

RR = X2
155/95

RR = X1
135/85
115/75

HA Tâm Thu/HA Tâm Trương, mmHg
RR=Relative Risk
* Dân số từ 40−69 tuổi (N=1 triệu người)
Lewington S et al. Lancet. 2002;60:1903−1913.
4


Kiểm soát tốt huyết áp làm giảm nguy cơ tử vong do
TMCT và đột quỵ
Giảm 7% nguy cơ tử
vong do bệnh tim
thiếu máu cục bộ

Giảm 2 mm
Hg HATTh
trung bình
Giảm 10% nguy cơ
tử vong do đột quỵ

•Meta-analysis of 61 prospective, observational studies*
•1 million adults
•12.7 million person-years

*Epidemiologic studies, not clinical trials of HTN agents.

BP, blood pressure; IHD, ischemic heart disease.
Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913.

5


Chiến lược tiếp cận đơn trị liệu hoặc
phối hợp thuốc từ đầu (ESC 2013)
THA nhiều
THA nhẹ/

hoặc BN

Lựa chọn giữa

nguy cơ ít

(IIbC)

nguy cơ cao

Đơn trị liệu

Phối hợp 2 thuốc

Thêm thuốc thứ 3

Thay sang

Tiếp tục dụng

Tiếp tục phối hợp

thuốc nhóm

nhóm này với liều

2 thuốc trên với

khác

tối đa

liều tối đa

Kết hợp thêm thuốc

Chuyến sang

Kết hợp 3 thuốc

khác liều tối đa

phối hợp khác

với liều tối đa

Đơn trị liệu
với liều tối đa

Cần chuyển từ chiền lược ít quyết liệt sang chiến lược điều trị quyết liệt hơn một khi đích HA chưa khống chế được
6


Phối hợp thuốc hạ áp theo ESH/ESC - 2013
Lợi tiểu

Chẹn ß

Lợi tiểu

Ức chế thụ thể

Ức chế thụ thể

angiotensin

angiotensin

giao cảm

Ức chế men

Ức chế kênh

Ức chế men

Ức chế kênh

chuyển

canxi

chuyển

canxi

Mancia et al. J Hypertens. 2009;27:2121–2158; Mancia et al. J Hypertens. 2013;31:1281–135. 7

7


CHỌN THUỐC HẠ ÁP THEO CHỈ ĐỊNH BẮT BUỘC - ESC 2013

8


Hiệu quả hạ áp tương đương

Giảm tác dụng phụ ho

Ann Intern Med. 2008;148:16-29. 9


CAÙCH TAÙC ÑOÄNG
ANGIOTENSINOGEN
(LIVER)
RENIN
INHIBITOR
BRADYKININ

PEPTIDES

CHYMASE
ANGIOTENSIN I

ACE
INHIBITOR
ANGIOTENSIN II

ARB
AT1 RECEPTOR BLOCKER

AT1

AT2
10


CÁCH TÁC ĐỘNG
Xơ vữa mạch*
Co mạch
Đột q
Dày thành mạch
Rối loạn chức năng nội mạc
Tăng HA

A II

AT1
receptor

Dày thất trái
Xơ hóa (fibrosis)
Tái cấu trúc bệnh lý
Suy tim
(Remodeling)
NMCT
Chết tế bào theo chương trình
(Apoptosis)

TỬ VONG

Độ lọc cầu thận (GFR)
Suy thận
Proteinuria
Tiết Aldosterone
Xơ hóa cầu thận (Glomerular sclerosis)
*preclinical data
LV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rate
Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlưf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44,
Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz
GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th
ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440,
Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188

11


TÁC ĐỘNG CỦA ANGIOTENSIN II TRÊN
CÁC THỤ THỂ AT1 VÀ AT2

ANGIOTENSIN II
ARB
AT1 RECEPTOR BLOCKER

AT1
- Tăng trương lực giao cảm

- Tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu
- Ứ muối Na+
- Kích thích tiết aldosterone
- Tăng sinh tế bào cơ tim

AT2
- Dãn mạch
- Ức chế tăng trưởng

12


Hiệu quả giảm kết cục tim mạch cho BNTHA
của các thuốc tác động trên hệ RAA
so với các thuốc non-RAA
HOPE
(n=9,297)

ALLHAT
(n=33,357)

LIFE
(n=9,193)

VALUE
(n=15,245)

ASCOT
(n=19,342)

Age (years)

66

67

67

67

63

CAD (%)

80

25

16

45

17

Diabetes

39

36

13

33

22

SBP
Difference

–3 mmHg
office

–3 to –5
mmHg

–1.3 mmHg

–2 to –4
mmHg

–2.9 mmHg

BP advantage

RAAS
regimen

Non-RAAS
regimen

RAAS
regimen

Non-RAAS
regimen

RAAS
regimen

–22%

No difference

–13%

No difference

–24%

End point:
CV death

Weir. M, J Clin Hypertens 2006;8:99–105

13


Chế độ điều trị Hệ RAA so với không thuộc Hệ RAA :
Tác động trên các tiêu chuẩn thay thế của kết quả tim mạch
Surrogate
Measures
Thoái lui của
phì đại thất
trái
Giảm vi đạm
niệu
Giảm ĐTĐ
mới
Giảm suy tim
sung huyết

HOPE

ALLHAT

LIFE

VALUE

ASCOT

n=9,297

n=33,357

n=9,9193

n=15,245

n=19,342

NR

NR

Yes

NR

NR

Yes

NR

Yes

NR

NR

-32%

-43%

-25%

-23%

-32%

Yes

Yes

No

Yes

NR

Weir MR. J Clin Hypertens 2006: 8: 99-105.

14


Hiện tượng thoát men chuyển khi điều trị lâu dài với
thuốc ƯCMC
Angiotensin II trở lại mức ban đầu
100

Men chuyển
Angiotensin 75
huyết tương,

50
nmol/mL/min
25

*

*

*

*

*

*

*

*

24 h

1

2

3

4

5

6

0

30
Angiotensin II 20
huyết tương,
pg/mL
10

*

0
Placebo 4 h
*P<.001 vs placebo.

Thời gian (tháng)

ACEI: Ức chế men chuyển angiotensin; Ang: angiotensin.
Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.

15


Tái hoạt hóa Angiotensin II / Giải phóng Aldosterone
Mức ACE- , Angiotensin II- và Aldosterone huyết tương
khi dùng ƯCMC kéo dài

n.d.
ACE
Angiotensin II
Aldosterone

33%
31%

-

Thấp /bình thường
34%
49%
61%

Tăng
34%
15%
38%

Ít nhất 1/3 bệnh nhân dùng ƯCMC kéo dài
có RAS huyết tương không bị bất hoạt! Chymase?
n.d. :non-detectable

MacFayden et al. 1999 Heart. 82:57-61

16


Chymase tăng trên bệnh thận - đái tháo đường

Mẫu sinh thiết trên 44 bệnh nhân với
nồng độ creatinine huyết thanh 4 mg/dl

Control

Hyp DN

Norm DN

Hyp DN – hypertensive diabetic nephropathy
Norm DN – normotensive diabetic nephropathy

Huang XR et al. 2003 JASN 14:1738-1747

17


3 nghiên cứu cột mốc của Losartan trên
14552 bệnh nhân
HEAAL (3846 bệnh nhân): Losartan 50 ms vs. Losartan 100mg


NC ngẫu nhiên mù đôi



BN suy tim NYHA II-IV, EF<40%, không dung nạp ACE



Kết cục chính: tử vong hoặc nhập viện do suy tim



Thời gian NC: 4.7 năm

Losartan 150mg /ngày giảm tỉ lệ tử
vong hoặc nhập viện do suy tim so
với losartan 50mg/ngày

LIFE (9193 bệnh nhân): Losartan vs. Atenolol
NC mù đôi, ngẫu nhiên, nhóm song song.


BN 55-80 tuổi ( HA 160-200/95-115 mmHg) và LVH



Kết cục chính: Phối hợp tử vong, NMCT và đột quỵ)



Thời gian NC: 4 năm

Losartan giảm được nhiều biến cố tim
mạch và tử vong hơn Atenolol và dung
nạp tốt hơn

RENAAL (1513 bệnh nhân): Losartan 50-100mg vs. Placebo


NC ngẫu nhiên, mù đôi



BN ĐTĐ type 2 và bệnh thận



Kết cục chính: phối hợp tăng gấp đôi creatinine,
ESRD, hoặc tử vong



Thời gian NC: 3.4 năm

Losartan cải thiện có ý nghĩa các kết
cục trên thận, bên cạnh tác dụng hạ
áp cho bn ĐTĐ type2 và bệnh thận


Vị trí Losartan trong các hướng dẫn
điều trị tăng huyết áp và/hoặc suy tim
2013
2012
2009
2003
2002
2001
Cập nhật

Cập nhật

Bằng chứng

Cập nhật

Bằng chứng

trong

trong hướng

Bằng chứng

bảo vệ tim

trong hướng

cải thiện kết

hướng dẫn

dẫn

bảo vệ thận

mạch

dẫn JNC 7

cục suy tim

ESC 2012

ACCF/AHA

về điều trị

2013 về điều

suy tim

trị suy tim

Internal data


4 lĩnh vực nghiên cứu nền tảng
của Losartan

Tăng huyết áp

Giảm nguy cơ
mắc & tử vong
do tim mạch cho
bệnh nhân lớn
tuổi tăng HA có
phì đại thất trái

Điều trị bệnh
thận ở bệnh
nhân người lớn
có THA và ĐTĐ
type 2 có protein
niệu > 0.5g/ngày

Suy tim mạn


4 lĩnh vực nghiên cứu nền tảng
của Losartan

Tăng huyết áp

Giảm nguy cơ
mắc & tử vong
do tim mạch cho
bệnh nhân lớn
tuổi tăng HA có
phì đại thất trái

Điều trị bệnh
thận ở bệnh
nhân người lớn
có THA và ĐTĐ
type 2 có protein
niệu > 0.5g/ngày

Suy tim mạn

Phì đại thất trái tăng nguy cơ biến cố tim mạch

Age-Adjusted Rate/1000

The Framingham Heart Study
80
70
60
50
40
30
20
10
0

69

No LVH
LVH

55

42
32
23
15

Men

10

Women

Men

CHD
Risk Ratio

3.0

8

Women

Stroke
3.7

3.2

5.3

Cupples LA, D’Agostino RB. NIH Publication No 87-2703, Feb 1987.

22


Sự thoái triển phì đại thất trái

% Giảm chỉ số khối thất trái
(LVMI)

Phân tích gộp 80 nghiên cứu liên quan 3767 bệnh nhân
mức giảm huyết áp tương đương
0

Beta
blockers

Diuretics

CCBs

ACEIs

ARBs

-2
-4
-6
-8

-6

-10

-8
-10

-12

-11

*

-14

*
-13

*
*P<0.05 vs beta-blockers.
Klingbeil AU et al. Am J Med. 2003;115:41-46.

23


LIFE

The Losartan Intervention For Endpoint Reduction
in Hypertension Study

An investigator initiated community-based study
in 945 sites in 7 countries
enrolling 9,193 patients
Steering Committee Chair/Vice-Chair: B. DahlÖf, D. Devereux
European/US Coordinators: S.E. Kjeldsen, S. Julius
Data and Safety Monitoring Committee Chair: J. Kjekshus
Clinical Endpoint Classification Committee: D. Levy, K. Thygesen

Dahlöf B et al. Am J Hypertens 10:705713, 1997


Thiết kế nghiên cứu LIFE
Bệnh nhân tăng HA ( HA 160-200/ 95-115 mm Hg)
và phì đại thất trái

Losartan
Angiotensin II antagonist

Atenolol
Beta-blocker

Tăng liều đến khi huyết áp <140/90 mm Hg

Tăng liều đến khi huyết áp <140/90 mm Hg

(n=4,605)

(n=4,588)

Theo dõi >4 năm – Thời gian theo dõi trung bình 4.8 năm
Tử vong tim mạch, Nhồi máu cơ tim, Đột quỵ
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
25