NGHIÊN CỨU MẬT ĐỘ XƯƠNG, CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LOÃNG XƯƠNG, SỰ THAY ĐỔI MỘT SỐ DẤU ẤN CHU CHUYỂN XƯƠNG Ở PHỤ NỮ SAU MÃN KINH ĐƯỢC BỔ SUNG SỮA ĐẬU NÀNH CÓ TĂNG CƯỜNG VITAMIN D VÀ CANXI TẠI CỘNG ĐỒNG(Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

HOÀNG VĂN DŨNG

NGHIÊN CỨU MẬT ĐỘ XƢƠNG, CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
LOÃNG XƢƠNG, SỰ THAY ĐỔI MỘT SỐ DẤU ẤN
CHU CHUYỂN XƢƠNG Ở PHỤ NỮ SAU MÃN KINH
ĐƢỢC BỔ SUNG SỮA ĐẬU NÀNH CÓ TĂNG CƢỜNG
VITAMIN D VÀ CANXI TẠI CỘNG ĐỒNG
Chuy n ng nh

: Nội Xương Khớp

M số

: 62 72 01 42

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Cán bộ hƣớng dẫn luận án:
1: PGS.TS. Lê Bạch Mai
2: PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan

HÀ NỘI - 2017


i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi Ho ng Văn Dũng, nghi n cứu sinh Học viện Quân Y, chuy n
ng nh Nội xương khớp, xin cam đoan:
1.

Đây luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
PGS.TS L Bạch Mai v PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan.

2.

Công trình nghi n cứu n y không trùng lặp với bất cứ nghi n cứu
n o khác đ được công bố tại Việt Nam.

3.

Số liệu v thông tin trong luận án l chính xác, trung thực v khách
quan, đ được xác nhận v chấp thuận của cơ sở nghi n cứu v chủ
nhiệm đề t i cấp Bộ Công thương của Viện Dinh dưỡng Quốc gia.

Tôi ho n to n chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết n y.
Hà Nội, ngày 28 tháng 3 năm 2017
Tác giả luận án

Hoàng Văn Dũng


ii

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới
PGS.TS. Lê Bạch Mai, PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan, hai người thầy đã
hết lòng dìu dắt tôi từ những bước đầu tiên trong công tác và nghiên cứu từ
khi tôi còn là bác sỹ nội trú bệnh viện. Những người thầy tận tình, nghiêm
khắc hướng dẫn tôi thực hiện đề tài, giúp tôi giải quyết nhiều khó khăn vướng
mắc trong quá trình thực hiện luận án, tạo mọi điều kiện thuận lợi để giúp tôi
hoàn thành luận án này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Quốc Anh,
PGS.TS Trần Thúy Hạnh đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, động viên tinh thần
tôi trong công tác, học tập, thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:
-

Ban Giám đốc, phòng Đào tạo Sau đại học, Học viện Quân y đã giúp đỡ và
tạo điều kiện thuận lợi để tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

-

PGS.TS Đoàn Văn Đệ, PGS.TS Lê Việt Thắng cùng các Thầy/Cô Bộ môn
AM2, Học viện Quân Y đã giúp đỡ, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận
lợi để tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

-

PGS.TS Vũ Thị Thanh Thủy cùng lãnh đạo, cán bộ nhân viên khoa Cơ
xương khớp, bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành
luận án.

-

Ban giám hiệu cùng toàn thể Thầy/Cô giáo, nhóm sinh viên Cao đẳng
Điều dưỡng khóa 1, trường Cao đẳng Y tế Bạch Mai đã giúp đỡ tôi thực
hiện và hoàn thành luận án.


iii

-

Cán bộ trong nhóm nghiên cứu đề tài cấp Bộ của Viện Dinh dưỡng, cán
bộ trạm Y tế xã Tam Hưng, huyện Thanh Oai, Thành phố Hà Nội cùng các
bác đối tượng tham gia nghiên cứu đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu và
cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tôi hoàn thành luận án.
Cuối cùng, xin cảm ơn Bố, Mẹ đã sinh dưỡng và là nguồn động viên

to lớn giúp tôi học tập và phấn đấu. Cảm ơn vợ và hai con thân yêu cùng
các anh, chị, em trong hai gia đình, bạn bè đồng nghiệp đã động viên, giúp
đỡ và là chỗ dựa vững chắc cả về vật chất và tinh thần để tôi thực hiện và
hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 28 tháng 3 năm 2017
Tác giả luận án

Hoàng Văn Dũng


iv

MỤC LỤC

Trang phụ bìa
Lời cam đoan .................................................................................................... i
Lời cảm ơn ...................................................................................................... ii
Mục lục ............................................................................................................ iv
Danh mục chữ viết tắt .................................................................................. viii
Danh mục bảng ................................................................................................ x
Danh mục biểu đồ.......................................................................................... xii
Danh mục hình ............................................................................................. xiii
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3
1.1. Mật độ xương, lo ng xương v các yếu tố nguy cơ lo ng xương ở
phụ nữ sau mãn kinh ................................................................................. 3
1.1.1. Khái niệm mật độ xương v lo ng xương ........................................ 3
1.1.2. Chu chuyển xương ........................................................................... 7
1.1.3. Khái niệm m n kinh v cơ chế lo ng xương ở phụ nữ mãn kinh .. 11
1.1.4. Dịch tễ lo ng xương ở phụ nữ mãn kinh........................................ 13
1.1.5. Các yếu tố nguy cơ lo ng xương ở phụ nữ sau mãn kinh .............. 13
1.2. Điều trị lo ng xương ở phụ nữ sau mãn kinh .......................................... 18
1.2.1. Vai trò của dinh dưỡng và các biện pháp thay đổi lối sống ........... 18
1.2.2. Khuyến cáo điều trị lo ng xương ở phụ nữ mãn kinh hiện nay ..... 28
1.3. Các nghiên cứu trong nước và thế giới.................................................... 32
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới .......................................................... 32
1.3.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam................................................ 34
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 39
2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 39


v

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu..................................................................... 39

2.1.2. Địa điểm nghiên cứu ...................................................................... 39
2.1.3. Thời gian nghiên cứu ..................................................................... 39
2.1.4. Tiêu chuẩn chọn và loại trừ đối tượng nghiên cứu ........................ 40
2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu .................................................... 41
2.2.1. Nghiên cứu điều tra cắt ngang........................................................ 41
2.2.2. Nghiên cứu can thiệp cộng đồng .................................................... 42
2.3. Phương pháp nghi n cứu ......................................................................... 43
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 43
2.3.2. Chỉ tiêu nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá ................................... 44
2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu ...................................................... 59
2.4. Sản phẩm can thiệp .................................................................................. 60
2.4.1. Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm. ...................... 60
2.4.2. Đóng gói bao bì sản phẩm .............................................................. 61
2.4.3. Thành phần của sản phẩm can thiệp và chứng............................... 61
2.4.4. Liều lượng và cách sử dụng ........................................................... 63
2.4.5. Quy trình cấp phát, giám sát sử dụng sản phẩm can thiệp ............. 63
2.5. Tiêu chuẩn đánh giá sự tuân thủ của đối tượng nghiên cứu sau
can thiệp.................................................................................................. 64
2.5.1. Tiêu chuẩn đánh giá sự tuân thủ v đạt tiêu chuẩn đánh giá
sau can thiệp. ................................................................................ 64
2.5.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng sau can thiệp (Không đánh giá
sau can thiệp). ............................................................................... 64
2.5.3. Sự tuân thủ của đối tượng nghiên cứu sau 6 tháng can thiệp ......... 64
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu ....................................................................... 65
2.7. Phân tích và xử lý số liệu ......................................................................... 66


vi

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 68

3.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu.................................................... 68
3.1.1. Đặc điểm chung về thể chất và một số yếu tố lâm sàng ................ 68
3.1.2. Đặc điểm tuổi đối tượng nghiên cứu .............................................. 69
3.1.3. Đặc điểm chiều cao, cân nặng và chỉ số khối cơ thể...................... 69
3.1.4. Đặc điểm sinh con và tình trạng mãn kinh..................................... 71
3.1.5. Đặc điểm trình độ học vấn và nghề nghiệp hiện tại ....................... 72
3.1.6. Đặc điểm thời gian tiếp xúc ánh sáng mặt trời và khẩu phần
canxi hàng ngày ............................................................................ 73
3.1.7. Đặc điểm thói quen sinh hoạt ......................................................... 74
3.2. Đặc điểm chỉ số tốc độ truyền âm (SOS), một số yếu tố nguy cơ
lo ng xương ............................................................................................ 76
3.2.1. Đặc điểm chỉ số tốc độ truyền âm (SOS) và tỉ lệ lo ng xương...... 76
3.2.2. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ lo ng xương .............................. 77
3.3. Đặc điểm thay đổi nồng độ Osteocancin, CTX, Vitamin D, Estradiol
huyết thanh sau 6 tháng can thiệp. .......................................................... 86
3.3.1. Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu trước can thiệp ....................... 86
3.3.2. Đặc điểm nồng độ dấu ấn chu chuyển xương, vitamin D v
Estradiol huyết thanh trước can thiệp ........................................... 88
3.3.3. Đặc điểm thay đổi nồng độ dấu ấn chu chuyển xương, Vitamin D,
Estradiol huyết thanh ở phụ nữ sau m n kinh được sử dụng bột
đậu n nh tăng cường vitamin D và canxi sau 6 tháng. ................. 93
3.3.4. Đặc điểm tác dụng không mong muốn của sản phẩm ................. 101
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN .......................................................................... 102
4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu.................................................. 102
4.2. Đặc điểm chỉ số tốc độ truyền âm (SOS), tỉ lệ lo ng xương v một số
yếu tố nguy cơ lo ng xương ở phụ nữ sau mãn kinh ............................ 102


vii

4.2.1. Đặc điểm chỉ số tốc độ truyền âm (SOS) và tỉ lệ lo ng xương.... 102
4.2.2. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ v mối liên quan với tình
trạng lo ng xương ....................................................................... 104
4.3. Thay đổi nồng độ Osteocalcin, CTX, Vitamin D và Estradiol huyết
thanh ở phụ nữ sau mãn kinh sau can thiệp .......................................... 116
4.3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu trước can thiệp ............... 116
4.3.2. Đặc điểm nồng độ dấu ấn chu chuyển xương, vitamin D, estradiol
và mối liên quan với lo ng xương ở nhóm đối tượng can thiệp .... 118
KẾT LUẬN .................................................................................................. 136
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 138
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


viii

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BMD

: Bone Mineral Density (Mật độ xương)

BMI

: Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

BSAP

: Bone Specific Alkaline Phosphatase
(Phosphatase kiềm đặc hiệu xương)

BQI

: Bone Quality Index (Chỉ sổ chất lượng xương)

CTX

: Carboxy-terminal collagen crosslinks

CSTL

: Cột sống thắt lưng.

CXĐ

: Cổ xương đùi

DPD

: Desoxypyridinoline

DXA

: Dual Energy Xray Absorptiometry (Hấp thụ tia X năng lượng kép)

ER

: Estrogen Reeeptor (Recepter của estrogen)

FDA

: Food and Drug Administration (Hiệp hội Thuốc v Thực phẩm)

FRAX

: Fracture Risk Assessment Tool (Mô hình đánh giá nguy cơ g y xương)

HRT

: Hormon Replace Therapy (Liệu pháp hóc môn thay thế)

HRQTC

: High Resolution Quantitative Computed Tomography
(Chụp cắt lớp vi tính định lượng độ phân giải cao)

LSC

: Least Significant Change (Sự thay đổi tối thiểu có ý nghĩa)

MĐX

: Mật độ xương.

NTX

: N-telopeptid collagencrosslinks

NOF

: The National Osteoporosis Foundation
(Hiệp hội lo ng xươngquốc gia)

RANKL

: Receptor Activator of NF-Kappa B Ligand

RCTs

: Randomized Control Trials
(Thử nghiệm ngẫu nghi n có đối chứng)

OC

: Osteocalcin


ix

OPG

: Osteoprotogerin

Osteoblast : Tạo cốt b o
Osteoclast : Hủy cốt b o
P1NP

: Procollagen type 1 N-terminal propeptide

PBM

: Peak Bone Mass (Khối lượng xương đỉnh)

SERM

: Selective estrogen receptor modulators:
(Tác nhân tác động đến thụ thể estrogen chọn lọc)

SOS

: Speed of Sound (Tốc độ truyền âm)

SQFFQ

: SemiQuantitative Food Frequency Questionaire
(Câu hỏi tần suất thức ăn bán định lượng)

QCT

: Quantitative Computed Tomography (Cắt lớp vi tính định lượng)

QUS

: Quantitative Ultrasound (Si u âm định lượng)

VDR

: Vitamin D Receptor (Receptor của vitamin D)

WHO

: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)


x

DANH MỤC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

1.1.

Lượng canxi cần thiết theo khuyến cáo .................................................19

2.1.

Các chỉ tiêu trong nghiên cứu mô tả cắt ngang.....................................44

2.2.

Bộ câu hỏi đánh giá khẩu phần canxi (SQFFQ). ..................................52

2.3.

Tác dụng không mong muốn của sản phẩm .........................................59

2.4.

Thành phần và giá trị dinh dưỡng sản phẩm can thiệp PN1................62

2.5.

Thành phần và giá trị dinh dưỡng sản phẩm can thiệp PN2................62

3.1.

Đặc điểm thể chất và yếu tố lâm s ng đối tượng nghiên cứu ..............68

3.2.

Đặc điểm tuổi đối tượng nghiên cứu .....................................................69

3.3.

Đặc điểm cân nặng đối tượng nghiên cứu .............................................70

3.4.

Đặc điểm số con đẻ và tình trạng mãn kinh của đối tượng nghiên cứu..71

3.5.

Đặc điểm trình độ học vấn và nghề nghiệp hiện tại ............................72

3.6.

Đặc điểm tiếp xúc ánh sáng mặt trời......................................................73

3.7.

Đặc điểm thói quen uống rượu bia, hút thuốc lá...................................74

3.8.

Tình trạng sử dụng canxi bổ sung và hormon sinh dục thay thế.........75

3.9.

Đặc điểm chỉ số tốc độ truyền âm (SOS) .............................................76

3.10.

Tỉ lệ lo ng xương theo T-Score..............................................................76

3.11.

Một số yếu tố nguy cơ lo ng xương .....................................................77

3.12.

Mối tương quan giữa một số yếu tố nguy cơ lo ng xương với tốc độ
truyền âm (SOS) ......................................................................................77

3.13.

Mối liên quan giữa tuổi với lo ng xương ..............................................80

3.14.

Mối liên quan giữa chiều cao với lo ng xương ....................................80

3.15.

Mối liên quan giữa cân nặng với lo ng xương .....................................81

3.16.

Mối liên quan giữa BMI với tình trạng lo ng xương ...........................81

3.17.

Mối liên quan giữa số lần sinh con với lo ng xương ...........................82

3.18.

Mối liên quan giữa tuổi bắt đầu mãn kinh với lo ng xương ...............82


xi

Bảng

Tên bảng

Trang

3.19.

Mối liên quan giữa thời gian mãn kinh với lo ng xương ....................83

3.20.

Mối liên quan giữa công việc với lo ng xương ....................................83

3.21.

Mối liên quan giữa thời gian tiếp xúc ánh sáng mặt trời với
lo ng xương..............................................................................................84

3.22.

Mối liên quan giữa khẩu phần canxi hàng ngày với loãng xương ......84

3.23.

Phân tích đa biến một số yếu tố nguy cơ lo ng xương ........................85

3.24.

Một số đặc điểm chung của 2 phân nhóm trước can thiệp ..................86

3.25.

Đặc điểm tỉ lệ lo ng xương của 2 phân nhóm trước can thiệp ............88

3.26.

Đặc điểm nồng độ trung bình các xét nghiệm trước can thiệp ...........88

3.27.

Đặc điểm xét nghiệm của 2 phân nhóm trước can thiệp .....................89

3.28.

Tỉ lệ thiếu vitamin D ở hai phân nhóm trước can thiệp .......................90

3.29.

Mối liên quan giữa nồng độ dấu ấn chu chuyển xương với tình
trạng lo ng xương ....................................................................................91

3.30.

Mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D với tình trạng lo ng xương....92

3.31.

Số lượng đối tượng ho n th nh chương trình can thiệp 6 tháng .........93

3.32.

Tỉ lệ đối tượng có thay đổi nồng độ Osteocalcin và CTX sau 6 tháng
can thiệp ....................................................................................................94

3.33.

Mức độ thay đổi nồng độ Osteocalcin và CTX huyết thanh sau 6
tháng can thiệp .........................................................................................95

3.34.

Mối liên quan giữa nồng độ Osteocalcin sau can thiệp với T-Score
trước can thiệp (PN1) ..............................................................................96

3.35.

Mối liên quan giữa nồng độ CTX sau can thiệp với T-Score trước
can thiệp (PN1) ........................................................................................97

3.36.

Sự thay đổi nồng độ vitamin D huyết thanh sau 6 tháng can thiệp.....98

3.37.

Sự thay đổi nồng độ estradiol huyết thanh sau 6 tháng can thiệp .....100

3.38.

Sự chấp thuận của đối tượng và tác dụng không mong muốn
của sản phẩm .........................................................................................101

xii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Chiều cao đối tượng nghiên cứu ..................................................... 69

3.2.

Đặc điểm BMI của đối tượng nghiên cứu ...................................... 70

3.3.

Phân bố khẩu phần canxi của đối tượng nghiên cứu ...................... 73

3.4.

Tương quan giữa tuổi và SOS ........................................................ 78

3.5.

Tương quan giữa thời gian mãn kinh và SOS ................................ 79

3.6.

So sánh phân bố tuổi của 2 phân nhóm trước can thiệp ................. 87

3.7.

So sánh đặc điểm phân bố BMI của 2 nhóm trước can thiệp .............. 87

3.8.

Mối tương quan giữa nồng độ dấu ấn chu chuyển xương với SOS .... 91

3.9.

Mối tương quan giữa nồng độ 25(OH)D với SOS ......................... 92

3.10.

Tỉ lệ thiếu vitamin D sau 6 tháng can thiệp .................................... 99

4.1.

Sự thay đổi nồng độ CTX khi sử dụng các thuốc điều trị lo ng xương ...... 130

4.2.

Sự thay đổi nồng độ CTX và Osteocalcin sau khi can thiệp sữa
công thức bổ sung 400 IU vitamin D3 và 1200mg canxi/ngày .... 133

xiii

DANH MỤC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Đơn vị chu chuyển xương ............................................................... 7

1.2.

Sơ đồ chuyển hóa vitamin D......................................................... 21

1.3.

Sơ đồ cơ chế tác động của vitamin D v isoflavone l n xương ... 25

1.3.

Biểu đồ xu hướng tác động lên chu chuyển xương của
Teriparatide v Alendronate trong điều trị lo ng xương .............. 31

2.1.

Hình ảnh máy đo mật độ xương ................................................... 51

2.2.

Hình ảnh đóng gói bao bì sản phẩm can thiệp .............................. 61

2.3.

Sơ đồ nghiên cứu .......................................................................... 67


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lo ng xương l vấn đề to n cầu đang quan tâm v l một trong những
vấn đề sức khỏe lớn của thế kỷ 21. Lo ng xương ở nữ giới hầu hết xảy ra sau
mãn kinh và sớm hơn ở nam giới do li n quan đến suy giảm chức năng buồng
trứng. Hậu quả của lo ng xương l g y xương, dẫn tới gánh nặng về kinh tế
v x hội [32], [42].
Sự thiếu hụt cung cấp canxi v vitamin D cho cơ thể ngay từ khi còn
nhỏ v sự mất cân đối về dinh dưỡng trong khẩu phần ăn h ng ng y kéo d i l
một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng góp phần gây ra bệnh lo ng xương
[42]. Tỉ lệ thiếu vitamin D ở phụ nữ còn rất cao khoảng 40 - 60% và có tính
phổ biến tr n nhiều Quốc gia bao gồm cả Việt Nam [69]. Bên cạnh đó, khẩu
phần canxi trong bữa ăn h ng ng y còn rất thấp so với nhu cầu khuyến nghị đối
với phụ nữ mãn kinh. Theo thống k của Viện Dinh dưỡng Quốc gia Hoa Kỳ
(1999 - 2000) ở phụ nữ nhóm tuổi > 60 có khẩu phần canxi trong bữa ăn trung
bình h ng ng y đạt được l 660mg/ ng y [112]; tại Việt Nam khẩu phần canxi
h ng ng y ở phụ nữ trưởng th nh nông thôn chỉ đạt 345 mg/ ng y [3].
Hiện nay, nhiều nghi n cứu chứng minh việc bổ sung vitamin D, canxi,
sữa đậu n nh (isoflavone) đơn thuần hay phối hợp có hiệu quả tr n mật độ

xương v chu chuyển xương. Kết quả của các nghi n cứu đều chỉ ra những
hiệu quả nhất định v phụ thuộc v o liều dùng, sự phối hợp giữa vitamin D v
canxi có hiệu quả hơn l dùng đơn thuần. Tr n quan điểm tiếp cận từ dinh
dưỡng, bổ sung vitamin D, canxi v o sữa đậu n nh có vai trò l m tăng hấp thu
canxi, tăng tác động tích cực l n chu chuyển xương nhờ vai trò của isoflanone
trong đậu n nh. Đây l hướng nghi n cứu mới, áp dụng được cho lượng lớn
phụ nữ m n kinh, phù hợp với điều kiện kinh tế ở nông thôn Việt Nam.


Luận án đầy đủ ở file: Luận án Full