Đề cương sản xuất thuốc năm 5

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƢỢC

ĐỀ CƢƠNG

XÂY DỰNG QUI TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN
MELOXICAM BẰNG PHƢƠNG PHÁP XÁT HẠT ƢỚT

Nhóm thực tập: 2A2
Chuyên ngành: Sản xuất và phát triển thuốc
Lớp:

D2013

Năm học:

2017-2018

Thành phố Hồ Chí Minh – 2017


DANH SÁCH NHÓM 2A2
HỌ VÀ TÊN

TỔ

STT

MSSV

1

D13-210

Nguyễn Hữu Minh

Quân

15

2

D13-214

Mã Đức Nhật

Quang

15

3

D13-215

Nguyễn Minh

Quang

15

4

D13-217

Đoàn Duy

Quốc

15

5

D13-238

Đinh Thị Thu

Thảo

16

6

D13-236

Nguyễn Đan

Thanh

16

7

D13-230

Nguyễn Lê Nhật

Tân

16

8

D13-239

Đỗ Thị Phƣơng

Thảo

16

9

D13-241

Nguyễn Huỳnh Thanh

Thảo

16

10

D13-244

Thái Lê Phƣơng

Thảo

16

i


MỤC LỤC
MỤC LỤC ................................................................................................................ II
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................... IV
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ IV
CHƢƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................... 1
CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN .................................................................................... 2
2.1. TỔNG QUAN VỀ MELOXICAM ....................................................................2
2.1.1. Thông tin kĩ thuật [7] ..................................................................................2
2.1.2. Tính chất lý hóa [7] .....................................................................................3
2.2. MỘT SỐ CÔNG THỨC THAM KHẢO ...........................................................3
CHƢƠNG 3. DỰ KIẾN CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN XUẤT ............. 5
3.1. CÔNG THỨC ĐỀ XUẤT ..................................................................................5
3.2. QUY TRÌNH SẢN XUẤT .................................................................................5
3.2.1. Quy trình sản xuất dự kiến ..........................................................................5
3.2.2. Máy móc thiết bị .........................................................................................7
3.2.3. Lƣu đồ quy trình sản xuất ...........................................................................9
3.3. ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ THÔNG SỐ TRỌNG YẾU CỦA
QUY TRÌNH ...........................................................................................................10

3.4. CÁC THÔNG SỐ TRỌNG YẾU CẦN XÁC ĐỊNH.......................................11
3.5. KẾ HOẠCH LẤY MẪU ..................................................................................12
CHƢƠNG 4. TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM ................................................... 13
4.1. TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM BÁN THÀNH PHẨM CỐM ......................13
4.2. TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM THÀNH PHẨM ..........................................13
4.2.1. Tiêu chuẩn thành phẩm viên nén meloxicam ............................................13

ii


4.2.2. Phƣơng pháp thử .......................................................................................14
4.3. KIỂM SOÁT QUY TRÌNH .............................................................................17
4.3.1. Định lƣợng hàm lƣợng hoạt chất trong bột, cốm ......................................17
4.3.2. Độ ẩm ........................................................................................................18
4.3.3. Tốc độ chảy – góc chảy của cốm .............................................................. 18
4.3.4. Tỷ trọng cốm ............................................................................................. 19
4.3.5. Độ cứng .....................................................................................................19
4.3.6. Độ mài mòn ............................................................................................... 19
4.3.7. Độ rã ..........................................................................................................19
CHƢƠNG 5. KẾ HOẠCH THỰC TẬP SẢN XUẤT ......................................... 20
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................... 21
DANH MỤC PHỤ LỤC ......................................................................................... 57

iii


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Công thức 1 [1] .............................................................................................3
Bảng 2.2. Công thức 2 [1] .............................................................................................4
Bảng 2.3. Công thức 3 [3] .............................................................................................4

Bảng 3.1. Công thức đề xuất cho 1 viên .......................................................................5
Bảng 3.2. Công thức đề xuất cho 1 lô (60000 viên): ....................................................5
Bảng 3.3. Đánh giá các thông số trọng yếu của quy trình ..........................................10
Bảng 3.4. Các thông số của trọng yếu của quy trình ...................................................11
Bảng 3.5. Kế hoạch lấy mẫu .......................................................................................12
Bảng 4.1. Tiêu chuẩn cốm trộn hoàn tất bán thành phẩm ...........................................13
Bảng 4.2. Tiêu chuẩn thành phẩm viên nén meloxicam .............................................13

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1. Công thức hóa học 2D meloxicam ................................................................ 2
Hình 2.2. Công thức hóa học 3D meloxicam ................................................................ 2

iv


CHƢƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Meloxicam là thuốc giảm đau, hạ sốt, kháng viêm không steroid (Nonsteroidal antiinflammatory drug - NSAID) thuộc họ oxicam, đƣợc dùng dài ngày trong các bệnh
thoái hóa khớp, viêm cột sống dính khớp và các bệnh khớp mãn tính khác. Hiện nay
trên thị trƣờng có nhiều dạng bào chế nhƣ viên nén 7,5 mg và 15 mg; ống tiêm 15
mg/1,5 ml; viên đặt trực tràng 7,5 mg. Trong đó, dạng bào chế viên nén meloxicam
là phổ biến nhất.
Viên nén meloxicam 7,5 mg có hàm lƣợng hoạt chất meloxicam thấp có thể sử dụng
phƣơng pháp dập trực tiếp để bào chế. Tuy nhiên việc xây dựng công thức dập trực
tiếp có tá dƣợc dập thẳng cần phải quan tâm nhiều đến việc kiểm soát hàm ẩm và độ
trơn chảy của khối bột vì hai yếu tố này có khả năng làm thay đổi độ đồng đều hàm
lƣợng hoạt chất trong viên và dẫn đến thành phẩm không đạt đủ chỉ tiêu chất lƣợng.
Trong khi đó việc bào chế viên nén qua quy trình xát hạt ƣớt có nhiều ƣu điểm nhƣ
tạo cốm có độ trơn chảy tốt, hàm ẩm đƣợc dễ dàng kiểm soát, quá trình nén dập tạo
viên có độ bền cao (độ cứng, độ mài mòn),… giúp tạo thành phẩm viên nén đạt các
chỉ tiêu chất lƣợng của quy trình. Xuất phát từ những lợi điểm trên, đề tài “xây

dựng quy trình sản xuất viên nén meloxicam 7,5 mg bằng phƣơng pháp xát hạt ƣớt”
đƣợc nghiên cứu nhằm thực hiện những mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức viên nén meloxicam 7,5 mg cho quy trình xát hạt ƣớt.
2. Xây dựng quy trình sản xuất viên nén meloxicam 7,5 mg bằng phƣơng pháp
xát hạt ƣớt.

1


CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN
2.1. TỔNG QUAN VỀ MELOXICAM
2.1.1. Thông tin kĩ thuật [7]
-

Công thức hóa học

Hình 2.1. Công thức hóa học 2D meloxicam

Hình 2.2. Công thức hóa học 3D meloxicam

2


-

Tên khoa học: 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide.

-

Công thức phân tử: C14H13N3O4S2.

-

Khối lƣợng phân tử dạng khan C14H13N3O4S2: 351,403 g/mol.

-

Khối lƣợng phân tử muối meloxicam natri hydrat C14H12N3NaO4S2: 373,380
g/mol.

2.1.2. Tính chất lý hóa [7]
-

Độ tan: thực tế không tan trong nƣớc, tan nhiều hơn trong acid mạnh và base,
tan trong dimethylformamide, rất ít tan trong ethanol 96%.

-

Nhiệt độ nóng chảy: 254

o

C. pKa = 4.08 trong nƣớc; 4.24 trong

nƣớc/ethanol (1:1); 4.63 trong nƣớc/ethanol (1:4)
-

Hệ số phân bố dầu nƣớc Log Kow=3,54 (octanol/nƣớc).

-

Đặc điểm hóa học liên quan đến tƣơng kỵ trong bào chế: Tƣơng kỵ với các
chất oxy hóa mạnh. Không tƣơng kỵ với các tá dƣợc dự kiến sử dụng trong
công thức: tinh bột, lactose, MCC, HPMC, PVP, tinh bột hồ, Crospovidone,
Sodium Cros Carmellose, talc, Magie stearat, aerosol.[5]

2.2. MỘT SỐ CÔNG THỨC THAM KHẢO
Bảng 2.1. Công thức 1 [1]

Thành phần

Khối lƣợng (mg)
7,5

Meloxicam
Microcrystalline cellulose

210,0

Lactose

205,0
22,5

Polyvinylpyrrolidone

4,5

Magnesi stearat
Tổng

449,5

3


Bảng 2.2. Công thức 2 [1]

Thành phần

Khối lƣợng (mg)

Meloxicam

7,5

Natri citrat

15,0
102,0

Microcrystalline cellulose
Lactose

23,5

Polyvinylpyrrolidon (hòa tan)

10,5
3,5

Silic dioxide

16,3

Polyvinylpyrrolidon
(crosslinked)
Magnesi stearat

1,7

Tổng

180
Bảng 2.3. Công thức 3 [3]

Thành phần

Khối lƣợng (mg)
7,5

Meloxicam

490,1

Lactose.1H2O
Microcrystalline cellulose

145

Crospovidone

23,2
2,5

Colloidal silica khan
Magnesi stearate

4,35

Sodium lauryl sulfate

1,45

Tổng

674,1

4


CHƢƠNG 3. DỰ KIẾN CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH SẢN
XUẤT
3.1. CÔNG THỨC ĐỀ XUẤT
Bảng 3.1. Công thức đề xuất cho 1 viên

Thành phần

Khối lƣợng (mg)
7,5

Meloxicam
Microcrystalline cellulose

62,5

Lactose

65,0

Sodium croscarmellose

6,0

PVP

7,5

Magnesi stearat

1,5

Tổng

150,0

Bảng 3.2. Công thức đề xuất cho 1 lô (60000 viên):

Thành phần

Khối lƣợng (g)
450,0

Meloxicam
Microcrystalline cellulose

3750,0

Lactose

3900,0

Sodium croscarmellose

360,0

PVP

450,0
90,0

Magnesi stearat
Tổng

9000,0

Nƣớc cất (vừa đủ)

1800,0

3.2. QUY TRÌNH SẢN XUẤT
3.2.1. Quy trình sản xuất dự kiến
Chuẩn bị nguyên liệu
-

Kiểm tra công thức pha chế lô.
Kiểm tra tình trạng, tên, số lô các nguyên liệu sẽ cân.
5


-

Kiểm tra tình trạng cân, vệ sinh cân.
Kiểm tra độ sạch của dụng cụ sẽ đựng mẫu cân.
Cân nguyên liệu theo công thức.

Chuẩn bị tá dƣợc dính
-

Cho từ từ PVP vào toàn bộ lƣợng nƣớc, vừa cho vừa khuấy đến khi PVP
tan hoàn toàn.

Trộn sơ bộ
-

Trộn sơ bộ và rây hỗn hợp meloxicam, lactose, microcrystalline cellulose,
70% lƣợng natri croscarmellose trong công thức trên máy rây rung với cỡ
rây 0,5 mm.

Trộn khô

-

Kiểm tra độ sạch của máy trộn siêu tốc KBC – 2000VN.
Cho hỗn hợp đã rây vào thùng trộn.
Cho máy hoạt động, trộn khô 15 phút, tốc độ động cơ phụ 1400 rpm.
Lấy mẫu kiểm tra hàm lƣợng hoạt chất tại các thời điểm 5, 10, 15 phút.

Trộn ƣớt
-

Cho từ từ tá dƣợc dính vào khối bột đang trộn, trộn ƣớt 15 phút, tốc độ
động cơ phụ 2800 rpm.
Lấy mẫu kiểm tra hàm lƣợng hoạt chất tại các thời điểm 5, 10, 15 phút.
Tháo khối bột ƣớt đi xát hạt.

Xát hạt
-

Kiểm tra độ sạch của máy xát hạt trục đứng CY-OG-1 và rây 2 mm.
Lắp lƣới rây 2 mm.
Cho máy hoạt động, tiến hành xát hạt, tốc độ cánh xát hạt 200 rpm.
Cho dần khối bột đã trộn ƣớt vào máy cho đến hết.
Chuyển hạt ƣớt qua máy sấy tầng sôi.

Sấy cốm
-

Kiểm tra độ sạch của máy sấy tầng sôi KBC – 02.C.001, thùng sấy, và túi
lọc.
Cho cốm vào thùng sấy, gạt bằng mặt.

Sấy sơ bộ 10 phút, 60oC cửa gió II.
Lấy mẫu kiểm tra độ ẩm của cốm sau sấy sơ bộ.
Đảo khối cốm bằng tay và gạt bằng, sau đó tiếp tục sấy khô.
6


-

Sấy khô 20 phút, 60 oC, cửa gió II.
Lấy mẫu kiểm tra độ ẩm của cốm tại các thời điểm 10, 15, 20 phút.
Lấy cốm đƣa qua sửa hạt.

Sửa hạt
-

Kiểm tra độ sạch của máy xát hạt trục đứng CY-OG-1 và rây 2 mm.
Lắp lƣới rây 2 mm.
Cho máy hoạt động, tiến hành sửa hạt, tốc độ cánh sửa hạt 250 rpm.
Cho dần khối cốm đã sấy vào máy cho đến hết.
Chuyển cốm qua trộn hoàn tất.

Trộn hoàn tất
-

Kiểm tra độ sạch của máy trộn chữ V KBC – TVC – 15.
Cân lƣợng cốm sau khi đã sấy khô.
Cân lƣợng natri croscamellose còn lại, magnesi stearat và rây qua rây 0,5
mm trên máy rây rung.
Cho cốm, natri croscarmellose và magnesi stearat vào máy trộn chữ V,
trộn trong 7 phút.

Lấy mẫu kiểm tra hàm lƣợng hoạt chất tại các thời điểm 3, 5, 7 phút.
Lấy mẫu kiểm tra cốm bán thành phẩm trƣớc khi dập viên.
Chuyển cốm qua máy dập viên

Dập viên
-

Kiểm tra độ sạch của máy dập viên quay tròn CJB – 3B – 27.
Kiểm tra mã số chày cối đƣờng kính 5 mm.
Cho cốm đã trộn tá dƣợc trơn bóng vào phễu máy.
Cho máy hoạt động, chỉnh khối lƣợng viên 150 mg.
Chỉnh độ cứng từ 50-70 N.
Cho máy làm việc. Chứa viên vào túi PE và cột chặt.
Lấy mẫu kiểm tra 10 viên mỗi 15 phút hoạt động của máy.

Bảo quản viên bán thành phẩm trong 2 lớp bao PE kín, tránh ánh sáng, dán nhãn
đúng quy định, chứa vào thùng và chuyển về phòng biệt trữ, đồng thời gửi mẫu
kiểm nghiệm viên nén meloxicam 7,5mg.

3.2.2. Máy móc thiết bị
-

Cân tối đa 10kg, giá trị vạch chia 0.05kg.

-

Cân tối đa 500g, giá trị vạch chia 0.2g.
7

-

Máy trộn siêu tốc KBC – 2000VN.

-

Máy xát hạt trục đứng CY-OG-1.

-

Máy sấy tầng sôi KBC – 02.C.001.

-

Máy rây rung, rây 0.5 mm.

-

Máy trộn chữ V KBC – TVC – 15.

-

Máy dập viên xoay tròn CJB-3B-27.

-

Cân xác định độ ẩm bằng hồng ngoại OHAUS MB45.

-

Máy đo thời gian và tốc độ chảy của hạt Erweka type tap.

-

Máy đo tỷ trọng Erweka SVM 102.

-

Máy thử độ cứng Erweka TBH.

-

Máy thử độ mài mòn Erweka TYPE TAP.

-

Máy thử độ tan rã Erweka ZT 31.

8


3.2.3. Lƣu đồ quy trình sản xuất
Kiểm soát trong quá trình sản xuất

Meloxicam,
Lactose
MCC,
NaCMC

Tá dược

dính
( PVP 20%)

Cân, trộn sơ bộ, rây

Trộn khô

(máy trộn siêu tốc)
Trộn ƣớt
(máy trộn siêu tốc)

Xát hạt, lƣới 2mm
(máy xát hạt trục đứng)
Sấy khô

-Đúng nguyên liệu
-Khối lƣợng nguyên liệu
-Kích thƣớc lƣới rây
-Thời gian trộn

-Phân tán hàm lƣợng hoạt chất
-Tính đồng nhất
-Thể chất
-Thời gian trộn
-Cỡ lƣới
-Tốc độ xát hạt
-Thời gian sấy (độ ẩm < 5%)

(máy tầng sôi)
Sửa hạt, lƣới 2 mm

NaCMC,
Magnesi
stearat

(máy xát hạt trục đứng)
Trộn hoàn tất
(máy trộn chữ V)
Dập viên

(máy dập viên xoay
tròn)

-Cỡ lƣới
-Tốc độ sửa hạt
-Thời gian trộn
-Tốc độ chảy
-Góc nghỉ
-Tỉ trọng biểu kiến
-Cảm quan
-Khối lƣợng trung bình viên
-Độ đồng đều khối lƣợng, độ cứng, độ mài mòn, độ rã

9


3.3. ĐÁNH GIÁ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ THÔNG SỐ TRỌNG
YẾU CỦA QUY TRÌNH
Bảng 3.3. Đánh giá các thông số trọng yếu của quy trình
Giai
đoạn

Cân

Tần
Nguy cơ dự kiến

Ảnh

xuất

hƣởng

nguy cơ
Nhầm nguyên liệu
và khối lƣợng cân

Lớn

Ít

Khả
năng

Biện pháp phòng
ngừa

phát hiện
Dễ

Giám sát

Đảm bảo thời gian,

Hàm lƣợng không
Trộn

đồng đều

tốc độ, thứ tự bột
Lớn

Ít

Khó

đem trộn.
Kiểm tra độ phân
tán hàm lƣợng.

Sấy

Độ trơn chảy thay

Thỉnh

đổi

thoảng

Độ ẩm không đạt

Thỉnh
thoảng

Khối lƣợng viên

Thỉnh

không đồng đều

thoảng

Vừa

Khó

Vừa

Dễ

Lớn

Dễ

Kiểm tra độ trơn
chảy của khối cốm.
Kiểm tra độ ẩm
cốm
Kiểm soát tốc độ
dập, lực nén, khối

Độ cứng không đạt

Ít

Vừa

Dễ

Dập

Độ mài mòn

Ít

Ít

Dễ

độ phân tán khối

viên

Bề dày không đạt

Ít

Vừa

Dễ

lƣợng trung bình,

Độ rã không đạt

Ít

Lớn

Dễ

Ít

Lớn

khó

Độ hòa tan không
đạt

10

lƣợng viên.

độ cứng, độ mài
mòn, bề dày, độ rã,
độ hòa tan.


3.4. CÁC THÔNG SỐ TRỌNG YẾU CẦN XÁC ĐỊNH
Bảng 3.4. Các thông số của trọng yếu của quy trình

STT

Thông số cần xác định

Thông số đánh giá

Yêu cầu

Phƣơng pháp

Giai đoạn trộn khô
1

Thời gian trộn

Độ phân tán hàm RSD ≤ 5%

Định lƣợng theo

(khảo sát ở 5, 10, 15

lƣợng

mục 4.3.1

Thời gian trộn

Độ phân tán hàm RSD ≤ 5%

Định lƣợng theo

(khảo sát ở 5, 10, 15

lƣợng

mục 4.3.1

phút)
Giai đoạn trộn ƣớt

2

phút)
Giai đoạn sấy cốm
3

Thời gian sấy (khảo sát ở

Độ ẩm

≤ 5,0%

Đo độ ẩm theo
mục 4.3.2

10, 15, 20 phút)

Giai đoạn trộn hoàn tất
Thời gian trộn
(khảo sát ở 3, 5, 7 phút)

Góc chảy

RSD ≤ 5%

Đo góc chảy, tốc
độ

Tốc độ chảy

chảy

theo

mục 4.3.3

4
Tỉ trọng biểu kiến

RSD ≤ 5%

Đo tỷ trọng biểu
kiến theo mục
4.3.4

Giai đoạn dập viên
5
6

Khối lƣợng viên

92,5 - 107,5 Cân
mg

Độ cứng

50-70 N
11

Đánh giá theo


mục 4.3.5
Độ mài mòn

7

≤ 1%

Đánh giá theo
mục 4.3.6

Độ rã

8

Đánh giá theo

< 15 phút

mục 4.2.2.1

3.5. KẾ HOẠCH LẤY MẪU
Bảng 3.5. Kế hoạch lấy mẫu
Giai

Thời gian, tần

Số lƣợng

đoạn

suất lấy mẫu

mẫu/lần lấy

Trộn khô Phút thứ 5, 10, 15

10 mẫu × 1g

Trộn ƣớt Phút thứ 5, 10, 15

10 mẫu × 1g

Sấy
Trộn
hoàn tất

Phút thứ 10, 15,
20

Phút thứ 3, 5, 7

15 phút/ lần

Dập viên

15 phút/ lần
Đầu – giữa – cuối
lô
Kết thúc quá trình

Vị trí lấy
mẫu
Máy

trộn

siêu tốc
Máy

trộn

siêu tốc

Thông số đánh giá,
xác định
Độ phân tán hàm lƣợng

Độ phân tán hàm lƣợng

Máy sấy tầng
6 mẫu x 1g
1 mẫu × 3050g

sôi

Độ ẩm

Máy trộn

Tốc độ chảy, góc nghỉ,

chữ V

tỉ trọng biểu kiến.
Xây dựng biểu đồ kiểm
soát khối lƣợng viên
trong quá trình dập
viên

10 viên

Máy dập
viên xoay
tròn

10 viên

Độ cứng
Độ dày

Đƣờng kính viên

6 viên

Độ rã

6,0 g viên

Độ mài mòn

12


CHƢƠNG 4. TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM
4.1. TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM BÁN THÀNH PHẨM CỐM
Bảng 4.1. Tiêu chuẩn cốm trộn hoàn tất bán thành phẩm

STT

Chỉ tiêu
Cảm quan

1

Định tính

2

Định lƣợng

3

Phƣơng pháp
Quan sát
Sắc ký lớp mỏng
theo mục 4.2.2.4
Phƣơng pháp UVVis theo mục 4.3.1

Tiêu chuẩn
Bột cốm màu trắng đến vàng nhạt, khô, rời.
Vết chính trong sắc ký đồ của dung dịch thử
phải phù hợp về hình dạng, màu sắc và Rf với
vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
±5% Hàm lƣợng lý thuyết

4.2. TIÊU CHUẨN KIỂM NGHIỆM THÀNH PHẨM
4.2.1. Tiêu chuẩn thành phẩm viên nén meloxicam
Bảng 4.2. Tiêu chuẩn thành phẩm viên nén meloxicam

STT

Chỉ tiêu

Phƣơng pháp

Tiêu chuẩn

Lƣợng
mẫu

Viên nén màu vàng nhạt, thành và

1

Cảm quan

Quan sát

2

Độ rã

Máy thử độ rã

Thời gian rã không quá 15 phút

6 viên

Cân

± 7,5% KLTB

20 viên

3

Độ đồng đều
khối lƣợng

cạnh viên lành lặn

Máy thử độ

4

Độ hòa tan

hòa tan

Không ít hơn 70 % lƣợng meloxicam

Định lƣợng

ghi trên nhãn đƣợc hoà tan trong 45

bằng phƣơng

phút.

pháp UV-Vis
5

Định tính

Sắc ký lớp

Vết chính trong sắc ký đồ của dung

13

6 viên


mỏng

dịch thử phải phù hợp về hình dạng,
màu sắc và Rf với vết chính trên sắc
ký đồ của dung dịch đối chiếu

6

Định lƣợng

Phƣơng pháp
UV-Vis

± 10% Hàm lƣợng nhãn

20 viên

4.2.2. Phƣơng pháp thử
4.2.2.1. Độ rã
Đƣợc tiến hành theo hƣớng dẫn của phụ lục 11.6, Dƣợc điển Việt Nam IV.
-

Máy thử độ rã Erweka ZT 31

-

Chuẩn bị chất lỏng thử độ rã là nƣớc cất đồng thời duy trì nhiệt độ 36-38oC

-

Cho vào 6 ống thử, mỗi ống một viên nén meloxicam.

-

Cho đĩa vào mỗi ống

-

Treo giá đỡ ống thử.

-

Vận hành thiết bị trong 15 phút.

Yêu cầu: tất cả 6 viên đều rã.
4.2.2.2. Độ đồng đều khối lượng
Đƣợc tiến hành theo hƣớng dẫn của phụ lục 11.3, Dƣợc điển Việt Nam IV
-

Cân riêng biệt 20 viên nén meloxicam lấy ngẫu nhiên.

-

Tính khối lƣợng trung bình viên.

Yêu cầu: Không đƣợc có quá 2 đơn vị có khối lƣợng nằm ngoài giới hạn 92,5% 107,5% khối lƣợng trung bình viên và không có đơn vị nào vƣợt gấp đôi giới hạn
đó (85%-115% khối lƣợng trung bình viên).

4.2.2.3. Độ hòa tan
Đƣợc tiến hành theo hƣớng dẫn của phụ lục 11.4 và chuyên luận viên nén
meloxicam, Dƣợc điển Việt Nam IV.
-

Thiết bị: Kiếu cánh khuấy.
14


-

Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch đệm .

-

Chuẩn bị dung dịch đệm: Hòa tan 13,61 g kali dihydroophosphat (KH2 PO4 )
(TT) trong 800 ml nước, điều chỉnh đến pH 7,5 với dung dịch natri hydroxyd
0,5 M và thêm nước vừa đủ 1000 ml.

-

Tốc độ quay: 50 vòng/phút.

-

Thời gian: 45 phút

-

Cách tiến hành:

-

Xác định bằng phƣơng pháp quang phổ tử ngoại và khả kiến (Phụ lục 4.1).

-

Dung dịch chuẩn: Hoà tan 30 mg meloxicam chuẩn trong 5 ml methanol
(TT), thêm 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1M và thêm môi trƣờng hòa tan
tới vừa đủ 200 ml. Pha loãng 5 ml dung dịch này thành 100 ml với dung dịch
môi trƣờng hoà tan (dung dịch có hàm lƣợng meloxicam khoảng 0,00075 %).

-

Dung dịch thử: Lọc dung dịch môi trƣờng sau khi hòa tan chế phẩm, bỏ 20
ml dịch lọc đầu, pha loãng với môi trƣờng hòa tan để có nồng độ tƣơng
đƣơng với dung dịch chuẩn (nếu cần).

-

Đo dộ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch chuẩn và dung dịch thử ở bƣớc
sóng 362 nm, mẫu trắng là môi trƣờng hòa tan.

-

Tính hàm lƣợng meloxicam đã hoà tan trong một viên từ độ hấp thụ của
dung dịch chuẩn, dung dịch thử và hàm lƣợng của C14 H13N3O4S2

trong

meloxicam chuẩn.
Yêu cầu: Không ít hơn 70 % lƣợng meloxicam, C14 H13N3O4S2, so với lƣợng ghi
trên nhãn đƣợc hoà tan trong 45 phút.
4.2.2.4. Định tính
Đƣợc tiến hành theo chuyên luận viên nén meloxicam, Dƣợc điển Việt Nam IV.
Phƣơng pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)
-

Bản mỏng : Silica gel F254. .

-

Dung môi khai triển: Amoniac 13,5M - methanol - dicloromethan ( 1: 20:
80)

15


-

Dung dịch thử: Cân một lƣợng bột viên đã nghiền mịn tƣơng ứng với khoảng
50 mg meloxicam , thêm 5 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1M trong
methanol (TT) và 20 ml methanol (TT), lắc trong 15 phút và lọc.

-

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 50 mg meloxicam trong 5 ml dung dịch natri
hydroxyd 0,1M trong methanol (TT), pha loãng dung dịch thu đƣợc thành
25 ml bằng methanol (TT).

-

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 μl mỗi dung dịch trên. Sau
khi triển khai, lấy bản mỏng ra để khô ngoài không khí. Quan sát dƣới sáng
tử ngoại ở bƣớc sóng 254 nm.

Yêu cầu: vết chính trong sắc ký đồ của dung dịch thử phải phù hợp về hình dạng,
màu sắc và Rf với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
4.2.2.5. Định lượng
Phƣơng pháp định lƣợng bằng quang phổ tử ngoại
Pha dung dịch NaOH 1N
Cân chính xác 20 g NaOH khan cho vào becher 100 mL, thêm 40 mL nƣớc cất,
dùng đũa thủy tinh khuấy nhẹ. Sau đó chuyển toàn bộ dung dịch vào bình định mức
500 mL, thêm nƣớc cất đến vạch.
Pha dung dịch meloxicam chuẩn
Cân chính xác khoảng 0,075 g meloxicam chuẩn cho vào becher 50 ml, thêm 30 ml
dung dịch NaOH 1N. Dùng đũa thủy tinh khuấy nhẹ. Sau đó chuyển toàn bộ dung
dịch vào bình định mức 100 ml. Hút chính xác 5 ml dịch cho vào bình định mức 50
ml. Thêm dung dịch NaOH 1N đến vạch đƣợc dung dịch meloxicam chuẩn 75 ppm.
Dung dịch này bảo quản trong bóng tối ở 4 0C .
Pha dung dịch mẫu thử
Cân 20 viên meloxicam 7,5 mg, tính khối lƣợng trung bình cho mỗi viên, dùng cối
sứ nghiền thành bột mịn. Cân lƣợng bột tƣơng đƣơng với khối lƣợng một viên cho
vào becher 50 ml, thêm 20 ml dung dịch NaOH 1N, dùng đũa thủy tinh khuấy nhẹ.
Sau đó chuyển toàn bộ qua bình định mức 100 ml, thêm dung dịch NaOH 1N đến

16


vạch. Lắc đều, lọc qua giấy lọc khô, bỏ 10 ml dung dịch đầu. Hút chính xác 5 ml

dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml, thêm nƣớc cất tới vạch.
Tiến hành định lƣợng mẫu thử bằng phƣơng pháp phổ UV tại bƣớc sóng 362 nm,
với mẫu trắng là dung dịch NaOH 1N.
Hàm lƣợng meloxicam C14 H13N3O4S2 trong viên tính bởi công thức:
̅

C(%) =
Trong đó :

là độ hấp thu của dung dịch thử ở bƣớc sóng 362 nm
là dộ hấp thu của dung dịch chuẩn ở bƣớc sóng 362 nm
là khối lƣợng cân chất chuẩn (mg).
mt là khối lƣợng cân bột nghiền từ viên nén (mg).
̅ là khối lƣợng trung bình viên mẫu thử (mg).
Yêu cầu: Hàm lƣợng meloxicam C14 H13N3O4S2 trong viên phải đạt từ 90,0% 110,0% so với hàm lƣợng ghi trên nhãn.

4.3. KIỂM SOÁT QUY TRÌNH
4.3.1. Định lƣợng hàm lƣợng hoạt chất trong bột, cốm
Phƣơng pháp định lƣợng bằng quang phổ tử ngoại
Pha dung dịch NaOH 1N
Cân chính xác 20 g NaOH khan cho vào becher 100 mL, thêm 40 mL nƣớc cất,
dùng đũa thủy tinh khuấy nhẹ. Sau đó chuyển toàn bộ dung dịch vào bình định mức
500 mL, thêm nƣớc cất đến vạch.
Pha dung dịch meloxicam chuẩn
Cân chính xác khoảng 0,075 g meloxicam chuẩn cho vào becher 50 ml, thêm 30 ml
dung dịch NaOH 1N. Dùng đũa thủy tinh khuấy nhẹ. Sau đó chuyển toàn bộ dung
dịch vào bình định mức 100 ml. Hút chính xác 5 ml dịch cho vào bình định mức 50
ml. Thêm dung dịch NaOH 1N đến vạch đƣợc dung dịch meloxicam chuẩn 75 ppm.
Dung dịch này bảo quản trong bóng tối ở 4 0C .
Pha dung dịch mẫu thử

17


Cân lƣợng bột tƣơng đƣơng với 0,075 g meloxicam, cho vào becher 50 ml, thêm 20
ml dung dịch NaOH 1N, dùng đũa thủy tinh khuấy nhẹ. Sau đó chuyển toàn bộ qua
bình định mức 100 ml, thêm dung dịch NaOH 1N đến vạch. Lắc đều, lọc qua giấy
lọc khô, bỏ 10 ml dung dịch đầu. Hút chính xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định
mức 50 ml, thêm nƣớc cất tới vạch.
Tiến hành định lƣợng mẫu thử bằng phƣơng pháp phổ UV tại bƣớc sóng 362 nm,
với mẫu trắng là dung dịch NaOH 1N.
Hàm lƣợng meloxicam C14 H13N3O4S2 trong mẫu thử tính bởi công thức:
C(%) =
Trong đó :
là độ hấp thu của dung dịch thử ở bƣớc sóng 362 nm
là dộ hấp thu của dung dịch chuẩn ở bƣớc sóng 362 nm
là khối lƣợng cân chất chuẩn (mg).
mt là khối lƣợng cân bột (mg).

4.3.2. Độ ẩm
Thiết bị: Cân xác định độ ẩm bằng hồng ngoại OHAUS MB45
Cân khoảng 1,0 – 2,0 gam hạt cốm lên đĩa cân xác định độ ẩm, vận hành máy và
đọc kết quả trên màn hình khi kết thúc thử nghiệm.

4.3.3. Tốc độ chảy – góc chảy của cốm
Thiết bị: Máy đo thời gian và tốc độ chảy của hạt Erweka type GT-L
Cho khoảng 30-50g cốm lên bộ phận đựng mẫu của máy, cài đặt thông số vận hành,
vận hành máy và đọc kết quả.
Đo đƣờng kính (d) và chiều cao (h) của khối hạt. Tính α theo:

Góc nghỉ α càng nhỏ, bột càng có lƣu tính hay tính trơn chảy tốt, lực ma sát nhỏ.

α: < 20: rất hiếm
α:20-25: trơn chảy rất tốt
α: 25-30: trơn chảy tốt
18


α: 30-40: có khả năng trơn chảy nhƣng cần thêm tá dƣợc trơn.
α: >40: trơn chảy kém, dễ dính máy.

4.3.4. Tỷ trọng cốm
Thiết bị: Máy đo thể tích cốm Erweka SVM 102
Cân khoảng 50 g cốm vào ống đong khắc độ, cài đặt thời gian vận hành 2 phút. Đọc
thể tích cốm trƣớc và sau vận hành.
Tỷ trọng biểu kiến của cốm:

M: khối lƣợng cốm thử (g)
V: thể tích cốm sau khi lắc (ml)

4.3.5. Độ cứng
Thiết bị: Máy thử độ cứng Erweka TBH
Vận hành máy thử độ cứng theo phụ lục 10.

4.3.6. Độ mài mòn
Thiết bị: Máy thử độ mài mòn Erweka TYPE TAP
Cân 6,0 g viên (khoảng 40 viên) sau khi đã thổi sạch bụi, cho viên vào mâm quay.
Vận hành máy trong 4 phút, thổi bụi và cân lại lƣợng viên.
Độ mài mòn

4.3.7. Độ rã
Thiết bị: Máy thử độ rã Erweka ZT 31

Thực hiện nhƣ mục 4.2.2.1.

19


CHƢƠNG 5. KẾ HOẠCH THỰC TẬP SẢN XUẤT
Ngày 1:
Buổi
Sáng

Chiều

Ngày 2:
Buổi
Sáng

Chiều
Ngày 3:
Buổi

Sáng-Chiều

Công đoạn
Cân nguyên liệu, rây, trộn sơ bộ
Pha tá dƣợc dính
Trộn khô + Trộn ƣớt
Xát hạt
Sấy, lấy mẫu cốm, đo độ ẩm
Sửa hạt
Trộn hoàn tất

Ngƣời thực hiện

Công đoạn
Ngƣời thực hiện
Lắp máy dập viên
Dập thử, chỉnh máy
Dập viên, lấy mẫu viên đem cân
mỗi 15 phút
Tiếp tục dập viên, lấy mẫu đem cân
mỗi 15 phút
Tháo máy, vệ sinh
Công việc
Độ cứng, mài mòn viên
Thử độ đồng đều khối lƣợng
Định lƣợng
Độ rã
Thử độ hòa tan

20

Ngƣời thực hiện