Hoa tri lieu ung thu

NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
Nguyễn Hoàng Anh
Bộ môn Dược lực – ĐH Dược Hà nội


Mục tiêu học tập
 Kể tên được các nhóm thuốc chính sử dụng trong hóa trị
liệu điều trị ung thư và phân loại các nhóm thuốc này theo
tác động lên chu kỳ tế bào và cơ chế tác dụng.
 Vận dụng được đặc tính phát triển của tế bào ung thư để
giải thích được một số nguyên tắc chính trong sử dụng
hóa trị liệu
 Kể tên được một số độc tính quan trọng của hóa trị liệu
ung thư và cách kiểm soát các tác dụng phụ này.


ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH UNG THƢ
 Bệnh lý ác tính của tế bào
 Một trong những nguyên nhân hàng
đầu gây tử vong.
 Số ca bệnh có xu hƣớng tăng

 Điều trị đa mô thức: phẫu thuật – xạ
trị - hóa trị liệu: cải thiện thời gian
sống, chất lƣợng cuộc sống
 Hóa trị liệu điều trị ung thƣ: hiệu quả
và độc tính

Hình ảnh đại thể và vi thể của khối u rắn:
di căn của khối u đại tràng tới gan

ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH UNG THƢ
Đặc tính của tế bào ung thƣ:
 Tăng sinh không kiểm soát đƣợc
 Mất sự biệt hóa và mất chức năng
 Xâm lấn

 Di căn


ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH UNG THƢ

Hình thành và phát triển khối u từ tế bào đột biến


HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
Đƣờng cong tăng
trƣởng Gompertzian của
khối u
 Pha lag: phát triển
chậm

 Pha log: TB u phát
triển nhanh, đáp ứng tốt
với hóa trị liệu
 Pha bình nguyên: chẩn
đoán lâm sàng, TB u
phát triển chậm lại, ít
đáp ứng

HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
Khối u đáp ứng tốt nhất:
 Tỷ lệ tăng trƣởng cao: u nhau thai <> u phổi
 Khối u còn sót lại sau PT hoặc xạ trị kích thích TB ở pha nghỉ G0
đi vào phân bào (recruitment)
 Điều trị sớm (pha log): hiệu quả cao hơn


HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
Giả thuyết về diệt tế bào ung thƣ theo tỷ lệ

Cùng một liều: số lượng TB đang phân chia đông hơn
sẽ bị tiêu diệt nhiều hơn
 Sử dụng thuốc ở liều tối đa dung nạp   log kill
 Thời gian nghỉ đủ dài để hồi phục tế bào bình thƣờng
 Ngừng điều trị dễ tái phát


HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ

 Điều trị tiệt căn (cure, A): một số ung thƣ máu
 Điều trị triệu chứng (palliative, C): kiểm soát triệu chứng
 Điều trị bổ trợ (adjuvant, B): sau phẫu thuật, xạ trị
 Điều trị tân bổ trợ (neoadjuvant): trƣớc phẫu thuật, xạ trị (UT trẻ em)


CHU KỲ TẾ BÀO VÀ VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG
CỦA CÁC THUỐC HÓA TRỊ LIỆU

 Pha M (gián phân): tách đôi thành 2
TB con
 Pha G1: tổng hợp ARN và protein cần
cho tổng hợp ADN
 Pha S: tổng hợp ADN
 Pha G2 (tiền gián phân) tổng hợp
ARN, topoisomerase I/II cần thiết cho
gián phân
 Pha G0 (nghỉ): không phân chia, ít
nhạy với hóa trị


CHU KỲ TẾ BÀO VÀ VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG
CỦA CÁC THUỐC HÓA TRỊ LIỆU
 Thuốc

chuyên biệt theo pha:

o Kháng chuyển hóa, tác động trên pha
S hoặc M  tác dụng và độc tính phụ
thuộc lịch trình (schedule-dependent)
o Dùng liều cao, thời gian tiếp xúc
ngắn (theo nhịp, pulse), khoảng cách 2
đợt dài
o Hiệu quả trên ung thƣ máu, ung thƣ
rắn có hệ số phân chia lớn
o Độc tính chủ yếu trên tủy xƣơng
 Thuốc

không chuyên biệt theo

chu kỳ
o Tác động lên cả TB phân chia và
không phân chia  tác dụng và độc
tính phụ thuộc liều (dose-dependent)
o Độc tính quan trọng ngoài tủy xƣơng
o Hiệu quả cả trên ung thƣ rắn có hệ số
phân chia nhỏ


CHU KỲ TẾ BÀO VÀ VỊ TRÍ TÁC
ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC
HÓA TRỊ LIỆU


CHU KỲ TẾ BÀO VÀ VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG
CỦA CÁC THUỐC HÓA TRỊ LIỆU

Ứng dụng đa hóa trị liệu trong phác đồ MOPP điều trị
u lympho Hodgkin


KHÁNG THUỐC: CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG
1. Giảm vận chuyển
vào/tăng tống thuốc

2. Giảm hoạt hóa tiền
thuốc
3. Tăng mất hoạt tính
của thuốc

4. Thay đổi ái lực
gắn/thay đổi đích tác
dụng
5. Tăng sửa chữa ADN
tổn thƣơng
6. Ức chế apoptosis


KHÁNG THUỐC: CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Bơm tống thuốc P-gp tăng biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thƣ
làm giảm hoạt tính của nhiều hóa trị liệu là cơ chất của bơm


ĐỘC TÍNH CỦA CÁC CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
 Phạm vi điều trị hẹp

 Độc tính sinh ung thƣ
 Độc tính trên các mô/tế bào tăng
sinh nhanh: tủy xƣơng, niêm mạc
tiêu hóa, tóc, vô sinh (tinh trùng),
chậm liền vết thƣơng/lên sẹo
 Độc tính đặc hiệu trên cơ quan:
suy tim (doxorubicin), viêm bàng
quang (cyclophosphamid), xơ phổi
(bleomycin)

Khả năng ức chế tủy xƣơng của các
hóa trị liệu điều trị ung thƣ

ĐỘC TÍNH CỦA CÁC CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ

Chảy máu bàng quang


ĐỘC TÍNH CỦA CÁC CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ

Liều lựa chọn: 400450 mg/m2 với nguy
cơ < 5% gây suy tim

Doxorubicin tƣơng tác với oxy tạo
gốc tự do tấn công DNA, gây suy tim
không hồi phục

Độc tính tích lũy gây suy tim phụ
thuộc vào liều doxorubicin


DỰ PHÒNG ĐỘC TÍNH CỦA CÁC
THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ
 Độc tính của methotrexat: suy tủy, độc
da, rụng tóc, niêm mạc dạ dày ruột, thiếu
máu nguyên hồng cầu khổng lồ
 Đảo ngƣợc độc tính của methotrexat
bằng chiến lƣợc cứu nguy (rescue) dùng
leucovorin.
 Leucovorin đƣợc vận chuyển vào nội
bào nhanh hơn ở tế bào lành, làm mất tác
dụng ức chế reductase của methotrexat.

Dùng liều leucovorin tối thiểu để không
ảnh hƣởng đến hoạt tính kháng u của
methotrexat.


DỰ PHÒNG ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU
Độc tính
Buồn nôn, nôn

Độc tính trên tiêu
hóa
T
Ứ
C
T
H
Ờ
I

Dự phòng nguy cơ, xử trí tác dụng phụ
- Dự phòng: corticoid, haloperidol
- Chống nôn: metoclopramid, setron

- Thuốc chống tiêu chảy, chống co thắt
- Nhuận tràng

Độc tính trên vein - Tráng rửa bằng dung dịch sinh lý
truyền
- Thận trong với tĩnh mạch trung tâm
- Điều trị tức thì khi tiêm chệch ngoài mạch máu (nguy cơ

hoại tử)
Quá mẫn cảm
(sốt, phát ban,
phù)

- Dự phòng kháng histamin và corticoid trước khi truyền
- Truyền chậm, ngừng truyền khi cần để điều trị các triệu
chứng

Thận - tiết niệu

- Bù nước (2-4 L/ngày) trước và sau khi truyền (cisplatin)
- Giám sát pH nước tiểu > 7 (methotrexat)
- Sử dụng Mesna khi dùng liều cao cyclophosphamid

Độc tính với gan

- Giám sát enzym gan


DỰ PHÒNG ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU
Độc tính
Tủy xƣơng
Giảm bạch cầu

S
Ớ
M

Giảm tiểu cầu

Thiếu máu
Mệt mỏi, chán ăn
Viêm loét niêm
mạc

Rụng tóc

Dự phòng nguy cơ, xử trí tác dụng phụ
- Giảm thời gian giảm bạch cầu bằng dự phòng yếu tố
kích thích khuẩn lạc: GM-CSF, G-CSF
- Theo dõi công thức máu
- Tuân thủ khoảng cách giữa các đợt hóa chất ( 3 tuần)
- Theo dõi lâm sàng (sốt), đảm bảo vô trùng
- Kháng sinh dự phòng và điều trị
- Truyền khối tiểu cầu nếu số lượng tiểu cầu quá thấp
- Tránh dùng các thuốc chống đông, chống kết tập
- Theo dõi công thức máu
- Erythropoietin
- Corticoid, liệu pháp dinh dưỡng
- Dùng yếu tố kích thích keratocyte (KGF) trước và sau
hóa chất
- Vệ sinh răng miệng nghiêm ngặt
- Xúc miệng bằng dung dịch sát khuẩn (nhiều lần/ngày)
- Giảm đau và gây tê tại chỗ (lidocain)
- Kháng nấm, kháng herpes trong trường hợp nghi nhiễm
- Thường hồi phục


DỰ PHÒNG ĐỘC TÍNH CỦA HÓA TRỊ LIỆU
Độc tính

Bệnh tim

M
U
Ộ
N

Dự phòng nguy cơ, xử trí tác dụng phụ
- Theo dõi lâm sàng, điện tim và siêu âm tim
- Tuân thủ liều tích lũy (ví dụ 450 mg/m2 với doxorubicin)
- Cân nhắc dạng bào chế liposom

Xơ phổi
Độc tính trên thần - Theo dõi lâm sàng
kinh
- Cân nhắc giảm liều hoặc tạm ngừng hóa chất
- Tuân thủ không vượt quá liều tối đa
Vô sinh, đột biến - Chống chỉ định ở phụ nữ có thai, cho con bú
gen, độc tính sinh - Dự trữ tinh trùng và trứng trước khi truyền hóa chất ở
ung thƣ thứ phát những BN còn trẻ


CÁC THUỐC SỬ DỤNG
TRONG HÓA TRỊ LIỆU
UNG THƢ


VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG CỦA HÓA TRỊ LIỆU UNG THƢ

HORMON TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ: TAMOXIFEN
 Điều biến chọn lọc receptor
estrogen

 Điều trị ung thƣ vú di căn
thụ thể hormon dƣơng tính ở
phụ nữ mãn kinh