NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VI TỰ NHŨ CHỨA FELODIPINE

1

Chƣơng 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Trên thị trường dược phẩm hiện nay, số sản phẩm có dạng bào chế dùng qua đường
uống chiếm trên 80% và không ngừng gia tăng tỷ lệ so với những đường dùng khác
trong những năm vừa qua. Tuy nhiên, theo thống kê, gần 50% dược chất có tiềm năng
trị liệu thuộc nhóm 2 BCS tức là có tính thấm tốt nhưng lại kém tan trong nước dẫn đến
sinh khả dụng đường uống không cao, dễ bị ảnh hưởng bởi thức ăn, môi trường đường
tiêu hóa làm cho sinh khả dụng đường uống không cao và không đồng đều dẫn đến tác
dụng điều trị không được như mong muốn, đôi khi còn gây ra độc tính cho người sử
dụng đối với những thuốc có khoảng trị liệu hẹp. Nhiều phương pháp đã được nghiên
cứu để cải thiện độ tan của các dược chất thuộc này như phương pháp tạo muối, tạo
phức với beta-cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn,… và đạt được một số thành công [16].
Trong những năm gần đây, hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương - với những ưu điểm lớn như
tăng khả năng hòa tan cũng như khả năng thấm qua màng cùa hoạt chất, bền về mặt
nhiệt động học, phương pháp bào chế không phức tạp - được quan tâm nghiên cứu
nhằm cải thiện sinh khả dụng đường uống của những dược chất kém tan trong nước.
Trong điều trị cao huyết áp hiện nay, felodipin được sử dụng ngày càng phổ biến hơn
do kết quả điều trị tốt, ít ảnh hưởng đến nhịp tim, ít tác dụng phụ, tuy nhiên, do là dược
chất thuộc nhóm 2 BCS nên sinh khả dụng đường uống vẫn chưa cao
Đề tài "Khảo sát một số tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ chứa felodipin" được thực
hiện nhằm mục tiêu tạo được một công thức và phương pháp bào chế hệ tự nhũ tạo vi
nhũ tương chứa felodipin có độ tan tốt, bền và ổn định.
Để giải quyết mục tiêu đề ra, đề tài được thực hiện với những nội dung cụ thể sau:
1. Khảo sát độ tan của felodipin trong một số tá dược có khả năng điều chế hệ tự nhũ
tạo vi nhũ tương chứa felodipin.
2.

ây dựng công thức và phương pháp bào chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa

felodipin bền, ổn định, có khả năng hòa tan cao.

3. Khảo sát, đánh giá hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin.


2

Chƣơng 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ FELODIPIN
2.1.1. Cấu trúc hóa học [20]
- Felodipin thuốc nhóm thuốc điều trị các bệnh về tim mạch và cao huyết áp, theo cơ
chế ức chế kênh canci chọn lọc trên mạch máu.

Hình 2.1. Công thức cấu tạo của felodipin
- Tên khoa học : Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4dihydropyridine-3,5- dicarboxylate.
- Công thức phân tử: C18H19Cl2NO4.
- Phân tử lượng: 384,3 g/mol.

2.1.2. Tính chất lý hóa [20]
- Bột màu trắng hoặc vàng nhạt.
- Rất khó tan trong nước, tan nhiều trong ethanol, methanol, methylen chloride.
- Nhiệt độ nóng chảy : 142 – 145 oC.
- Bị phân hủy khi tiếp x c với ánh sáng.

2.1.3. Dược động học
- Hấp thu : hấp thu qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng 15-20%
- Chuyển hóa : bị chuyển hóa lần đầu ở gan bởi CYP3A4


3

- Thải trừ : thải trừ qua thận

- Liều dùng : từ 2,5 – 10 mg. Hiện nay trên thị trường, felodipine thường được bào chế
dưới dạng viên nén phóng thích kéo dài.
- Sinh khả dụng của felodipine bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nhiều nghiên cứu cho thấy
nước nho do ức chế CYP3A4 dẫn đến việc nồng độ felodipine tăng cao trong máu có
thể gây độc tính cho người sử dụng [12].

2.1.4. Một số phương pháp định lượng felodipin [20,30]
- Chuẩn độ thể tích
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với đầu dò UV-Vis.
- Phương pháp UV-Vis : đo độ hấp thu tại 2 bước sóng 238 nm và 361 nm.

2.2. TỔNG QUAN VỀ VI NHŨ TƢƠNG
2.2.1. Lịch sử tìm ra vi nhũ tương: năm 1943 hai nhà khoa học Hoar và Shulman
tại đại học Cambridge, vương quốc Anh trong một lần tình cờ hòa nhũ tương sữa vào
hexanol đã tìm ra vi nhũ tương [5].

2.2.2. Khái niệm vi nhũ tương: vi nhũ tương là hệ phân tán dị thể, gồm pha dầu và
pha nước phân tán đồng nhất vào nhau và được ổn định bằng phân tử các chất diện
hoạt ở trên bề mặt phân cách hai pha, có tính đẳng hướng về mặt quang học, ổn định về
mặt nhiệt động học như một dung dịch lỏng [1, 5].

2.2.3. Ưu điểm của vi nhũ tương so với nhũ tương [5, 11, 15].
- Nhiêt động học của vi nhũ tương tương đối ổn định còn nhũ tương thì kém hơn. Nếu
để lâu nhũ tương có thể bị tách lớp.
- Về mặt cảm quan, vi nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ còn vi nhũ tương thì đục
hơn nhiều. Kích thước tiểu phân của vi nhũ tương nằm trong khoảng 10 - 140 nm còn
nhũ tương thì nằm trong khoảng 100 – 600 nm.
- Phương pháp bào chế vi nhũ tương khá đơn giản còn nhũ tương cần lực phân tán
mạnh để tạo thành.

4

2.3. HỆ TỰ NHŨ
2.3.1. Khái niệm hệ tự nhũ
- Hệ tự nhũ là hệ thống gồm có pha dầu, dược chất, các chất nhũ hóa, đồng nhũ hóa,
chất đồng hòa tan có khả năng tạo nhũ một cách tự động, nhẹ nhàng khi tiếp x c với
pha nước.
- Tùy thành phần, tính chất của dược chất và các hợp phần trong hệ tự nhũ, hệ tự nhũ
có thể chia làm 3 loại dựa theo cấu tr c:
+ Hệ tự nhũ tạo nhũ tương (SEDDS–Self Emulsion Drug Delivery System)
Hệ tự nhũ này khi hòa với nước s tạo thành nhũ tương dầu trong nước
Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương (SMEDDS–Self Micro-Emulsion Drug Delivery System)
Hệ tự nhũ này khi hòa với nước s tạo thành vi nhũ tương dầu trong nước
Hệ tự nhũ tạo siêu vi nhũ tương (SNEDDS–Self Nano-Emulsion Drug Delivery
System)
Hệ tự nhũ này khi hòa với nước s tạo thành siêu vi nhũ tương dầu trong nước.
rong 3 hệ thống tr n hệ tự nhũ t o vi nhũ tương được quan t m nghi n cứu nhiều
g nđ

nh sự phát triển c ng nghệ tá dược với các chất nhũ hóa đ ng nhũ hóa có

hả n ng t o nhũ tốt phương pháp đơn giản d thực hiện.

2.3.2. Hệ tự nhũ t o vi nhũ tương (SMEDDS)
Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương là hỗn hợp có thành phần chính gồm pha dầu, chất đồng
hòa tan, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt, trong suốt, có khả năng nhũ hòa một
cách tự nhiên để tạo thành hệ vi nhũ tương dầu trong nước khi hòa vào pha nước.

2.3.3. Ưu nhược điểm của hệ tự nhũ t o vi nhũ tương [5, 15, 24, 27]

2.3.3.1. Ưu điểm:
- Bảo vệ hoạt chất trước những điều kiện của môi trường đường tiêu hóa và không bị
biến đổi bởi thức ăn.


5

- Giảm liều sử dụng, khả năng tải (loading) hoạt chất tốt, tăng độ ổn định, bảo quản dễ
dàng, tuổi thọ thuốc được kéo dài.
- Dễ dàng sản xuất ở quy mô lớn, có thể sử dụng được với nhiều dạng bào chế, thích
hợp điều chế các thuốc phóng thích có kéo dài hay phóng thích có kiểm soát.
- Khi vào cơ thể, hệ tự nhũ phối hợp với nước tạo thảnh hệ vi nhũ tương dầu/nước với
kích thước giọt nhỏ, tăng khả năng hòa tan cũng như khả năng thấm qua màng cùa hoạt
chất gi p làm tăng sinh khả dụng; đồng thời nhờ kích thước giọ nhỏ nên thuốc được
phân phối đồng đều và nhanh chóng trong đường ruột, giảm thiểu sự kích ứng khi tiếp
x c lâu với niêm mạc đường tiêu hóa.
- So với hệ tự nhũ cấu tr c nhũ tương, hệ tự nhũ cấu tr c vi nhũ tương có ưu điểm nổi
trội hơn đó là hệ nhiệt động học ổn định gi p dễ bảo quản thuốc, kích thước giọt nhỏ
hơn từ đó làm tăng diện tích bề mặt tiếp x c giữa thuốc với tế bào gi p tăng khả năng
phân tán và hấp thu trong cơ thể, đi qua hệ tiêu hóa dễ dàng hơn từ đó tăng sinh khả
dụng; sự hấp thu thuốc ổn định theo thời gian dạng bào chế đa dạng hơn.
- Có khả năng phân phối các peptid tránh được sử thủy phân của các enzyme trong
đường tiêu hóa.

2.3.3.2. Nhược điểm:
- Chưa hoàn thiện phương pháp và phương tiện đánh giá chất lượng của thuốc in vivo
cũng như in vitro.
- Tỷ lệ chất diện hoạt cao, khó xác định chính xác tỷ lệ các thành phần trong công thức
- Ngoài ra, sự bay hơi của một số chất đồng hòa tan thường dùng trong công thức khi
đóng nang có thể làm tủa hoạt chất.

2.3.4. hành ph n của hệ tự nhũ t o vi nhũ tương [5, 10, 11, 18, 23]
Hệ tự nhũ bao gồm 3 thành phần chính : pha dầu, chất đồng hòa tan, chất diện hoạt /
chất đồng diện hoạt


6

2.3.4.1. Pha dầu
Pha dầu là những chất lỏng không phân cực được dùng làm môi trường hòa tan hoạt
chất đồng thời gi p tăng khả năng hấp thu thuốc qua hệ tiêu hóa.
Trong bào chế hệ tự nhũ, người ta thường sử dụng 2 nhóm là nhóm triglycerid mạch
dài và triglycerid mạch trung bình. Theo một số nghiên cứu thường ưu tiên sử dụng
triglycerid mạch trung bình do khả năng hòa tan tốt hơn, khả năng linh động tốt hơn
trên bề mặt phân cách giữa 2 pha dầu/nước. Một số nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng
ngày nay một số chất bán tổng hợp có độ dài mạch trung bình và có khả năng diện hoạt
có thể được sử dụng làm pha dầu. Ngoài ra, việc pha trộn giữa triglycerid với
monoglycerid và diglycerid có thể là tăng khả năng hòa tan hoạt chất thân dầu.
Một số pha dầu được sử dụng trong bào chế hệ tự nhũ : dầu mè, dầu thầu dầu, capryol
90, labrafac PG…

2.3.4.2. Chất diện hoạt / chất đồng diện hoạt
Một thành phần đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành hệ tự nhũ là chất diện
hoạt và chất đồng diện hoạt.
Chất diện ho t:
- Chất diện hoạt là hợp chất mà trong công thức bao gồm 2 phần : đầu thân nước và
đuôi thần dầu, có tác dụng làm giảm sức căng bề mặt tại mặt phân cách giữa 2 chất
lỏng không thể trộn lẫn với nhau và qua đó tạo thành hệ phân tán đồng nhất.
- Việc sử dụng chất diện hoạt trong công thức hệ tự nhũ góp phần làm tăng sinh khả
dụng thông qua các cơ chế như : tăng độ tan của hoạt chất, tăng khả năng thấm qua

biểu mô ruột non, làm giảm hoặc ức chế tác động đào thải của transporter pglycoprotein. Tuy nhiên, nếu chất diện hoạt được sử dụng với một lượng lớn có thể
kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa.
- Chất diện hoạt được phân loại thành 4 nhóm chính : anion, cation, không phân cực và
lưỡng cực. Trong số đó chỉ có 1 số chất diện hoạt có thể sử dụng được bằng đường
uống, đặc biệt trong xây dựng công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương thường sử dụng


7

các chất diện hoạt không phân cực và có chỉ số HLB lớn hơn 12, tỷ lệ chất diện hoạt có
trong công thức hệ tự nhũ thường dao động từ 30-60%.
- Một số chất diện hoạt thường dùng: nhóm polysorbate (các Tween), các Span,
Labrasol, Cremophor…
Chất đ ng diện ho t:
- Là những chất được phối hợp chung với chất diện hoạt trong công thức, góp phần
quan trọng trong việc hình thành hệ tự nhũ. Chất đồng diện hoạt gi p tăng tính linh
động của bề mặt phân cách 2 pha, điều chỉnh giá trị HLB của chất diện hoạt, giảm tỷ lệ
sử dụng chất diện hoạt, phá hủy các tinh thể hoặc cấu tr c gel, tăng độ tan của hoạt
chất gi p hình thành hệ tự nhũ bền và ổn định.
- Thông thường các chất đồng diện hoạt có giá trị HLB từ 10-14 được sử dụng trong
xây dựng công thức hệ tự nhũ. Một số nhóm thường được dùng làm chất đồng diện
hoạt như : alcol mạch ngắn, alcol hoặc amin, các acid mạch trung bình, các glycol…
Tuy nhiên việc sử dụng các alcol mạch ngắn dễ bay hơi có thể gây tủa hoạt chất khi sử
dụng đóng nang.

2.3.3.3. Chất đồng hòa tan
Nhằm làm tăng độ tan của hoạt chất trong pha dầu, đôi khi người ta cho thêm vào hệ
chất đồng hòa tan. Một số nhóm thường được sử dụng làm chất đồng hòa tan: alcol
mạch ngắn, các glycol, các ester của glycol…
Ngoài ra trong hệ tự nhũ còn có một số chất khác như chất tạo mùi, chất tăng tính

thấm, chất bảo quản, chất ức chế enzym đường tiêu hóa,…

2.3.5. Giản đ pha
- Giản đồ pha là phương tiện thường dùng để xác định các vùng có cấu tr c khác như
vùng tạo vi nhũ tương, vùng tạo nhũ tương… Giản đồ ba pha có hình tam giác, mỗi
cạnh tương ứng với một thành phân dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt có lượng
tương ứng là 100% trong công thức. Trong trường hợp công thức có nhiều hơn 3 thành


8

phần thì một cạnh của hình tam giác s gồm 2 thành phần như chất diện hoạt/chất đồng
diện hoạt, pha dầu/chất đồng hòa tan,… với các tỷ lệ xác định.
- Nhằm tạo thuận lợi cho việc xây dựng giản đồ pha, người ta thường đánh giá sơ bộ độ
tan của hoạt chất trong pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt nhằm chọn ra các
chất có khả năng hòa tan hoạt chất nhiều nhất để xây dựng giản đồ pha. Trong xây
dựng giản đồ pha, người ta thường phối hợp các thành phần với nhau theo các tỷ lệ
khác nhau nhằm chọn ra công thức tối ưu nhất mà ở đó vùng tạo được hệ tự nhũ có cấu
tr c vi nhũ tương là rộng nhất.

2.3.6. Phương pháp bào chế hệ tự nhũ [2, 28, 31].
- Cân chính xác rồi phối hợp các thành pha dầu, chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt
theo công thức sau đó vortex cho đều. Sau đó ta tiến hành cân và phối hợp hoạt chất
vào hệ rồi vortex và siêu âm để tạo hệ đồng nhất. Nếu có sử dụng chất đồng hòa tan thì
phối hợp hoạt chất với chất đồng hòa tan trước khi trộn vào hệ.
- Do hệ tự nhũ là hệ có khả năng tự nhũ hóa do đó thứ tự phối hợp các chất cũng như
độ mạnh của lực phân tán không ảnh hưởng nhiều đến sự hình thành và độ bền của hệ.

2.3.7. Các ti u chí đánh giá hệ tự nhũ t o vi nhũ tương [1, 5, 11, 22, 28, 29].
Cảm quan: hệ phải trong suốt và đồng nhất. Khi pha loãng 100 lần với nước phải tạo

được hệ vi nhũ tương trong suốt hoặc trong mờ, đồng nhất và không có tủa.
Kích thước tiểu phân: pha loãng 100 lần với nước, kích thước các tiểu phân phải nằm
trong khoảng 10-140nm. Đánh giá bằng các phương pháp tán xạ ánh sáng, dùng kính
hiển vi điện tử hoặc đo thế zeta.
Độ bền nhiệt động học:
- Chu trình nóng lạnh: pha loãng 100 lần với nước cất, thực hiện 6 chu kỳ ở 2 mức
nhiệt độ của tủ lạnh (2 - 8 oC) và 45 oC, thời gian lưu trữ ở mỗi mức nhiệt độ tại mỗi
chu kỳ không ít hơn 4 giờ. Hệ đạt yêu cầu nếu sau 6 chu kỳ không bị kết tủa, kết bông
hay xảy ra sự tách lớp.


9

- Chu trình đông – rã đông: pha loãng 100 lần với nước cất, thực hiện 6 chu kỳ đông-rã
đông với mỗi chu trình không ít hơn 6 giờ. Hệ đạt yêu cầu khi không có sự kết tủa, kết
bông hay xảy ra sự tách lớp.
- Ly tâm: pha loãng 100 lần với nước cất sau đó đem ly tâm với tốc độ 10000 vòng
trong vòng 15 phút và quan sát sự đồng nhất của hệ. Hệ đạt yêu cầu nếu không bị kết
tủa hoặc tách lớp sau khi ly tâm
Chỉ số khúc xạ và độ truyền qua: pha loãng 100 lần với nước cất và đánh giá. Hệ đạt
yêu cầu nếu chỉ số kh c xạ gần tương đương với chỉ số kh c xạ của nước (1,333) và độ
truyền qua lớn hơn 99%.
Đánh giá độ hòa tan in-vitro: hệ tự nhũ được đóng vào nang cứng và bỏ vào bình chạy
hòa tan cùng với 900 mL đệm được pha sẵn với tốc độ cánh quay 100 vòng/ph t tại
nhiệt độ 37oC. Tiến hành với 3 môi trường đệm có pH lần lượt là 1,2; 4,5; 6,8 tương
ứng với sự biến đổi pH trong đường tiêu hóa của người. Trong quá trình chạy, mẫu
được r t ra sau mỗi chu kỳ thời gian và định lượng để đánh giá độ hòa tan tại các thời
điểm khác nhau. Bên cạnh đó, thử nghiệm cũng cho ta biết được ảnh hưởng của pH
đến sự giải phóng hoạt chất.
Đánh giá khả n ng hấp thu qua đư ng ti u h a tr n tr n súc v t th nghiệm: có thể

đánh giá khả năng hấp thu dược chất trong hệ tự nhũ bằng cách thử nghiệm trên chuột,
chó… và r t mẫu định lượng nồng độ dược chất trong máu trong các khoảng thời gian
0,5; 1; 1.5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 18 và 24 giờ.

2.3.8. Một số ứng dụng của hệ tự nhũ t o vi nhũ tương trong việc bào chế các
d ng thuốc [11, 14, 16, 25].
- Tăng cường khả năng hòa tan và sinh khả dụng của thuốc : có khả năng ứng dụng tốt
đối với các hoạt chất thuộc nhóm 2 (theo phân loại của BCS) tức là nhóm hoạt chất có
khả năng tan kém nhưng khả năng hấp thu và phân bố tốt. Bên cạnh đó hệ tự nhũ tạo vi
nhũ tương cũng cho thấy cải thiện sinh khả dụng đối với các hoạt chất thuộc nhóm 4
BCS tức là khả năng tan kém và khả năng hấp thu phân bố kém


10

- Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương quá bão hòa (Supersaturable SMEDDS): việc điều chế hệ
này gi p giảm tỷ lệ chất diện hoạt trong công thức nhằm hạn chế tác dụng phụ cũng
như sự kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa khi dùng thuốc.
- Hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương rắn (solid SMEDDS): là hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương được
hóa rắn dùng để đóng nang cứng hoặc nang mềm, làm viên nén được tiên đoán có thể
giảm liều sử dụng thuốc do hệ tự nhũ làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
- ây dựng hệ trị liệu phóng thích kéo dài và ổn định.

2.3.9. Các nghi n cứu về hệ tự nhũ tr n thế giới hiện na
2.3.9.1. Các chế phẩm hệ tự nhũ tr n thị trư ng
Bảng 2.1. Một số chế phẩm hệ tự nhũ trên thị trường [23]
TT
1
2
3

4
5
6

Hoạt chất
Cyclosporine A
Ritonavir
Amprenavir
Saquinavir
Valproic Acid
Bexarotene

Tác dụng dƣợc lý
Ức chế miễn dịch
Kháng HIV
Kháng HIV
Kháng HIV
Chống động kinh
Kháng ung thư

Tên sản phẩm
Neoral®
Norvir®
Agenerase®
Fortovase®
Convulex®
Targretin®

Nhả sản xuất
Novartis, Thụy Sĩ

Abbott, Mỹ
GlaxoSmithKline, Anh
Roche, Thụy Sĩ
Pharmacia, Thụy Điển
Ligand, Mỹ

2.3.9.2 Một số nghi n cứu về hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương hiện nay
Bảng 2.2. Một số hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương của một số hoạt chất gần đây [3 ,26, 31]
Hoạt chất
Fenofibrate
Oridonin
Acid valproic
Simvastatin
Buparvaquon
Glyburid
Vinpocetin

Pha dầu
Labrafac CM 10
Labrafac CC
Dầu thầu dầu
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Ethyl oleat

Diện hoạt
Tween 80
Cremophor EL
Cremophor RH 40

Cremophor EL
Cremophor EL
Tween 20
Solutol HS

Đồng diện hoạt
PEG 400
Transcutol P
PEG 400
Carbitol
Labrasol
Transcutol P
Transcutol P


11

Chƣơng 3. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.1. ĐỐI TƢỢNG
Felodipin.

3.2. NGUYÊN LIỆU – HÓA CHẤT VÀ TRANG THIẾT BỊ
3.2.1 Ngu n liệu – hóa chất: các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thực nghiệm
được trình bày trong Bảng 3.1
Bảng 3.1. Các nguyên liệu, hóa chất dùng trong thực nghiệm
Nguyên liệu – Hóa chất
Felodipin
Capryol 90
Cremophor EL
Cremophor RH 40

Labrasol
Maisine 35-1
Labrafac PG
Labrafil M 1944 CS
Transcutol P
Isopropyl myristate (IPM)
PEG 400
Propylen glycol
Tween 80
Kali dihydrophosphat
Natrii hydroxide
Acid hydroclorid
Methanol
Nước cất

Tiêu chuẩn
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX
TCNSX

TCNSX
TCNSX
TCNSX
DĐVN IV

Hãng cung cấp, quốc gia
Tây Ban Nha
Gattefosse (Pháp)
BASF (Đức)
BASF (Đức)
Gattefosse (Pháp)
Gattefosse (Pháp)
Gattefosse (Pháp)
Gattefosse (Pháp)
Gattefosse (Pháp)
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Việt Nam

3.2.2. rang thiết bị
Các thiết bị dùng trong thực nghiệm được trình bày trong Bảng 3.2


12

Bảng 3.2. Các thiết bị sử dụng trong thực nghiệm
Tên thiết bị
Bể cách thủy có bộ phận lắc
Bể siêu âm
Cân kỹ thuật
Cân phân tích
Máy khuấy từ 6 cổng
Máy ly tâm
Máy quang phổ UV-VIS
Máy vortex
Tủ sấy

Mã số
MEMMERT WNB 22
ELMA T840DH
SARTORIUS TE412
KERN ABS 220-4
2 mag MIX 6
EPPENDORF MINISPIN
SHIMADZU UV-1601PC
LABNET VX100
ELEKTRO HELIOS 28452C

Nguồn gốc
Đức
Đức
Đức
Đức
Đức

Đức
Nhật
Mỹ
Thụy Điển

3.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.3.1. Khảo sát độ tan của

elodipin trong một số tá dược có hả n ng điều

chế hệ tự nhũ t o vi nhũ tương.
- Độ tan của felodipin trong các pha dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt được
xác định bằng phương pháp quá bão hòa.
- Tiến hành: Lấy một lượng thừa felodipin cho vào từng eppendorf có sẵn 1 ml từng
loại tá dược. Hỗn hợp thu được đem vortex (1 ph t) và siêu âm (10 ph t) sau đó cho
vào máy lắc ngang (tốc độ 100 lần / ph t) lắc liên tục trong 24 giờ ở nhiệt độ phòng.
Dịch thu được đem ly tâm 8000 vòng/ph t trong 7 ph t, lọc qua lọc 0,45 m, pha
loãng bằng methanol tới nồng độ thích hợp rồi đem đo UV ở bước sóng 360 nm.
ác định lượng chất tan, từ đó chọn lựa các tá dược có tiềm năng để điều chế hệ tự nhũ
tạo vi nhũ tương.

3.3.2.

dựng c ng thức và phương pháp bào chế hệ tự nhũ t o vi nhũ

tương chứa felodipin bền n định có hả n ng h a tan cao
3.3.2.1. Khảo sát giản đồ pha t các tá dược nền đ chọn lọc cho điều chế hệ tự
nhũ tạo vi nhũ tương.
- Dựa trên độ tan của felodipin trong pha dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt,

13

sàng lọc các giản đồ pha tham khảo từ các giản đồ pha đã được báo cáo trong các
nghiên cứu trên thế giới, ưu tiên những giản đồ pha trong công thức có chức thành
phần pha dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt có khả năng hòa tan tốt nhất.
- Tiến hành: ở mỗi giản đồ pha, lựa chọn từ 3-6 điểm trải đều trong vùng tạo cấu tr c vi
nhũ tương rồi xác định thành phần các chất có trong công thức tại mỗi điểm. Sau đó lần
lượt cân từng công thức cho vào eppendorf rồi đem đi vortex để thu được hệ tá dược
đồng nhất, để yên 24h rồi thử độ pha loãng tối đa của các công thức bằng cách nhỏ từ
từ từng giọt nước đến khi hệ chuyển sang đục.
- Giản đồ pha có nhiều công thức đạt được độ pha loãng tốt nhất trong khảo sát s được
dùng cho việc tải hoạt chất ở giai đoạn tiếp theo.

3.3.2.2. Khảo sát khả n ng tải loading dược chất tr n hệ tự nhũ tạo vi nhũ
tương c tiềm n ng
- Từ các giản đồ pha có tiềm năng chọn được từ khảo sát ở trên, chọn lựa thành phần
công thức và tiến hành tải hoạt chất với các tỷ lệ dược chất lần lượt là 5; 7,5 và 10%.
- Tiến hành: Cân chính xác 0,5g cho từng hệ tá dược với tỷ lệ các thành phần đã xác
định cho vào eppendorf sau đó cân chính xác tỷ lệ dược chất theo khảo sát cho vào và
đem đi vortex, siêu âm cho tan hết đồng thời ly tâm ở tốc độ 7000 vòng trong 8 ph t để
xác định có kết tủa hay không.
- Các công thức được để yên trong vòng 24 giờ tại nhiệt độ phòng sau đó đem đi pha
loãng 100 lần với nước cất và đánh giá bằng cảm quan. Giản đồ pha chứa tỷ lệ hoạt
chất nào cho nhiều hệ đạt yêu cầu nhất (sau khi pha loãng hệ phải trong suốt hoặc trong
mờ) được chọn để tiến hành các thí nghiệm tiếp theo.
- Khảo sát khả năng lặp lại trên hệ tự nhũ tạo nhũ tương có tiềm năng.

3.3.2.3. Cải thiện công thức hệ tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương
và xây dựng giản đồ pha

- Cải thiện giản đồ được chọn bằng cách phối hợp thêm chất nhũ hóa và chất đồng nhũ
hóa vào thành phần công thức nhằm tăng khả năng nhũ hóa, tăng độ bền của công thức.


14

-

ây dựng giản đồ pha dựa trên 3 thành phần: pha dầu, chất diện hoạt và chất đồng

diện hoạt với các chất thêm vào cải thiện công thức.
- Cách tiến hành: đối với mỗi giản đồ pha, lần lượt chọn các điểm từ rìa đi vào, xác
định công thức tại các điểm đó, cân chính xác, vortex cho đều rồi pha loãng 100 lần với
nước. Giản đồ pha được xây dựng là vùng tập hợp các điểm cho hệ vi nhũ tương bền,
trong suốt hoặc trong mờ khi pha loãng với nước.
- Chọn giản đồ pha có vùng tạo hệ tự nhũ rộng nhất để làm tiếp các thử nghiệm tiếp
theo và so sánh với công thức giản đồ pha có sẵn tốt nhất đã sàng lọc ở trên

3.3.2.4. ây dựng công thức và phương pháp điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương
- Sử dụng các giản đồ pha đã chọn ở trên để điều chế hệ tự nhũ
- Đối với mỗi giản đồ pha, chọn các điểm trải đều trong vùng tạo được cấu tr c vi nhũ
tương, tải hoạt chất với tỷ lệ 5% sau đó tiến hành pha loãng với nước 100 lần.
- Cách tiến hành : đối với mỗi công thức, cân chính xác 0,5 g hệ tá dược theo tỷ lệ có
sẵn cho vào eppendorf rồi cân chính xác 25 mg felodipine cho vào hệ, đem đi vortex,
siêu âm để trộn đều, để yên 24 giờ sau đó ly tâm với tốc độ 7000 vòng/ph t trong 8
ph t để kiểm tra xem hoạt chất có bị tủa lại hay không.
- Các công thức sau khi chuẩn bị xong được để yên trong 48 giờ trước khi tiến hành
các đánh giá tiếp theo.

3.3.3. Khảo sát đánh giá hệ tự nhũ t o vi nhũ tương chứa felodipin

3.3.3.1. ác định độ bền của vi nhũ tương hình thành trong quá trình nghi n cứu
Pha loãng các công thức 100 lần với nước cất, sau đó tiến hành các thử nghiệm sau:
- Ly tâm: hệ vi nhũ tương đem đi ly tâm với tốc độ 10000 vòng/ph t trong thời gian 15
ph t. Hệ đạt yêu cầu khi không xảy ra sự kết tủa, kết bông hay hiện tượng tách lớp.
- Sốc nhiệt : thực hiện chu trình đông – rã đông với 6 chu trình, thời gian mỗi chu trình
là 6 tiếng. Hệ đạt yêu cầu khi không xảy ra sự kết tủa, kết bông hay tách lớp.
- Bảo quản trong các điều kiện khác nhau: bảo quản các hệ vi nhũ tương ở 4 oC, nhiệt


15

độ phòng và 50 oC trong thời gian 10 ngày. Hệ đạt yêu cầu khi không xảy ra sự kết tủa,
kết bông hay hiện tượng tách lớp.

3.3.3.2. ác định ảnh hư ng của p

l n độ bền v ng của hệ tự nhũ tạo vi nhũ

tương chứa felodipin
Pha loãng các công thức 100 lần ở các môi trường đệm pH 1,2 ; 4,5 và 6,8 sau đó tiến
hành đánh các yêu cầu sau :
- Thời gian mà hệ đạt độ bền : các công thức được để yên trong vòng 48 tiếng đồng hồ
tại nhiệt độ phòng trong các hệ đệm có pH khác nhau, ghi nhận thời gian mà hoạt chất
bị tủa lại hoặc hệ bị đục.
- Khảo sát hàm lượng felodipin theo thời gian sau khi pha loãng trong các pH khác
nhau: Các công thức sau khi pha loãng được để yên trong vòng 48 tiếng đồng hồ tại
nhiệt độ phòng trong các hệ đệm có pH khác nhau, sau đó lần lượt r t mẫu đem đi định
lượng bằng phương pháp UV-Vis trong các khoảng thời gian 1 giờ, 2 giờ, 6 giờ, 12 giờ
và 24 giờ.

3.3.3.3. Đo phân bố kích thước hạt vi nhũ tương tạo thành
Tiến hành đo phân bổ kích thước cỡ hạt của các vi nhũ tương tạo thành sau khi pha
loãng. Chọn lựa hệ có phân bố cỡ hạt tốt nhất.

3.3.3.4. ây dựng và thẩm định quy trình định lượng felodipin trong hệ tự nhũ
tạo vi nhũ tương.
Chuẩn bị mẫu
- Pha dung dịch gốc felodipin 250 µg/ml: cân chính xác 25 mg felodipin, cho vào bình
định mức 100 ml, hòa tan bằng một lượng vừa đủ methanol, lắc đều và siêu âm, thêm
methanol đến vạch.
- Mẫu thử: cân một lượng hệ tự nhũ felodipin tương ứng với 5 mg felodipin cho vào
bình định mức 500 ml, thêm methanol, lắc đều rồi siêu âm, thêm methanol đến vạch.
Tính đặc hiệu
- Thử nghiệm tính đặc hiệu đối với quy trình định lượng gi p đảm bảo kết quả xác định


16

hàm lượng chất cần phân tích trong mẫu là chính xác, tránh ảnh hưởng của các thành
phần khác có trong mẫu.
- Tiến hành: Chuẩn bị mẫu thử, mẫu trắng, mẫu chuẩn và mẫu placebo. Mẫu placebo
được chuẩn bị giống mẫu thử nhưng không có hoạt chất felodipin. Phân tích bằng
quang phổ UV và nhận xét kết quả.
- Yêu cầu: Kết quả phổ UV của mẫu thử phải có đỉnh của felodipin như mẫu chuẩn với
cùng λmax, đồng thời mẫu trắng và mẫu placebo không có đỉnh trùng với đỉnh felodipin
tại λmax như mẫu chuẩn và thử.
Khoảng tuyến tính
Chuẩn bị dãy dung dịch chuẩn: Các dung dịch chuẩn được pha từ dung dịch gốc và
được trình bày trong Bảng 3.3.
Bảng 3.3. Pha dãy dung dịch chuẩn felodipin

Mẫu

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Nồng độ (µg/ml)

0

5

7,5

10

12,5

15

17,5

20

25

30

Dung dịch gốc (ml)

0

1

3

2

5

3

7

4

5

3

MeOH vừa đủ (ml)

25

50

100

50

100

50

100

50

50

25

Đo độ hấp thu tại λmax cho mỗi mẫu và ghi lại kết quả.
V đường biểu diễn sự tương quan giữa nồng độ và độ hấp thu.

Sử dụng “phân tích hồi quy” với trắc nghiệm t (Student) để kiểm tra ý nghĩa của các hệ
số trong phương trình hồi quy và trắc nghiệm F (Fisher) để kiểm tra tính thích hợp của
phương trình hồi quy.
Độ đúng
- Độ đ ng của một quy trình phân tích được biểu thị bằng tỷ lệ phục hồi (%) của các
giá trị tìm thấy so với giá trị thực của chất chuẩn được thêm vào mẫu thử khi áp dụng
quy trình đề xuất và được làm đồng nhất trong cùng điều kiện.


17

- Tỷ lệ phục hồi (%):

Y  X /   100 %

trong đó: Y là tỷ lệ phục hồi,

X

là lượng tìm thấy và

là lượng lý thuyết.

- Tiến hành: để thử độ đ ng của một quy trình thử nghiệm, thêm một lượng chất chuẩn
vào mẫu thử. Lượng chất chuẩn thêm vào tương đương với 80%, 100%, 120% của hàm
lượng hoạt chất tương ứng trong mẫu thử. Lần lượt thực hiện trên 3 mẫu tương ứng với
thêm 80%, 100%, 120% chất chuẩn.
- Yêu cầu: Phương pháp định lượng đạt độ đ ng khi tỷ lệ phục hồi thực nghiệm nằm
trong giới hạn cho phép 98-102% tỷ lệ phục hồi lý thuyết.
Độ chính xác

- Độ chính xác của một quy trình phân tích được biểu thị bằng độ lệch chuẩn tương đối
giữa các kết quả thử riêng r với giá trị trung bình thu được khi áp dụng quy trình đề
xuất cho cùng một mẫu thử được làm đồng nhất trong cùng điều kiện.
- Chuẩn bị 6 dung dịch mẫu thử như mục 3.8.1.1.
- Tiến hành đo độ hấp thu mỗi mẫu tại λmax.
- Yêu cầu: Phương pháp định lượng đạt độ chính xác khi giá trị RSD ≤ 2%.

3.3.3.5. Định lượng
- Tiến hành định lượng hàm lượng felodipin trong các công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ
tương có các kết quả kiểm định chất lượng tốt nhất.


18

CHƢƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
4.1. KHẢO SÁT ĐỘ TAN CỦA FELODIPIN TRONG MỘT SỐ TÁ DƢỢC
CÓ KHẢ NĂNG ĐIỀU CHẾ HỆ TỰ NHŨ TẠO VI NHŨ TƢƠNG.
Trước khi khảo sát độ tan của felodipin trong pha dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện
hoạt, tiến hành quét phổ của các tá dược được pha loãng 100 lần trong dung môi
methanol. Kết quả cho thấy:
- Đỉnh hấp thu của tá dược hầu hết nằm ở vùng bước sóng nhỏ hơn 300 nm.
- Tại đỉnh 238 nm: phần lớn các tá dược có độ hấp thu lớn tại đây có thể gây sai số khi
đo độ hấp thu với hoạt chất; tại đỉnh 360 nm: tất cả các tá dược có độ hấp thu không
đáng kể (< 0,05) tại đỉnh này. Tiến hành với mẫu tá dược pha loãng cùng điều kiện làm
mẫu trắng cho thấy không có sự hấp thu tại đỉnh 360 nm. Do đó có thể định lượng
felodipin trong mẫu khảo sát bằng phương pháp quang phổ UV ở bước sóng 360 nm.
Kết quả độ tan felodipin trong các tá dược được thể hiện trong Bảng 4.1 và Hình 4.1
Bảng 4.1. Kết quả độ tan của felodipin trong một số tá dược khảo sát
STT
1

2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12

(* ) n = 3

Mẫu
Tween 80
PG
PEG 400
Labrasol
Transcutol P
Cremophor EL
Cremophor RH40
Capryol 90
Maisine 35:1
IPM
Labrafac
Labrafil M

A (360 nm)
0,7673

0,4501
0,8906
0,2712
0,5002
0,4491
0,3279
0,4431
0,5046
0,4756
0,5695
0,7826

Độ pha loãng
1000
1000
1000
5000
5000
1000
1000
5000
1000
1000
1000
1000

Ac (10 µg/ml) = 0,2252

C (mg/g)*
34,04 ± 0,03

19,99 ± 0,03
39,71 ± 0,16
110,11 ± 0,05
93,55 ± 6,96
19,90 ± 0,05
14,47 ± 0,10
76,41 ± 8,68
22,54 ± 0,11
21,17 ± 0,05
25,22 ± 0,07
34,94 ± 0,18


19

Hình 4.1. Biểu đồ so sánh độ tan của felodipin trong các tá dược
Nhận xét : kết quả từ bảng 4.1 cho thấy felodipin có khả năng tan tốt trong các pha
dầu, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt.
- Đối với pha dầu: các pha dầu có khả năng hòa tan tốt nhất felodipin được xếp giảm
dần theo thứ tự sau : capryol 90, labrafil M, maisine 35:1, IPM.
- Đối với chất diện hoạt và đồng diện hoạt: các tá dược có khả năng hòa tan tốt nhất
felodipin được xếp giảm dần theo thứ tự sau: labrasol, transcutol P, PEG 400, tween
80, labrafac, PG, cremophor EL, cremophor RH40.
Từ kết quả thu được nêu trên, tiến hành sàng lọc, lựa chọn trong các giản đồ pha đã có
sẵn để tiến hành khảo sát độ pha loãng, ưu tiên khảo sát đối với các giản đồ pha chứa
các thành phần có khả năng hòa tan tốt nhất.


20

DỰNG C NG THỨC VÀ PHƢƠNG PHÁP BÀO CHẾ HỆ TỰ

4.2. X

NHŨ TẠO VI NHŨ TƢƠNG CHỨA FELODIPIN BỀN, ỔN ĐỊNH, CÓ
KHẢ NĂNG HÒA TAN CAO
4.2.1. Khảo sát giản đ pha t các tá dược nền đ chọn lọc cho điều chế hệ tự
nhũ t o vi nhũ tương.
Kết quả độ pha loãng khi sàng lọc giản đồ pha được thể hiện trong bảng 4.2
Bảng 4.2. Kết quả độ pha loãng dùng để sàng lọc các công thức giản đồ pha
TT Kí hiệu

1A

1B

1C

2

3

4

6A

6B

6C

6D

1A1
1A2
1A3
1A4
1B1
1B2
1B3
1B4
1C1
1C2
1C3
1C4
21
22
23
24
31
32
33
34
41
42
43
6A1
6A2
6A3
6B1
6B2

6B3
6C1
6C2
6C3
6D1
6D2
6D3

Pha dầu
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
IPM
IPM
IPM
IPM
IPM
IPM
IPM
IPM
IPM

IPM
IPM
Maisine
Maisine
Maisine
Maisine
Maisine
Maisine
Maisine
Maisine
Maisine
Maisine
Maisine
Maisine

Tỷ lệ Chất diện hoạt
%
20 Tween 80
10 Tween 80
30 Tween 80
10 Tween 80
24 Tween 80
20 Tween 80
16 Tween 80
4 Tween 80
20 Tween 80
10 Tween 80
10 Tween 80
10 Tween 80
8 Tween 80

16 Tween 80
10 Tween 80
38 Tween 80
10 Cremophor EL
28 Cremophor EL
20 Cremophor EL
32 Cremophor EL
21 Tween 80
10 Tween 80
8 Tween 80
78 Tween 80
60 Tween 80
45 Tween 80
67 Tween 80
78 Tween 80
53 Tween 80
60 Tween 80
70 Tween 80
50 Tween 80
60 Tween 80
70 Tween 80
50 Tween 80

Tỷ lệ
%
28
17
28
40
34

44
28
24
30
22,5
37,5
52,5
60
45
40,5
39
57
48
45
36
45
60
39
5
5
3
20
6
28
27
12
7,5
25
7,5
5

Chất đồng
diện hoạt
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
PEG 400
PEG 400
PEG 400
PEG 400

PEG 400
PEG 400
PEG 400
PEG 400
PEG 400
PEG 400
PEG 400
PEG 400

Tỷ lệ
%
28
17
28
40
17
22
14
12
10
7,5
12,5
17,5
20
15
13,5
13
19
16
15

12
15
20
13
5
5
3
10
3
14
9
4
2,5
5
2,5
1

%
H2O
24
56
14
10
25
14
42
60
40
60
40

20
12
24
36
10
14
8
20
20
19
10
40
12
30
49
3
13
5
4
14
40
10
21
44

PL
2x
2x
5x
10x

2x
2x
1x
1x
1x
1x
2x
5x
2x
5x
2x
2x
1x
2x
2x
2x
2x
5x
1x
2x
2x
2x
5x
2x
2x
1x
1x
2x
5x
2x

2x

PL
TB
4,75x

1,5x

2,25x

2,75x

1,75x

2,67x

2x

3x

1,33x

3x


21

91
92
9

93
94
95

10

11A

11B

11C

11D

101
102
103
104
11A1
11A2
11A3
11B1
11B2
11B3
11C1
11C2
11C3
11D1
11D2

11D3

Capryol 90

17

Capryol 90

18

Capryol 90

17

Capryol 90

16

Capryol 90

27

Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90

Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90
Capryol 90

22
26
25
25
50
20
10
65
25
10
75
20
10
62
20
10

Cremophor EL
Labrasol
Cremophor EL
Labrasol

Cremophor EL
Labrasol
Cremophor EL
Labrasol
Cremophor EL
Labrasol
Labrasol
Labrasol
Labrasol
Labrasol
Cremophor EL
Cremophor EL
Cremophor EL
Cremophor EL
Cremophor EL
Cremophor EL
Cremophor EL
Cremophor EL
Cremophor EL
Cremophor EL
Cremophor EL
Cremophor EL

31
31
25
25
19
19
17

17
12,5
12,5
75
65
60
70
20
30
25
20
40
28
16,5
45
30
28
48
40

Transcutol P

21

-

Transcutol P

32

-

Transcutol P

45

-

Transcutol P

50

-

Transcutol P

48

-

Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Transcutol P
Labrasol
Labrasol
Labrasol
Labrasol
Labrasol
Labrasol

Labrasol
Labrasol
Labrasol
Labrasol
Labrasol
Labrasol

3
9
15
5
20
30
25
10
20
14
5,5
15
10
7
12
10

10
20
40
5
15
48

35
20
50
3
20
40

20x
5x
5x

10x

10x
10x
5x
5x
10x
5x
5x
5x
5x
5x
5x
5x
10x
10x
50x
2x
5x

2x

6,25x

5x

5x

23,3x

3x

Nhận xét: từ kết quả thử nghiệm độ pha loãng của bảng 4.2, 5 giản đồ pha 9, 10, 11A,
11B và 11C có độ pha loãng trung bình cao nhất được chọn lựa và khảo sát xây dựng
công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin.

4.2.2. Khảo sát hả n ng tải loading dược chất tr n hệ tự nhũ t o vi nhũ
tương có tiềm n ng
4.2.2.1 Kết quả th nghiệm khả n ng tải hoạt chất được trình bày trong bảng 4.3:


22

Bảng 4.3. Kết quả khảo sát khả năng tải felodipin của các công thức
CT
91
92
93
94
95

101
102
103
104
11A1
11A2
11A3
11B1
11B2
11B3
11C1
11C2
11C3

5%
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Đạt
Đạt
Đạt

Kết quả ly tâm
7,5%
10%
Đạt
Không đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Không đạt
Đạt
Không đạt
Đạt
Không đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Không đạt
Đạt
Không đạt
Đạt
Không đạt
Đạt

Đạt
Đạt
Không đạt
Đạt
Không đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Không đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Kết quả pha loãng 100 lần
5%
7,5%
10%
Đạt
Không đạt
Đạt
Không đạt
Không đạt
Đạt
Không đạt
Không đạt
Đạt
Đạt
Không đạt
Đạt

Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Không đạt
Đạt

Không đạt
Không đạt

Kết quả được đánh giá là đạt nếu sau khi ly tâm không bị kết tủa và pha loãng 100 lần
với nước cất thu được hệ trong suốt hoặc trong mờ và sau 24 giờ, hệ vẫn ổn định không
xảy ra hiện tượng kết tủa, kết bông hay tách lớp.
Nhận xét:
-

tỷ lệ 5%: felodipin tan tốt trong tất cả các công thức và không bị kết tủa sau khi ly

tâm đồng thời một số công thức (CT 91, 92, 93, 94, 95, 11C3) vẫn mang được hoạt
chất khi pha loãng 100 lần với nước cất.
-

tỷ lệ 7,5%: felodipin tan tốt trong tất cả các công thức và không bị kết tủa sau khi

ly tâm nhưng chỉ có một công thức (CT 94) mang được hoạt chất sau khi pha loãng
100 lần với nước cất.
-

tỷ lệ 10%: felodipin trong một số công thức (CT 91, 95, 101, 102, 104, 11A1,

11A2, 11B1, 11B2, 11C1) bị kết tủa lại sau khi ly tâm đồng thời không có công thức
nào mang được hoạt chất khi pha loãng 100 lần với nước cất.
- Chọn giản đồ pha số 9 tiến hành khảo sát sự lặp lại.


23

4.2.2.2. Tiến hành khảo sát lặp lại tr n hệ tự nhũ c tiềm n ng
Điều chế hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương felodipin theo các công thức trong giản đồ số 9 và
tiến hành khảo sát độ lặp lại các tiêu chí với tỷ lệ tải hoạt chất là 5%.
Kết quả khảo sát được lặp lại được trình bày trong bảng 4.4.
Bảng 4.4. Kết quả khảo sát độ lặp lại trên hệ tự nhũ có tiềm năng
CT

Kết quả ly tâm

91
92
93
94
95
(*): n = 3

Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Kết quả pha
loãng 100 lần
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt
Đạt

Hàm lượng
Hàm lượng felodipin
felodipin lý thuyết
thực tế (*)
5%
5% ± 0,15
5%
5% ± 0,06
5%
5% ± 0,17
5%
5% ± 0,12
5%
5% ± 0,06
Ac (10 µg/ml) = 0,2160

Nhận xét:
- Tỷ lệ tải hoạt chất 5% cho thấy sự ổn định và đủ để tạo cỡ liều cho việc tạo chế phẩm
sau này nên được lựa chọn cho các thử nghiệm sau.
- Với tỷ lệ 5%, giản đồ pha số 9 được lựa chọn để xây dựng công thức hệ tự nhũ tạo vi
nhũ tương chứa felodipin và đánh giá lại bằng các tiêu chí kiểm nghiệm.
- Trong quá trình sàng lọc giản đồ pha và các công thức để xây dựng hệ tự nhũ kết hợp
với những hiểu biết về các tá dược, 2 tá dược tween 80 và PEG 400 được lựa chọn tiếp
tục tiến hành cải thiện công thức của giản đồ pha số 9.

4.2.3. Cải thiện c ng thức hệ tá dược dùng điều chế hệ tự nhũ và x
giản đ pha
Công thức các thành phần của các giản đồ pha được trình bày trong bảng 4.5.

dựng

24

Bảng 4.5. Thành phần các tá dược xây dựng giản đồ pha
Ký
hiệu

Pha dầu

9A

Capryol 90

9B

Capryol 90

9C

Capryol 90

Chất diện hoạt
Labrasol:
Cremophor EL
Labrasol:
Cremophor EL
Labrasol:
Cremophor EL

Tỉ lệ chất
diện hoạt

Chất đồng
diện hoạt
Transcutol P:
Tween 80

Tỉ lệ chất đồng
diện hoạt

1:1

PEG 400

-

1:1

Transcutol P:
PEG 400

1:1

1:1

1:1

Kết quả xây dựng giản đồ pha được thể hiện trong hình 4.2.
Nhận xét: Vùng tạo vi nhũ tương chứa của cả 3 giản đồ 9A, 9C, 9E đều có diện tích

tương đương nhau do đó cả 3 giản đồ kết hợp với giản đồ số 9 được chọn để xây dựng
công thức hệ tự nhũ tạo vi nhũ tương chứa felodipin.


25

Giản đồ 9A
Transcutol P : Tween 80
(1 : 1)

Labrasol : Cremophor
EL
(1 : 1)

Capryol 90

Giản đồ 9C
PEG 400
Labrasol : Cremophor EL
(1 : 1)

Capryol 90

Giản đồ 9E
Transcutol P : PEG 400
(1 : 1)

Labrasol : Cremophor EL
(1 : 1)

Capryol 90

Hình 4.2. Kết quả xây dựng giản đồ pha 9A, 9C và 9E