Góp phần nghiên cứu phản ứng thủy phân acetylcholine với xúc tác enzym acetylcholinesterase bằng phương pháp hóa tin

1 of 128.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TỐNG THỊ THU CÚC

GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG THỦY PHÂN
ACETYLCHOLINE VỚI XÚC TÁC ENZYM
ACETYLCHOLINESTERASE BẰNG PHƢƠNG PHÁP HÓA TIN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội - 2015

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


2 of 128.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TỐNG THỊ THU CÚC

GÓP PHẦN NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG THỦY PHÂN
ACETYLCHOLINE VỚI XÚC TÁC ENZYM
ACETYLCHOLINESTERASE BẰNG PHƢƠNG PHÁP HÓA TIN
Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và Hóa lý
Mã số: 62.44.01.19

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC

CẤP ĐẠI HỌC QUỐC GIA
1. TS. Nguyễn Hữu Thọ
GS. TSKH. ĐẶNG ỨNG VẬN

2. GS. TS. Lâm Ngọc Thiềm

Hà Nội - 2015

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


3 of 128.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN .................................................... Error! Bookmark not defined.
MỤC LỤC ..................................................................................................................3
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ............. Error! Bookmark not
defined.
DANH MỤC CÁC BẢNG........................................ Error! Bookmark not defined.
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ................... Error! Bookmark not defined.
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................5
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .......................................................................................8
1.1. Tổng quan đối tƣợng nghiên cứu ..................................................................8
1.1.1. Cấu trúc ....................................................................................................8

1.1.2. Cơ chế phản ứng xúc tác enzym ........... Error! Bookmark not defined.
1.1.3. Một số chất ức chế đối với acetylcholinesterase Error! Bookmark not
defined.
1.2. Tình hình nghiên cứu ................................... Error! Bookmark not defined.
1.3. Tổng quan phƣơng pháp nghiên cứu ......... Error! Bookmark not defined.
1.3.1. Phƣơng pháp cơ học phân tử ................ Error! Bookmark not defined.
1.3.2. Phƣơng pháp phiếm hàm mật độ ......... Error! Bookmark not defined.
1.3.3. Phƣơng pháp kết hợp cơ học lƣợng tử - cơ học phân tử (QM/MM)
........................................................................... Error! Bookmark not defined.
1.3.4. Kĩ thuật protein docking ....................... Error! Bookmark not defined.
CHƢƠNG 2. NGUỒN DỮ LIỆU VÀ CÔNG CỤ NGHIÊN CỨU ................. Error!
Bookmark not defined.
2.1. Nguồn dữ liệu ................................................ Error! Bookmark not defined.
2.2. AutoDock Vina 1.1.1 .................................... Error! Bookmark not defined.
2.3. Gaussian 09W và GaussView 5.0.8 ............. Error! Bookmark not defined.
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN............... Error! Bookmark not defined.
3.1. Kết quả khảo sát docking cho cơ chất acetylcholine Error! Bookmark not
defined.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


4 of 128.

3.1.1. Kết quả docking đối với acetylcholinesterase ở cá đuối điện .... Error!
Bookmark not defined.
3.1.2. Kết quả docking đối với acetylcholinesterase ở ngƣời ............... Error!
Bookmark not defined.
3.2. Kết quả tính QM/MM cho phản ứng thủy phân acetylcholine nhờ xúc
tác enzym ở cá đuối điện và ở ngƣời .................. Error! Bookmark not defined.

3.2.1. Kết quả tính QM/MM cho phản ứng ở cá đuối điện .................. Error!
Bookmark not defined.
3.2.2. Kết quả tính QM/MM cho phản ứng ở ngƣời ... Error! Bookmark not
defined.
3.3. Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của một số chất đến acetylcholinesterase
............................................................................... Error! Bookmark not defined.
3.3.1. Kết quả docking của donepezil ............. Error! Bookmark not defined.
3.3.2. Kết quả docking của galantamin .......... Error! Bookmark not defined.
3.3.3. Kết quả docking của tacrin ................... Error! Bookmark not defined.
3.3.4. Kết quả docking của neostigmin .......... Error! Bookmark not defined.
3.3.5. Kết quả docking của physostigmin ...... Error! Bookmark not defined.
3.3.6. Kết quả docking của rivastigmin ......... Error! Bookmark not defined.
3.3.7. Ảnh hƣởng của các chất ức chế khi gắn kết ngoài hốc phản ứng
........................................................................... Error! Bookmark not defined.
KẾT LUẬN ............................................................... Error! Bookmark not defined.
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ....... Error! Bookmark not
defined.
CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
................................................................................... Error! Bookmark not defined.
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................12
PHỤ LỤC 1 ............................................................... Error! Bookmark not defined.
PHỤ LỤC 2 ............................................................... Error! Bookmark not defined.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


5 of 128.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag

6 of 128.

MỞ ĐẦU
Luận án nghiên cứu một trong những phản ứng quan trọng trong cơ thể sống:
phản ứng thủy phân acetylcholine nhờ enzym acetylcholinesterase. Phản ứng đƣợc
mô phỏng bằng các phƣơng pháp hóa tin để làm rõ những yếu tố xác định hoạt tính
của enzym.
Lý do lựa chọn đề tài
Ngày nay, cùng với sự hoàn thiện của các phƣơng pháp tính hóa lƣợng tử, sự
xâm nhập của hóa học lý thuyết vào lĩnh vực xúc tác enzym cũng ngày càng phát
triển. Nghiên cứu hệ xúc tác enzym để làm sáng tỏ bản chất hóa học của các phản
ứng trong cơ thể sống đang đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm. Một khi các
phƣơng pháp lý thuyết thành công trong lĩnh vực này sẽ định hƣớng cho việc điều
chỉnh, can thiệp vào các quá trình diễn ra trong cơ thể sống trƣớc khi thử nghiệm
trực tiếp trên cơ thể, hạn chế đƣợc rủi ro, nguy hiểm.
Đến nay, các phƣơng pháp lý thuyết nghiên cứu hệ xúc tác enzym đang trong
quá trình hoàn thiện, vì vậy việc tiếp cận để cải tiến các phƣơng pháp này là một
hƣớng phát triển đƣợc ƣu tiên vì nó sẽ tạo ra một bƣớc nhảy vọt trong hóa lý thuyết,
đƣa lý thuyết tiến gần hơn đến thực nghiệm.
Phản ứng hóa sinh giữ một vị trí rất quan trọng trong nghiên cứu khoa học
cũng nhƣ trong ứng dụng thực tiễn, đặc biệt dạng phản ứng này xảy ra trong cơ thể
sống. Khi hiểu đƣợc cơ chế của nó sẽ giúp con ngƣời biết cách điều chỉnh đƣợc
hƣớng đi và diễn biến của quá trình phản ứng sao cho có lợi nhất. Trong nhóm
esterase, acetylcholinesterase là enzym có hoạt tính cao và tham gia trực tiếp vào
quá trình truyền dẫn xung thần kinh với chức năng thủy phân chất dẫn truyền xung
thần kinh acetylcholine [66, 69, 70]. Bằng thực nghiệm, tác giả Harry C. Froede và
Irwin B. Wilson [27] đã sử dụng phƣơng pháp nguyên tử đánh dấu 3H để khảo sát
cơ chế của phản ứng thủy phân acetylcholine nhờ xúc tác acetylcholinesterase và đề
xuất cơ chế acetylenzym (xem chi tiết mục 1.1.2 trang 20). Với mong muốn góp

phần làm sáng tỏ cơ chế đã đƣợc đề xuất từ thực nghiệm, tác giả sử dụng phƣơng

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


7 of 128.

pháp hóa tin trong đề tài "Góp phần nghiên cứu phản ứng thủy phân
acetylcholine với xúc tác enzym acetylcholinesterase bằng phương pháp hóa tin".
Mục đích của luận án
Mục đích của luận án là tập trung làm sáng tỏ cơ chế xúc tác của một nhóm
enzym xúc tác cho phản ứng thủy phân - enzym esterase, cụ thể là enzym
acetylcholinesterase bằng các phƣơng pháp hóa tin.
- Nghiên cứu cơ chế giai đoạn acetyl hóa của phản ứng thủy phân
acetylcholine nhờ xúc tác enzym ở cá đuối điện (Torpedo californica) và ở ngƣời
(theo cơ chế acetylenzym) nhằm làm rõ các yếu tố quyết định hoạt tính xúc tác của
enzym.
- Nghiên cứu ảnh hƣởng của một số chất ức chế acetylcholinesterase.
Đối tƣợng
Đối tƣợng nghiên cứu của luận án là phản ứng thủy phân acetylcholine nhờ
xúc tác là enzym acetylcholinesterase (thuộc nhóm esterase) ở hai loài là cá đuối
điện và ngƣời. Tác giả lựa chọn acetylcholinesterase ở cá đuối điện là enzym có
hoạt tính đặc biệt cao [66, 70] và acetylcholinesterase ở ngƣời để định hƣớng cho
những nghiên cứu tiếp theo liên quan đến lĩnh vực hóa dƣợc.
Phạm vi nghiên cứu
Luận án sử dụng các phƣơng pháp hóa tin để làm rõ cơ chế phản ứng thủy
phân acetylcholine nhờ xúc tác enzym, đồng thời nghiên cứu ảnh hƣởng của một số
chất đến hoạt tính của enzym. Những chất này đã từng đƣợc sử dụng làm thuốc điều
trị các chứng bệnh liên quan đến rối loạn truyền dẫn xung thần kinh.
Ý nghĩa khoa học và thực tiễn

- Về mặt khoa học: Những kết quả thu đƣợc từ các số liệu tính toán sẽ góp
phần làm tăng thêm vốn hiểu biết về cơ chế của các phản ứng sinh học.
- Về mặt thực tiễn: Những đặc điểm biến đổi về mặt cấu trúc và năng lƣợng
phản ứng có thể gợi mở cho những ứng dụng mô phỏng sinh học và điều chỉnh, can
thiệp vào các quá trình xảy ra trong cơ thể sinh vật.
Những điểm mới của luận án

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


8 of 128.

- Trong luận án, tác giả đã sử dụng các phƣơng pháp hóa tin (DFT, QM/MM
(DFT/AMBER), protein docking) để khảo sát chi tiết phản ứng thủy phân
acetylcholine nhờ enzym ở cá đuối điện và ở ngƣời, phân tích, so sánh phản ứng ở
hai trƣờng hợp kể trên để phân định vai trò của các yếu tố cấu trúc đối với hoạt tính
của enzym và chỉ rõ quá trình tạo phức với enzym đã hình thành. Trong hai trƣờng
hợp có sự khác nhau về năng lƣợng và sự biến đổi cấu trúc chi tiết trong quá trình
phản ứng, tuy nhiên, vai trò tƣơng đồng của một số amino axit nhƣ Ser, His, Trp
cũng đƣợc thể hiện rõ ràng.
- Đánh giá sơ bộ ảnh hƣởng của một số chất ức chế đến phản ứng bằng kĩ
thuật protein docking và phƣơng pháp QM/MM. Kết quả cho thấy rằng 6 chất đƣợc
khảo sát đều có khả năng neo đậu tại hốc phản ứng để thực hiện chức năng ức chế
của mình.
- Từ các số liệu thu đƣợc bằng các phƣơng pháp hóa tin đã làm rõ hơn cơ chế
đề xuất từ thực nghiệm.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag

9 of 128.

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan đối tƣợng nghiên cứu
Esterase là nhóm enzym xúc tác cho quá trình thủy phân nhóm chức este.
Acetylcholinesterase là enzym thuộc nhóm esterase, xúc tác cho quá trình
thủy phân acetylcholine.
Công thức cấu tạo vắn tắt của acetylcholine:

Acetylcholine là một trong số các chất dẫn truyền xung thần kinh trong hệ
thần kinh tự chủ. Nó hoạt động trong cả hệ thần kinh ngoại biên và hệ thần kinh
trung ƣơng. Sau khi tác động vào các thụ thể để truyền tín hiệu, acetylcholine bị
thủy phân dƣới tác dụng xúc tác của acetylcholinesterase thành axit acetic và
choline để tín hiệu không bị chồng lấn. Sau đó choline sẽ đƣợc quay vòng để
chuyển lại thành acetylcholine [96].

Acetylcholine

Choline

1.1.1. Cấu trúc
Acetylcholinesterase ở các loài khác nhau có cấu trúc khác nhau. Luận án
nghiên cứu enzym ở cá đuối điện (Torpedo californica) và ở ngƣời.
a) Cấu trúc bậc 1:
(Xem kí hiệu các amino axit trong Phụ lục 1. Kí hiệu các amino axit).
Cá đuối điện [81, 109]:
MNLLVTSSLG VLLHLVVLCQ ADDHSELLVN TKSGKVMGTR VPVLSSHISA FLGIPFAEPP
70

80

90

100

110

120

VGNMRFRRPE PKKPWSGVWN ASTYPNNCQQ YVDEQFPGFS GSEMWNPNRE MSEDCLYLNI
130

140

150

160

170

180

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


10 of 128.

WVPSPRPKST TVMVWIYGGG FYSGSSTLDV YNGKYLAYTE EVVLVSLSYR VGAFGFLALH
190

200

210

220

230

240

GSQEAPGNVG LLDQRMALQW VHDNIQFFGG DPKTVTIFGE SAGGASVGMH ILSPGSRDLF
250

260

270

280

290

300

RRAILQSGSP NCPWASVSVA EGRRRAVELG RNLNCNLNSD EELIHCLREK KPQELIDVEW
310

320

330

340

350

360

NVLPFDSIFR FSFVPVIDGE FFPTSLESML NSGNFKKTQI LLGVNKDEGS FFLLYGAPGF
370

380

390

400

410

420

SKDSESKISR EDFMSGVKLS VPHANDLGLD AVTLQYTDWM DDNNGIKNRD GLDDIVGDHN
430

440

450

460

470

480

VICPLMHFVN KYTKFGNGTY LYFFNHRASN LVWPEWMGVI HGYEIEFVFG LPLVKELNYT
490

500

510

520

530

540

AEEEALSRRI MHYWATFAKT GNPNEPHSQE SKWPLFTTKE QKFIDLNTEP MKVHQRLRVQ
550

560

570

580

MCVFWNQFLP KLLNATACDG ELSSSGTSSS KGIIFYVLFS ILYLIF

Trong chuỗi các amino axit trên, 21 amino axit đầu tiên là đoạn peptit tín
hiệu, mang thông tin điều khiển việc chuyển vận của phân tử protein đến vị trí thực
hiện chức năng. Sau khi protein tới vị trí đích, các amino axit này sẽ bị tách ra. 22
amino axit cuối cùng là đoạn peptit tiền hoạt hóa. Protein chỉ thực hiện chức năng

khi phần này đƣợc tách bỏ. Nhƣ vậy, ở trạng thái hoạt hóa, phân tử enzym
acetylcholinesterase ở cá đuối điện gồm 543 amino axit (phần in đậm).
Ngƣời [111]:
MRPPQCLLHT PSLASPLLLL LLWLLGGGVG AEGREDAELL VTVRGGRLRG IRLKTPGGPV
70

80

90

100

110

120

SAFLGIPFAE PPMGPRRFLP PEPKQPWSGV VDATTFQSVC YQYVDTLYPG FEGTEMWNPN
130

140

150

160

170

180

RELSEDCLYL NVWTPYPRPT SPTPVLVWIY GGGFYSGASS LDVYDGRFLV QAERTVLVSM

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


11 of 128.

190

200

210

220

230

240

NYRVGAFGFL ALPGSREAPG NVGLLDQRLA LQWVQENVAA FGGDPTSVTL FGESAGAASV
250

260

270

280

290

300

GMHLLSPPSR GLFHRAVLQS GAPNGPWATV GMGEARRRAT QLAHLVGCPP GGTGGNDTEL
310

320

330

340

350

360

VACLRTRPAQ VLVNHEWHVL PQESVFRFSF VPVVDGDFLS DTPEALINAG DFHGLQVLVG
370

380

390

400

410

420

VVKDEGSYFL VYGAPGFSKD NESLISRAEF LAGVRVGVPQ VSDLAAEAVV LHYTDWLHPE
430

440

450

460

470

480

DPARLREALS DVVGDHNVVC PVAQLAGRLA AQGARVYAYV FEHRASTLSW PLWMGVPHGY
490

500

510

520

530

540

EIEFIFGIPL DPSRNYTAEE KIFAQRLMRY WANFARTGDP NEPRDPKAPQ WPPYTAGAQQ
550

560

570

580

590

600

YVSLDLRPLE VRRGLRAQAC AFWNRFLPKL LSATDTLDEA ERQWKAEFHR WSSYMVHWKN
610
QFDHYSKQDR CSDL

Trừ đoạn peptit tín hiệu (31 amino axit đầu tiên) enzym acetylcholinesterase
ở ngƣời gồm 583 amino axit (phần in đậm).
So sánh cấu trúc bậc 1 của enzym acetylcholinesterase ở hai loài ta thấy
không giống nhau cả về số lƣợng amino axit và trình tự sắp xếp. Tuy nhiên, enzym
ở cả hai loài đều có tâm xúc tác là bộ ba amino axit (Ser, His, Glu).
b) Cấu trúc bậc 2:
Cá đuối điện [34]:
Cấu trúc bậc hai của acetylcholinesterase ở cá đuối điện đƣợc thể hiện trên
hình 1.1.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


12 of 128.

Hình 1. 1. Cấu trúc bậc 2 của acetylcholinesterase ở cá đuối điện [34]

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag

13 of 128.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1.

Lâm Ngọc Thiềm (2008), Cơ sở hóa học lượng tử, NXB Khoa học và Kỹ
thuật, Hà Nội.

2.

Đặng Ứng Vận (2003), Động lực học các phản ứng hóa học, NXB Giáo dục,
Hà Nội.

3.

Đặng Ứng Vận (2007), Giáo trình Hóa tin cơ sở, NXB Đại học Quốc gia Hà
Nội.

Tiếng Anh
4.

Agarwal P. K., Billeter S. R., Rajagopalan P. T. R., Benkovic S. J., and
Hammes-Schiffer S. (2002), "Network of coupled promoting motions in
enzyme catalysis", Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America 99(5), pp. 2794-2799.

5.

Agarwal P. K. (2005), "Role of Protein Dynamics in Reaction Rate

Enhancement by Enzymes", Journal of the American Chemical Society
127(43), pp. 15248-15256.

6.

Bazelyansky M., Robey E., and Kirsch J. F. (1986), "Fractional DiffusionLimited Component of Reactions Catalyzed by Acetylcholinesterase",
Biochemistry 25(1), pp. 125-130.

7.

Becke A. D. (1992), “Density-functional thermochemistry. III. The role of
exact exchange”, J. Chem. Phys. 98(7), pp. 5648-5652.

8.

Birks J., Harvey R. J. (2006), "Donepezil for dementia due to Alzheimer's
disease", Cochrane Database of Systematic Reviews 1: CD001190.

9.

Birks J. (2006), "Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease",
Cochrane Database of Systematic Reviews 1: CD005593.

10.

Blake C. C. F., Koenig D. F., Mair G. A., North A. C. T., Phillips D. C., and
Sarma V. R. (1965), "Structure of Hen Egg-white Lysozyme: A Three-

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag

14 of 128.

dimensional Fourier Synthesis at 2 Å Resolution", Nature 206(4986), pp.
757-761.
11.

Bourne Y., Taylor P., Radic Z., Marchot P. (2003), “Structural insights into
ligand interactions at the acetylcholinesterase peripheral anionic site”, The
EMBO Journal 22(1), pp. 1-12.

12.

Briggs G. E., Haldane J. B. S. (1925), "A note on the kinetics of enzyme
action", Journal of Biochemistry 19(2), pp. 338-339.

13.

Buckley A. W., Sassower K., Rodriguez A. J., Jennison K., Wingert K.,
Buckley J., Thurm A., Sato S., and Swedo S. (2011), "An Open Label Trial
of Donepezil for Enhancement of Rapid Eye Movement Sleep in Young
Children with Autism Spectrum Disorders", Journal of Child and Adolescent
Psychopharmacology 21(4), pp. 353-357.

14.

Burn D., Emre M., McKeith I., Deyn P. P. D., Aarsland D., Hsu C., and Lane
R. (2006), "Effects of Rivastigmine in Patients With and Without Visual
Hallucinations in Dementia Associated With Parkinson's Disease",
Movement Disorders 21(11), pp. 1899-1907.

15.

Cheung J., Rudolph M. J., Burshteyn F., Cassidy M. S., Gary E. N., Love J.,
Franklin M. C., and Height J. J. (2012), “Structures of Human
Acetylcholinesterase

in

Complex

with

Pharmacologically Important

Ligands”, Journal of Medicinal Chemistry 55(22), pp. 10282-10286.
16.

Chez M. G., Buchanan T. M., Becker M., Kessler J., Aimonovitch M. C.,
and Mrazek S. R. (2003), "Donepezil hydrochloride: a double-blind study in
autistic children", Journal of Pediatric Neurology 1(2), pp. 83-88.

17.

Colletier J., Fournier D., Greenblatt H. M., Stojan J., Sussman J. L., Zaccai
G., Silman I., and Weik M. (2006), “Structural insights into substrate traffic
and inhibition in acetylcholinesterase”, The EMBO Journal, 25(12), pp.
2746-2756.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag

15 of 128.

18.

Colovic M. B., Krstic D. Z., Lazarevic-Pasti T. D., Bondzic A. M., and Vasic
V. M. (2013), “Acetylcholinesterase inhibitors: Pharmacology and
Toxicology”, Current Neuropharmacology 11(3), pp. 315-335.

19.

Cornell W. D., Cieplak P., Bayly C. I., Gould I. R., Merz K. M., Ferguson D.
M., Spellmeyer D. C., Fox T., Caldwell J. W., and Kollman P. A. (1995), "A
Second Generation Force Field for the Simulation of Proteins, Nucleic
Acids, and Organic Molecules", Journal of the American Chemical Society
117(19), pp. 5179-5197.

20.

Dvir H., Silman I., Harel M., Rosenberry T. L., and Sussman J. L. (2010),
“Acetylcholinesterase: From 3D structure to function”, Chemico-Biological
Interactions 187, pp. 10-22.

21.

Eisenmesser E. Z., Bosco D. A., Akke M., and Kern D. (2002), "Enzyme
Dynamics During Catalysis", Science 295(5559), pp. 1520-1523.

22.

Eisenmesser E. Z., Millet O., Labeikovsky W., Korzhnev D. M., Wolf-Watz
M., Bosco D. A., Skalicky J. J., Kay L. E., and Kern D. (2005), "Intrinsic
dynamics of an enzyme underlies catalysis", Nature 438, pp. 117-121.

23.

Ellis J. M., DO (2005), "Cholinesterase Inhibibitors in the Treatment of
Dementia", The Journal of the American Osteopathic Association 105(3), pp.
145-158.

24.

Emre M., Aarsland D., Albanese A. et al. (2004), "Rivastigmine for
Dementia Associated with Parkinson's Disease", The New England Journal
of Medicine 351(24), pp. 2509-2518.

25.

Feller D., Davidson E. R. (1990), “Basis Sets for Ab Initio Molecular Orbital
Calculations and Intermolecular Interactions”, Reviews in Computational
Chemistry Vol. 1, pp. 1-43.

26.

Fersht A. (1984), Enzyme structure and mechanism (Second Edition), W. H.
Freeman, New York.

27.

Froede H. C., Wilson I. B. (1984), “Direct Determination of Acetyl-enzyme
Intermediate

in

the

Acetylcholinesterase-catalyzed

Hydrolysis

of

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


16 of 128.

Acetylcholine and Acetylthiocholine”, Journal of Biological Chemistry
259(17), pp. 11010-11013.
28.

Garret R. H., Grisham C. M. (2010), Biochemistry (fourth edition),
Brooks/Cole, Cengage Learning.

29.

Gaussian 09, Revision A.02, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G.
E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. Cheeseman, G. Scalmani, V. Barone, B.
Mennucci, G. A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H. P.

Hratchian, A. F. Izmaylov, J. Bloino, G. Zheng, J. L. Sonnenberg, M. Hada,
M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J. Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y.
Honda, O. Kitao, H. Nakai, T. Vreven, J. A. Montgomery, Jr., J. E. Peralta,
F. Ogliaro, M. Bearpark, J. J. Heyd, E. Brothers, K. N. Kudin, V. N.
Staroverov, R. Kobayashi, J. Normand, K. Raghavachari, A. Rendell, J. C.
Burant, S. S. Iyengar, J. Tomasi, M. Cossi, N. Rega, J. M. Millam, M. Klene,
J. E. Knox, J. B. Cross, V. Bakken, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, R.
E. Stratmann,

O. Yazyev, A. J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J. W.

Ochterski, R. L. Martin, K. Morokuma, V. G. Zakrzewski, G. A. Voth, P.
Salvador, J. J. Dannenberg, S. Dapprich, A. D. Daniels, O. Farkas, J. B.
Foresman, J. V. Ortiz, J. Cioslowski, and D. J. Fox, Gaussian, Inc.,
Wallingford CT, 2009.
30.

Handen B. L., Johnson C. R., McAuliffe-Bellin S., Murray P. J., and Hardan
A. Y. (2011), "Safety and Efficacy of Donepezil in Children and Adolescents
with Autism: Neuropsychological Measures", Journal of Child and
Adolescent Psychopharmacology 21(1), pp. 43-50.

31.

Hariharan P. C., Pople J. A. (1973), “The Influence of Polarization Functions
on Molecular Orbital Hydrogenation Energies”, Theoretica Chimica Acta 28,
pp. 213-222.

32.

Heinrich M., Teoh H. L. (2004), "Galantamine from snowdrop – the
development of a modern drug against Alzheimer's disease from local

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


17 of 128.

Caucasian knowledge", Journal of Ethnopharmacology 92(2-3), pp. 147162.
33.

Hohenberg P., Kohn W. (1964), “Inhomogeneous Electron Gas”, Physical
Review Vol.136(3B), pp. B864-B871.

34.

Hutchinson E. G., Thornton J. M. (1996), "Promotif – A program to identify
and analyze structural motifs in proteins", Protein Science 5(2), pp. 212-220.

35.

Jann M. W. (2000), "Rivastigmine, a New-Generation Cholinesterase
Inhibitor for the Treatment of Alzheimer's Disease", Pharmacotheray: The
Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 20(1), pp. 1-12.

36.

Jensen F. (1999), Introduction to Computational Chemistry, John Wiley &
Sons, England.

37.

Kamerlin S. C. L., Chu Z. T., and Warshel A. (2010), "On Catalytic
Preorganization in Oxyanion Holes: Highlighting the Problems with the GasPhase Modeling of Oxyanion Holes and Illustrating the Need for Complete
Enzyme Models", The Journal of Organic Chemistry 75(19), pp. 6391-6401.

38.

Kamerlin S. C. L., Warshel A. (2010), "At the dawn of the 21st century: Is
dynamics the missing link for understanding enzyme catalysis?", Proteins:
Structure, Function, and Bioinformatics 78(6), pp. 1339-1375.

39.

Kamerlin S. C. L., Warshel A. (2011), "Multiscale modeling of biological
functions", Physical Chemistry Chemical Physics 13, pp. 10401-10411.

40.

Kamerlin S. C. L., Warshel A. (2011), "The empirical valence bond model:
theory and applications", Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational
Molecular Science 1(1), pp. 30-45.

41.

Koch W., Holthausen M. C. (2001), A Chemist’s Guide to Density
Functional Theory (Second Edition), Wiley-VCH, Germany.

42.

Kopelman R. (1988), "Fractal Reaction Kinetics", Science 241(4873), pp.
1620-1626.

43.

Koshland D. E. (1994), “The Key-Lock Theory and the Induced Fit Theory”,
Angewandte Chemie International Edition in English 33, pp. 2375-2378.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


18 of 128.

44.

Kryger

G.,

Silman

I.,

Sussman

J.

L.

(1999),

“Structure

of

acetylcholinesterase complexed with E2020 (Aricept): implications for the
design of new anti-Alzheimer drugs”, Structure 7(3), pp. 297-307.
45.

Lee C., Yang W., Parr R. G. (1988), “Development of the Colle-Salvetti
correlation-energy formula into a functional of the electron density”,
Physical Review 37(2), pp. 785-789.

46.

Lundberg M., Kawatsu T., Vreven T., Frisch M. J., and Morokuma K.
(2009), “Transition States in a Protein Environment – ONIOM QM:MM
Modelling of Isopenicillin N Synthesis”, Journal of Chemical Theory and
Computation Vol. 5, pp. 222-234.

47.

Malouf R., Birks J. (2004), "Donepezil for vascular cognitive impairment",
Cochrane Database of Systematic Reviews 1: CD004395.

48.

Masgrau L., Roujeinikova A., Johannissen L. O., Hothi P., Basran J.,
Ranaghan K. E., Mulholland A. J., Sutcliffe M. J., Scrutton N. S., Leys D.
(2006), "Atomic Description of an Enzyme Reaction Dominated by Proton

Tunneling", Science 312(5771), pp. 237-241.

49.

Matta C. F. (2010), Quantum Biochemistry, Wiley-VCH, Weinheim,
Germany.

50.

Moraes W., Poyares D., Sukys-Claudino L., Guilleminault C., and Tufik S.
(2008), "Donepezil Improves Obstructive Sleep Apnea in Alzheimer
Disease: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study", Chest Journal 133(3),
pp. 677-683.

51.

Morris G. M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M. F., Belew R. K., Goodsell
D. S. and Olson A. J. (2009), “Autodock4 and AutoDockTools4: automated
docking with selective receptor flexiblity”, Journal of Computational
Chemistry 16: 2785-91.

52.

Neet K. E. (1995), "Cooperativity in Enzyme Function: Equilibrium and
Kinetic Aspects", Methods in Enzymology 249, pp. 519-567.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


19 of 128.

53.

Nemukhin A. V., Grigorenko B. L., Morozov D. I., Kochetov M. S.,
Lushchekina S. V., Varfolomeev S. D. (2013), “On quantum mechanical –
molecular mechanical (QM/MM) approaches to model hydrolysis of
acetylcholine by acetylcholinesterase”, Chemico-Biological Interactions 203,
pp. 51-56.

54.

Noetzli M., Eap C. B. (2013), "Pharmacodynamic, Pharmacokinetic and
Pharmacogenetic Aspects of Drugs Used in the Treatment of Alzheimer's
Disease", Clinical Pharmacokinetics 52(4), pp. 225-241.

55.

Olsson M. H. M., Parson W. W., and Warshel A. (2006), "Dynamical
Contributions to Enzyme Catalysis: Critical Tests of A Popular Hypothesis",
Chemical Review 106(5), pp. 1737-1756.

56.

Ordentlich A., Barak D., Kronman C., Flashner Y., Leitner M., Segall Y.,
Ariel N., Cohen S., Velan B., and Shafferman A. (1993), "Dissection of the
Human Acetylcholinesterase Active Center Determinants of Substrate
Specificity", The Journal of Biological Chemistry 268(23), pp. 17083-17095.

57.

Osterman L. A. (1984), Methods of Protein and Nucleic Acid Research.
Volume 2: Immunoelectrophoresis, Application of Radioisotopes, SpringerVerlag, Berlin, Heidelberg.

58.

Petersen R. C., Thomas R. G., Grundman M. et al. (2005), "Vitamin E and
Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment", The New
England Journal of Medicine 352(23), pp. 2379-2388.

59.

Pisliakov A. V., Cao J., Kamerlin S. C. L., and Warshel A. (2009), "Enzyme
millisecond conformational dynamics do not catalyze the chemical step",
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America 106(41), pp.17359-17364.

60.

Plotnikov N. V., Kamerlin S. C. L., and Warshel A. (2011), "Paradynamics:
An Effective and Reliable Model for Ab Initio QM/MM Free-Energy
Calculations and Related Tasks", Journal of Physical Chemistry B 115(24),
pp. 7950-7962.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


20 of 128.

61.

Plotnikov N. V., Warshel A. (2012), "Exploring, Refining, and Validating
the Paradynamics QM/MM Sampling", Journal of Physical Chemistry B
116(34), pp. 10342-10356.

62.

Plotnikov N. V., Prasad B. R., Chakrabarty S., Chu Z. T., and Warshel A.
(2013), "Quantifying the Mechanism of Phosphate Monoester Hydrolysis in
Aqueous Solution by Evaluating the Relevant Ab Initio QM/MM FreeEnergy Surfaces", Journal of Physical Chemistry B 117(42), pp. 1280712819.

63.

Pohanka M. (2012), “Acetylcholinesterase inhibitors: a patent review (2008present)”, Expert Opinion on Therapeutic Patents 22(8), pp. 871-886.

64.

The PyMOL (TM) Educational Product (2010), Schrodinger, LLC.

65.

Qizilbash N., Whitehead A., Higgins J., Wilcock G., Schneider L., Farlow
M. (1998), "Cholinesterase Inhibition for Alzheimer Disease: A Metaanalysis of the Tacrine Trials", The Journal of the American Medical
Association 280(20), pp. 1777-1782.

66.

Quinn D. M. (1987), “Acetylcholinesterase: Enzyme Structure, Reaction
Dynamics, and Virtual Transition States”, Chem. Rev. Vol. 87, pp. 955-979.

67.

Raves M. L., Harel M., Pang Y., Silman I., Kozikowski A. P., and Sussman
J. L. (1997), “Structure of acetylcholinesterase complexed with the nootropic
alkaloid, (-)-hupezine A”, Nature Structural Biology 4, pp. 57-63.

68.

Rojas-Fernandez C. H. (2001), "Successful Use of Donepezil for the
Treatment of Dementia with Lewy Bodies", Annals of Pharmacotherapy
35(2), pp. 202-205.

69.

Rosenberry T. L. (1975), “Acetylcholinesterase”, Advances in Enzymology
and Related Areas of Molecular Biology 43, pp. 103-218.

70.

Rosenberry T. L. (2010), “Strategies to Resolve the Catalytic Mechanism of
Acetylcholinesterase”, Journal of Molecular Neuroscience, 40, pp. 32-39.

71.

Rosler M., Anand R., Cicin-Sain A., Gauthier S., Agid Y., Dal-Bianco P.,
Stahelin H. B., Hartman R., Gharabawi M. (1999), "Efficacy and safety of

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


21 of 128.

rivastigmine in patients with Alzheimer's disease: international randomised
controlled trial", The BMJ 318(7184), pp. 633-638.
72.

Sanner M. F. (1999), “Python: A Programming Language for Software
Integration and Development”, Journal of Molecular Graphics and
Modelling Vol. 17, pp. 57-61.

73.

Savageau M. A. (1995), "Michaelis-Menten mechanism Reconsidered:
Implications of Fractal Kinetics", Journal of Theoretical Biology 176(1), pp.
115-124.

74.

Schnell S., Turner T. E. (2004), "Reaction kinetics in intracellular
environments with macromolecular crowding: simulations and rate laws",
Progress in Biophysics and Molecular Biology 85, pp. 235-260.

75.

Scott L. J., Goa K. L. (2000), "Galantamine: A Review of its Use in
Alzheimer's Disease", Drugs 60(5), pp. 1095-1122.

76.

Shafferman A., Kronman C., Flashner Y. et al. (1992), "Mutagenesis of
Human Acetylcholinesterase: Identification of Residues involved in catalytic

activity and in polypeptide folding", The Journal of Biological Chemistry
267(25), pp. 17640-17648.

77.

Simoes M. C. R., Viegas F. P. D., Moreira M. S. et al. (2014), "Donepezil:
An Important Prototype to the Design of New Drug Candidates for
Alzheimer's Disease", Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 14(1), pp. 2-19.

78.

Singh N., Warshel A. (2010), "Absolute binding free energy calculations: On
the accuracy of computational scoring of protein-ligand interactions",
Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 78(7), pp. 1705-1723.

79.

Singh N., Warshel A. (2010), "A comprehensive examination of the
contributions to the binding entropy of protein-ligand complexes", Proteins:
Structure, Function, and Bioinformatics 78(7), pp. 1724-1735.

80.

Singh U. C., Kollman P. A. (1986), “A combined Ab Initio Quantum
Mechanical and Molecular Mechanical Method for Carrying out Simulations
on Complex Molecular Systems: Applications to the CH3Cl + Cl- Exchange

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag

22 of 128.

Reaction and Gas Phase Protonation of Polyethers”,

Journal of

Computational Chemistry 7(6), pp. 718-730.
81.

Sussman J. L., Harel M., Frolow F., Oefner C., Goldman A., Toker L.,
Silman I. (1991), “Atomic Structure of Acetylcholinesterase from Torpedo
californica: A Prototypic Acetylcholine-binding protein”, Science 253, pp.
872-879.

82.

Tachikawa H., Igarashi M., Nishihira J., Ishibashi T. (2005), “Ab initio
model study on acetylcholinesterase catalysis: potential energy surfaces of
the proton transfer reactions”, Journal of Photochemistry and Photobiology
B: Biology 79, pp. 11-23.

83.

Torrent M., Vreven T., Musaev D. G., and Morokuma K. (2002), “Effects of
the Protein Environment on the Structure and Energetics of Active Sites of
Metalloenzymes.

ONIOM

study

of

Methane

Monooxygenase

and

Ribonucleotide Reductase”, Journal of American Chemical Society 124(2),
pp. 192-193.
84.

Touchon J., Bergman H., Bullock R., Rapatz G., Nagel J., and Lane R.
(2006), "Response to rivastigmine or donepezil in Alzheimer's patients with
symptoms suggestive of concomitant Lewy body pathology", Current
Medical Research and Opinion 22(1), pp. 49-59.

85.

Tougu V. (2001), "Acetylcholinesterase: Mechanism of Catalysis and
Inhibition", Current Medicinal Chemistry – Central Nervous System Agents
1(2), pp. 155-170.

86.

Tousignant A., Pelletier J. N. (2004), "Protein Motions Promote Catalysis",
Chemistry and Biology 11, pp. 1037-1042.

87.

Traub S. J., Nelson L. S., and Hoffman R. S. (2002), "Physostigmine as a
Treatment for Gamma-Hydroxybutyrate Toxicity: A Review", Journal of
Toxicology: Clinical Toxicology 40(6), pp. 781-787.

88.

Tripathi A., Srivastava UC (2008), "Acetylcholinesterase: A versatile
Enzyme of Nervous System", Annals of Neurosciences 15(4), pp. 106-111.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


23 of 128.

89.

Trott O., Olson A. J. (2010), “AutoDock Vina: improving the speed and
accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and
multithreading”, Journal of Computational Chemistry 31, pp. 455-461.

90.

Villà J., Strajbl M., Glennon T. M., Sham Y. Y., Chu Z. T., and Warshel A.
(2000), "How important are entropic contributions to enzyme catalysis?",
Proceedings of the National Academy of the United States of America
97(22), pp. 11899-11904.

91.

Wang J., Wolf R. M., Caldwell J. W., Kollman P. A., and Case D. A. (2004),
"Development and testing of a general AMBER force field", Journal of
Computational Chemistry 25(9), pp. 1157-1174.

92.

Warshel A., Levitt M. (1976), “Theoretical Studies of Enzymic Reactions:
Dielectric, Electrostatic and Steric Stabilization of the Carbonium Ion in the
Reaction of Lysozyme”, Journal of Molecular Biology 103, pp. 227-249.

93.

Warshel A. (2002), "Molecular Dynamics Simulations of Biological
Reactions", Accounts of Chemical Research 35(6), pp. 385-395.

94.

Warshel A., Sharma P. K., Kato M., Xiang Y., Liu H., and Olsson M. H. M.
(2006), "Electrostatic Basis for Enzyme Catalysis", Chemical Reviews 106,
pp. 3210-3235.

95.

Warshel A. (2014), "Multiscale Modeling of Biological Functions: From
Enzymes to Molecular Machines (Nobel Lecture)", Angewandte Chemie
International Edition 53(38), pp. 10020-10031.

96.

Whittaker V. P. (1990), "The contribution of drugs and toxins to

understanding of cholinergic function", Trends in Pharmacological Sciences
11(1), pp. 8-13.

97.

Woodruff-Pak D. S., Vogel R. W. III, and Wenk G. L. (2001), "Galantamine:
Effect on nicotinic receptor binding, acetylcholinesterase inhibition, and
learning", Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America 98(4), pp. 2089-2094.

kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


24 of 128.

98.

Wright D. W., Hall B. A., Kenway O. A., Jha S., and Coveney P. V. (2014),
“Computing Clinically Relevant Binding Free Energies of HIV-1 Protease
Inhibitors”, Journal of Chemical Theory and Computation 10(3), pp. 12281241.

99.

Xu F., Ding H. (2007), "A new kinetic model for heterogeneous (or spatially
confined) enzymatic catalysis: Contributions from the fractal and jamming
(overcrowding) effects", Applied Catalysis A: General 317(1), pp. 70-81.

100.

Yang L., Bahar I. (2005), "Coupling between Catalytic Site and Collective

Dynamics: A Requirement for Mechanochemical Activity of Enzymes",
Structure 13, pp. 893-904.

101.

York D. M., Lee T. (2009), Multi-scale quantum models for Biocatalysis:
Modern Techniques and Applications, Springer.

102.

Zhou Y., Wang S., Zhang Y. (2010), “Catalytic Reaction Mechanism of
Acetylcholinesterase Determined by Born-Oppenheimer ab initio QM/MM
Molecular Dynamics Simulations”, Journal of Physical Chemistry B
114(26), pp. 8817-8825.

103.

Zvosec D. L., Smith S. W., Litonjua R., and Westfal R. E. J. (2007),
"Physostigmine for gamma-hydroxybutyrate coma: Inefficacy, adverse
events, and review", Clinical Toxicology 45(3), pp. 261-265.

Websites
104.



105.

RCSB PDB Protein Data Bank, Crystal structure of Recombinant Human
Acetylcholinesterase in the Apo state,

< />
106.

RCSB PDB Protein Data Bank, Looking at Structures,
< />
kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag


25 of 128.

107.

RCSB PDB Protein Data Bank, Three dimensional structure of the antiAlzheimer

drug,

E2020

(Aricept),

complexed

with

its

target

acetylcholinesterase,
< />108.

RCSB PDB Protein Data Bank,
< />btoshow=Current>

109.

UniProt, P04058 – Aces_Torca, < />
110.

UniProt, P21836 – Aces_Mouse, < />
111.

UniProt, P22303 – Aces_Human, < />
kho tai lieu -123doc-doc-luan an - luan an tien si -luan van thac si - luan van kinh te - khoa luan - tai lieu -Footer Pag