Bước đầu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab (actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THƢỢNG VŨ

BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN
CỦA TOCILIZUMAB (ACTEMRA) PHỐI HỢP VỚI
METHOTREXAT TRONG ĐIỀU TRỊ
VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI- 2013


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THƢỢNG VŨ

BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN
CỦA TOCILIZUMAB (ACTEMRA) PHỐI HỢP VỚI
METHOTREXAT TRONG ĐIỀU TRỊ

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Chuyên ngành : Nội Khoa
Mã số

: 60.72.20

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Hướng dẫn khoa học
PGS.TS. NGUYỄN THỊ NGỌC LAN

HÀ NỘI- 2013


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cám ơn: Ban giám
hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội- Trường Đại học Y Hà Nội;
Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch
Mai; Ban lãnh đạo công ty cổ phần y dược Tân Trường Sinh đã tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Với lòng biết ơn sâu sắc của mình, tôi xin cám ơn PGS.TS.Nguyễn Thị Ngọc Lan,
phó chủ nhiệm bộ môn Nội- Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy đã hết lòng quan tâm,
dạy bảo tôi về kiến thức chuyên môn cũng như trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình
hoàn thành luận văn này.
Tôi vô cùng biết ơn PGS.TS.Trần Thị Minh Hoa, TS.Nguyễn Mai Hồng
Khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch mai, những người đã tận tình giảng dạy
và cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn, cũng như giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình thu thập số liệu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn các thầy, cô trong Hội đồng chấm luận văn
đã cho tôi những ý kiến quý báu để luận văn của tôi được hoàn thiện hơn

Tôi xin chân thành cám ơn tất cả các bác sỹ, điều dưỡng viên
khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, những người đã nhiệt tình chỉ bảo
và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập tại khoa và
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin gửi lời cám ơn tới tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động
viên, giúp đỡ và ủng hộ tôi để tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình học
tập cũng như quá trình hoàn thành luận văn của mình
Với những tình cảm đặc biệt nhất của mình, tôi xin dành tặng toàn thể
gia đình đã luôn động viên, ủng hộ và hết lòng vì tôi trong cuộc sống cũng
như trong học tập.
Hà Nội, ngày 30 tháng 09 năm 2013
BS. Phạm Thƣợng Vũ


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong
bất kỳ công trình khoa học nào. Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm
Hà Nội, ngày 30 tháng 09 năm 2013
BS. Phạm Thƣợng Vũ


CHỮ VIẾT TẮT

ACR:

American College of Rheumatology-Hội thấp khớp học Hoa Kỳ

ALT:

Alanine aminotransferase

AST:

Aspartase aminotransferase

Anti-CCP:

anti - cyclic citrulinated peptide antibodies – Kháng thể kháng
CCP

BCTT:

Bạch cầu trung tính

BN:

Bệnh nhân

CKBS:

Cứng khớp buổi sáng

CRP:

Reactive Protein C – Protein C phản ứng

DAS:

Disease Activity Scores- Điểm mức độ hoạt động bệnh

DMARDs:

Disease-modifying antirheumatic drugs- Thuốc chống thấp
khớp tác dụng chậm

ELISA:

Emzyme linked immunosorbent assay

EULAR:

European League Against Rheumatism

G6PD:

Glucose 6 phosphate dehydrogenase

GPT:

Glutamat pyruvat transaminase

HAQ-DI:

Health Assessment Question Disability Index

IL-1:

interleukin-1

IL-4:

interleukin-4

IL-6:

interleukin-6

IL-10 :

interleukin-10


MTX:

Methotrexat

NC:

Nghiên cứu

RF :

Rheumatoid factor- Yếu tố RF

TB:

Trung bình

TĐML:

Tốc độ máu lắng

TNF-alpha: Tumor necrosis factor-alpha – Yếu tố hoại tử u
VAS:

Visual Analogue Score- Thang điểm VAS

VKDT:

Viêm khớp dạng thấp


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 3
1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) ................................ 3
1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT[1]: ..................................................................... 3
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKDT: .................................................................. 3
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT......................... 3
1.2. Triệu chứng học bệnh VKDT ................................................................ 5
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng ....................................................................... 5
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng ................................................................. 6
1.3. Chẩn đoán bệnh VKDT .......................................................................... 8
1.3.1. Chẩn đoán xác định........................................................................... 8
1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn ....................................................................... 10
1.3.3. Chẩn đoán đợt tiến triển ................................................................. 10
1.4. Điều trị bệnh VKDT ............................................................................. 12
1.4.1. Nguyên tắc điều trị .......................................................................... 12

1.4.2. Điều trị triệu chứng ......................................................................... 12
1.4.3. Điều trị cơ bản ................................................................................ 13
1.4.4. Các liệu pháp mới trong điều trị VKDT ......................................... 15
1.5. Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6 (IL-6) ............................... 17
1.5.1. Đại cương về IL-6 .......................................................................... 17
1.5.2. Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT ...................... 18
1.5.3. Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab-Actemra ..................................... 20
1.5.4. Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu .................. 24
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 27
2.1. Đối tượng nghiên cứu: .......................................................................... 27


2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: ............................................................ 27
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: ........................................................ 27
2.1.3 Cỡ mẫu ............................................................................................. 28
2.2 Phương pháp nghiên cứu: ...................................................................... 28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: ....................................................................... 28
2.2.2 Các chỉ số trong nghiên cứu : .......................................................... 29
2.3 Xử lý số liệu: .......................................................................................... 33
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu:.................................................................... 33
2.5. Sơ đồ nghiên cứu: ................................................................................. 34
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 35
3.1 Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân: ............................................... 35
3.1.1 Đặc điểm về tuổi: ............................................................................. 35
3.1.2 Đặc điểm về giới: ............................................................................. 36
3.1.3. Đặc điểm về giai đoạn bệnh............................................................ 36
3.1.4. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh: ................................................... 37
3.2. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầunghiên cứu: . 37
3.3. Hiệu quả điều trị của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat: ............ 38
3.3.1 Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS : .............................. 38

3.3.2. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng: ................................ 39
3.3.3. Hiệu quả điều trị qua số khớp đau: ................................................. 40
3.3.4. Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng: ............................................... 41
3.3.5. Hiệu quả điều trị theo chỉ số Ritchie : ............................................ 42
3.3.6. Hiệu quả điều trị qua thang điểm HAQ : ........................................ 43
3.3.7. Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm:............................................ 44
3.3.8. Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP ................................... 46
3.3.9. Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 12 tuần điều trị :... 47
3.3.10. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình: .... 47


3.3.11. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều các thuốc đã điều trị .............. 48
3.4. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bênh:...................................... 49
3.4.1. Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 12 tuần ... 49
3.4.2. Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP ..... 49
3.4.3. Đánh giá lui bệnh theo ACR tại thời điểm 12 tuần ........................ 50
3.5. Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Tocilizumab phối hợp với
Methotrexat: ................................................................................................. 51
3.4.1. Xét nghiệm đánh giá chức năng gan, sau 12 tuần điều trị .............. 51
3.4.2. Xét nghiệm đánh giá chức năng thận sau 12 tuần điều trị............. 51
3.4.3. Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 12 tuần điều trị ...................... 52
3.4.4. Các tác dụng không mong muốn sau 12 tuần điều trị .................... 52
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 54
4.1. Đặc điểm chung của 2 nhóm bệnh nhân ............................................... 54
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới của 2 nhóm bệnh nhân: .............................. 54
4.1.2. Đặc điểm về giai đoạn bệnh của 2 nhóm bệnh nhân: ..................... 55
4.1.3. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh: ................................................... 55
4.2. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu: .. 56
4.3. Hiệu quả điều trị của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat ............. 57
4.3.1. Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS: .............................. 57

4.3.2. Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng: ................................ 58
4.3.3. Hiệu quả điều trị qua số khớp đau .................................................. 59
4.3.4. Hiệu quả điều trị qua số khớp sưng ................................................ 60
4.3.5. Hiệu quả điều trị theo chỉ số Ritchie .............................................. 60
4.3.6. Hiệu quả điều trị qua thang điểm HAQ-DI .................................... 61
4.3.7. Hiệu quả điều trị qua các chỉ số viêm:............................................ 62
4.3.8. Hiệu quả điều trị qua DAS28 sử dụng CRP: .................................. 64
4.3.9. Hiệu quả điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 12 tuần điều trị ..... 65


4.3.10. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình ..... 66
4.3.11. Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều các thuốc đã điều trị: ............. 67
4.4. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh:...................................... 68
4.4.1. Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 12 tuần: .. 68
4.4.2. Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP: ..... 69
4.4.3. Đánh giá lui bệnh theo ACR tại thời điểm 12 tuần: ....................... 70
4.5. Nhận xét tính an toàn của Tocilizumab phối hợp với Methotrexat trong
điều trị VKDT: ............................................................................................. 72
4.5.1. Lâm sàng: ........................................................................................ 72
4.5.2. Cận lâm sàng:.................................................................................. 74
KẾT LUẬN .................................................................................................... 76
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo giai đoạn bệnh Steinbroker .............................. 36
Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình ...................................................... 37
Bảng 3.3: Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm T0: ................ 37

Bảng 3.4: Thang điểm HAQ : ......................................................................... 43
Bảng 3.5: Hiệu quả điều trị qua sự thay đổi lượng Hemoglobin .................... 47
Bảng 3.6: Hiệu quả điều trị qua giảm liều các thuốc đã điều trị..................... 48
Bảng 3.7: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 12 tuần ................. 49
Bảng 3.8. Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28CRP: ................................................................................................................ 49
Bảng 3.9: Chức năng gan (GPT) sau 12 tuần điều trị ..................................... 51
Bảng 3.10: Chức năng thận(Creatinin) TB sau 12 tuần điều trị: .................... 51
Bảng 3.11: Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 12 tuần điều trị.................... 52


DANH MỤC BIỂU
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi ..................................................... 35
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới ............................................................... 36
Biểu đồ 3.3 : Thang điểm đau VAS sau 12 tuần điều trị ................................ 38
Biểu đồ 3.4: Thời gian cứng khớp buổi sáng(CKBS) (phút) sau 12 tuần ...... 39
Biểu đồ 3.5: Số khớp đau TB sau 12 tuần ...................................................... 40
Biểu đồ 3.6: Số khớp sưng sau 12 tuần........................................................... 41
Biểu đồ 3.7: Chỉ số Ritchie TB sau 12 tuần.................................................... 42
Biểu đồ 3.8: Cải thiện tốc độ máu lắng sau 12 tuần ....................................... 44
Biều đồ 3.9 : Nồng độ CRP sau 12 tuần ......................................................... 45
Biểu đồ 3.10: DAS28-CRP sau 12 tuần điều trị ............................................. 46
Biểu đồ 3.11: Nồng độ RF TB sau 12 tuần điều trị ........................................ 47
Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ lui bệnh theo ACR sau 12 tuần ....................................... 50


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp ..................................... 5
Hình 1.2. Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT ...................... 18
Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của tocilizumab ( actemra .................................... 20

Hình 2.1. Thước đo VAS ................................................................................ 29


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là tình trạng viêm mạn tính của các khớp
được đặc trưng bởi viêm nhiều khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu cứng
khớp buổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết thanh[1]. Tình
trạng viêm mạn tính của các khớp có sự góp mặt của rất nhiều yếu tố, trong đó
interleukin-6 là một cytokine đa chức năng có tác động lên nhiều tế bào: tế bào
gan, xương, lympho B, lympho T…IL-6 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế
bệnh sinh của VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh, các triệu
chứng lâm sàng và mức độ phá hủy khớp trên hình ảnh xquang [2]
Mục đích điều trị của bệnh là nhằm kiểm soát quá trình viêm khớp để
phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu tối đa các triệu chứng.
Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc điều trị.
Trong điều trị VKDT thì methotrexat vẫn là thuốc cơ bản được sử dụng
trong hầu hết các phác đồ nhằm mục đích khống chế quá trình viêm và hủy khớp
[1]. Tuy nhiên, rất nhiều bệnh nhân được điều trị cơ bản nhưng bệnh vẫn tiến
triển dẫn đến hủy khớp và tàn phế. Chính vì vậy, sự ra đời của các thuốc là
những tác nhân sinh học đã mở ra một bước mới cho điều trị VKDT. Thông
qua vai trò của Interleukin-6 trong cơ chế bệnh sinh của VKDT đã dẫn tới sự
ra đời của tocilizumab (kháng thể đơn dòng kháng thụ thể interleukin-6 ở
người được nhân hóa tái tổ hợp)
Trên thế giới, tocilizumab đã được sử dụng ở Châu âu tháng 1 năm
2009 với biệt dược là RoACTEMRA để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT
không đáp ứng hoặc đáp ứng không hoàn toàn với điều trị trước đó bằng
DMARDs hoặc thuốc kháng TNF-alpha.
Có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới về hiệu quả và tính an toàn của

tocilizumab trong điều trị bệnh VKDT, các nghiên cứu này đều kết hợp với


2

methotrexat, trong đó: nghiên cứu LITHE thực hiện trên bệnh nhân VKDT
đáp ứng không đầy đủ với MTX [2]. Nghiên cứu RADIATE tiến hành ở bệnh
nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với thuốc kháng TNF-alpha [3]. Nghiên
cứu TOWARD tiến hành trên những bệnh nhân VKDT đang trong đợt tiến
triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs [4]. Các nghiên cứu
trên đều cho thấy hiệu quả trong kiểm soát đợt tiến triển của bệnh và cải thiện
chức năng vận động cũng như hạn chế phá hủy khớp trong nhóm bệnh nhân
điều trị kết hợp tocilizumab với MTX.
Tại Việt Nam, tocilizumab ( với biệt dược duy nhất là actemra ) đã có
mặt từ tháng 4-2011 và từ tháng 10-2011 đến nay được sử dụng tại khoa Cơ
Xương Khớp Bệnh viện Bạch mai. Cho đến nay chưa có nghiên cứu nào về
hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab trong điều trị VKDT. Chính vì vậy,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “ Bƣớc đầu đánh giá hiệu quả và tính
an toàn của tocilizumab(actemra) phối hợp với methotrexat trong điều
trị Viêm khớp dạng thấp” với các mục tiêu sau:
1.Bước đầu đánh giá hiệu quả của tocilizumab ( actemra) phối hợp
với methotrexat trong điều trị VKDT tại khoa Cơ xương khớp Bệnh viện
Bạch Mai sau 12 tuần điều trị
2.Nhận xét tính an toàn của tocilizumab(actemra) phối hợp với
methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp


3

CHƢƠNG I

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1

Đại cƣơng về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT)

1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT[1]:
Nghiên cứu đặc điểm một số bộ xương người cổ ở Bắc Mỹ, các nhà
khoa học đã cho rằng VKDT có thể đã tồn tại ít nhất cách đây 3000 năm.
Năm 1819 Brondie đã mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh
hưởng tới nhiều khớp, các gân và dây chằng. Năm 1858 Garrod đã đề ra thuật
ngữ viêm khớp dạng thấp. Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố
dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu.
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKDT:
Bệnh VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân
số. Tỷ lệ bệnh là khoảng 0,5-1% dân số một số nước châu Âu, khoảng 0,170,3% ở các nước châu Á. Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số
và chiếm 20% các bệnh về khớp . Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam
thay đổi từ 2,5 đến 3 [1] . Theo nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ
xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp
chiếm tỷ lệ 21,94%, trong đó nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số là từ 3665 ( 72,6%) [5]. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT
Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi là một
bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền [1]
Một số giả thuyết cho rằng, một số virus hay vi khuẩn phổ biến tác
động vào yếu tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh.
Yếu tố di truyền: Nhiều nghiên cứu về cha mẹ những người mắc bệnh
viêm khớp dạng thấp cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VKDT cao hơn hai đến ba lần


4

so với tỷ lệ của cha mẹ nhóm chứng. Tuy nhiên, không phải tất cả các nghiên
cứu đều khẳng định sự phù hợp này.
Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ. Tuy nhiên,
nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng
một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi
phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng
vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ
tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin : IL-1,
IL-4, IL-6,IL-10, TNF-alpha
Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có
3 loại tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu
màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ
sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra
các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Tế
bào lympho B là tế bào chính sản xuất ra yếu tố dạng thấp đóng vai trò quan
trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [6]. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực
bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế
bào sụn, nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu.
Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, huỷ hoại sụn khớp,
đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hoá, dính và biến dạng khớp.


5

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp
1. Adapted from: Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-488
2. Choy EH, et al. N Engl J Med. 2001;344:907-916
3. Silverman GJ, et al. Arthritis Res Ther. 2003;5(suppl4): S1-S6.
1.2. Triệu chứng học bệnh VKDT

1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiến triển
bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu
hiện nội tạng[7]
 Biểu hiện tại khớp:
Vị trí khớp tổn thương thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn ngón, cổ
tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân .Khớp viêm thường đối xứng hai bên.
Tính chất khớp tổn thương: trong các giai đoạn tiến triển, các khớp sưng đau,
nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm. Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng.
Trong các đợt tiến triển, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài
trên một giờ [1]


6

 Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:
Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules)
Có thể có một hoặc nhiều hạt. Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên
xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ
ở bàn tay. Các bệnh nhân ở Việt Nam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số
bệnh nhân có hạt dưới da) [1].[8]
Viêm mao mạch
Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại
tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi…
Gân, cơ, dây chằng và biểu hiện nội tạng
Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có thể gặp triệu chứng viêm
gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân.
Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màng
ngoài tim...) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển.
Triệu chứng khác

Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung của VKDT, gặp ở 30% bệnh
nhân VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và thường do quá
trình viêm mạn tính [9]
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
1.2.2.1. Hội chứng viêm sinh học
Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau:
- Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của
tốc độ lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp.
- Tăng các protein viêm: ferritin, protein C phản ứng (CRP) tăng nhanh
khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá
trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung đều
tăng CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh [10].[11]


7

1.2.2.2. Các xét nghiệm miễn dịch
Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF):Năm 1940 Waaler và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu,
do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng
Waaler - Rose và/hoặc latex. Ngày nay có rất nhiều phương pháp định tính và
định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng
kết hạt latex, hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá kết quả: 50 - 75% bệnh nhân
VKDT có RF dương tính [8]
Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptide antibodies:
anti - CCP): Độ nhậy của của anti - CCP trong VKDT khoảng từ 40 - 70%,
nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử dụng những bộ test thế
hệ mới (như CCP - 2). Ở những bênh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng
thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối với bệnh
VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng 3

năm. Anti - CCP được dùng như một yếu tố để tiên lượng bệnh. Những bệnh
nhân VKDT có mặt đồng thời cả RF và anti - CCP thường có tiên lượng xấu
hơn về chức năng vận động và tổn thương trên X quang . Một số nghiên cứu
cho thấy các bệnh nhân có dương tính với một hoặc cả hai kháng thể RF
và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc kháng tế bào B
(Rituximab) [8].[12].[13]
1.2.2.3. Chẩn đoán hình ảnh
Xquang thường quy [1].[14]
Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: Do viêm bao hoạt dịch cấp.
Dạng hình thoi phổ biến nhất ở khớp liên đốt gần ngón tay.
Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: các bè xương thô, vỏ
xương trở nên mỏng và xương tăng thấu quang.


8

Tổn thương bào mòn xương (erosion): là những tổn thương dạng khuyết
xuất hiện tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp, hoặc tổn thương dạng giả nang. Đây là
một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR [15]
Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các đầu xương tạo nên
diện khớp bị hẹp lại.
Cộng hưởng từ khớp tổn thương: từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen
đã tiến hành chụp cộng hưởng từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
để đánh giá tình trạng viêm màng hoạt dịch . Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng
hưởng từ còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt
dịch gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm [14]
Siêu âm khớp tổn thương: Siêu âm có thể phát hiện tổn thương viêm
màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu âm còn phát
hiện được hình ảnh bào mòn xương. Có thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp
gối để phát hiện tổn thương trong bệnh VKDT [16].[17]

1.3. Chẩn đoán bệnh VKDT
1.3.1. Chẩn đoán xác định
Hiện nay đang áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT đó là tiêu
chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) và tiêu chuẩn
EULAR/ACR2010. Theo tiêu chuẩn ACR1987 bệnh nhân được chẩn đoán
khi triệu chứng điển hình và thường ở giai đoạn muộn, trong khi đó tiêu
chuẩn EULAR/ACR 2010 có thể chẩn đoán được bệnh ở những giai đoạn
sớm do đó việc điều trị sẽ đạt hiệu quả tốt
* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ
năm 1987(ACR 1987) [1].[15]
1. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên).


9

3. Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn
ngón tay, cổ tay.
4. Có tính chất đối xứng.
5. Hạt dưới da.
6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính.
7. Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất
khoáng đầu xương).
Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần.
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố.
* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 [18].[19].[20]
Điểm

Các tiêu chuẩn

Khớp tổn thương

RF và anti CCP

1 khớp lớn

0

2-10 khớp lớn

1

1-3 khớp nhỏ

2

4-10 khớp nhỏ

3

>10 khớp nhỏ

5

Âm tính

0

Dương tính thấp

2

(Tăng <3 lần)

RF hoặc anti CCP

Dương tính cao

3

( Tăng >3 lần)
CRP và Máu lắng

Bình thường

0

CRP hoặc Máu lắng

Tăng

1

< 6 tuần

0

≥ 6 tuần

1

Thời gian bệnh

Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm ≥6


10

1.3.2. Chẩn đoán giai đoạn [21]
Steinbroker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang của
khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau :
- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở
phần mềm, X quang chưa có thay đổi, bệnh nhân còn vận động gần như bình
thường
- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn
khớp. Trên Xquang có hình bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị
hạn chế ít, tay còn nắm được, đi lại được bằng nạng
- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương, sụn khớp, dính khớp một
phần. Khả năng vận động còn ít, bệnh nhân chỉ còn tự phục vụ mình trong
sinh hoạt , không đi lại được
- Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trầm trọng, mất hết chức năng
vận động, tàn phế hoàn toàn
1.3.3. Chẩn đoán đợt tiến triển [1].[22].
Chẩn đoán giai đoạn tiến triển bệnh VKDT dựa trên lâm sàng và chỉ số
đánh giá mức độ hoạt động bệnh (DAS 28) bao gồm các yếu tố sau:
- Xác định mức độ đau theo VAS ( Visual Analogue Score)[23]
Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác
chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa.
Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:

Từ 1 đến 4 điểm : đau nhẹ
Từ 5 đến 6 điểm:

đau trung bình

Từ 7 đến 10 điểm: đau nặng
-Thời gian cứng khớp buổi sáng: thời gian này càng dài thì mức độ
hoạt động bệnh càng nặng. Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi
sáng trong đợt tiến triển của bệnh ít nhất là 45 phút


11

-Số khớp sƣng, số khớp đau: càng nhiều khớp sưng, đau thì mức độ
hoạt động của bệnh càng nặng. Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất ba
khớp sưng đau theo tiêu chuẩn của EULAR [24]
-Chỉ số Ritchie
Chỉ số Ritchie được đánh giá như sau: thầy thuốc dùng đầu ngón tay
cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải. Tổng
cộng có 26 vị trí khớp
Kết quả: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, giai
đoạn tiến triển của bệnh từ 9 điểm trở lên.
-Tình trạng viêm trên xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, Protein C phản
ứng (CRP) tăng cao trong đợt tiến triển [10].[11]
Có hai loại tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển thường được sử dụng
nhiều nhất trên lâm sàng. Đó là tiêu chuẩn theo EULAR và theo DAS .
Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển theo EULAR .
Có ít nhất 3 khớp sưng và ít nhất 1 trong 3 tiêu chí sau:
 Chỉ số Ritchie từ 9 điểm trở lên
 Cứng khớp buổi sáng ít nhất 45 phút

 Tốc độ máu lắng giờ đầu ít nhất 28mm
- Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28[22]
Công thức D S 2 sử d ng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)
DAS 28 - CRP = 0.56*

(Số khớp đau) + 0.28*

(Số khớp sưng)

+ 0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96
Trong đó: VAS: đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm.
CRP: protein C phản ứng
DAS 28 < 2,6

:

Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2:

Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1:

Hoạt động bệnh mức độ trung bình


12

DAS 28 >5,1

:

Bệnh hoạt động mạnh

1.4. Điều trị bệnh VKDT
1.4.1. Nguyên tắc điều trị
- Kết hợp nhiều nhóm thuốc. Các thuốc được sử dụng điều trị VKDT
bao gồm: thuốc chống viêm giảm đau non steroid( NSAIDs), thuốc chống
thấp khớp tác dụng chậm - DMARD’s ngay từ giai đoạn đầu của bệnh [25].
Các thuốc điều trị có thể phải duy trì nhiều năm, thậm chí phải dùng thuốc
suốt đời trên nguyên tắc số nhóm thuốc và liều thuốc tối thiểu có hiệu quả.
- Các thuốc điều trị triệu chứng có thể giảm liều hoặc ngừng hẳn theo
thứ tự: corticoid , thuốc chống viêm không steroid , giảm đau
- Phác đồ thường dùng, có hiệu quả , ít tác dụng phụ , đơn giản , rẻ tiền
nhất ở nước ta là methotrexat phối hợp với chloroquin trong những năm đầu
và sau đó là methotrexat đơn độc [8]
1.4.2. Điều trị triệu chứng
1.4.2.1 Thuốc chống viêm:
A, Glucocorticoid [26]
- Nguyên tắc: dùng liều tấn công, ngắn ngày để tránh hủy khớp và tránh
phụ thuộc thuốc. Đến khi đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằng thuốc
chống viêm không steroid.
- Liều dùng:
+ Giai đoạn tiến triển nặng : Thường truyền tĩnh mạch 80 - 125 mg
Methyl-prednisolon pha trong 250 ml dung dịch NaCl 0.9% trong 3 - 5 ngày
liên tiếp. Sau đó duy trì bằng đường uống với liều tương đương với
prednisolon 1,5 - 2 mg/kg/ngày.
+ Giai đoạn tiến triển thông thường: liều 1 - 1,5 mg/kg/ngày. Giảm dần
10% mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm.