NGHIÊN cứu bào CHẾ hệ TRỊ LIỆU QUA DA CHỨA DEHYDROEPIANDROSTERON

------------------------------------------------- _

-----------------------------------—

BỘ G IÁ O D Ụ C V À Đ \ 0 t ạ o

bộ Y tê

TRUỒ NG Đ Ạ I HỌC DUỢC H À N Ộ I

NGUYÊN THANH HÀI

Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TRỊ LIỆ U QUA DA
CHỨA DEHYDROEPIANDROSTERON
CHUYÊN NGÀNH:
M Ả SỔ

;

B À O GHẾ
6 2 .73.01.05

L U Ậ N Á N T IỄ N s ĩ D L Ụ C H Ọ C

N G IJỞ 1 H t t Ĩ N G D Ẫ N K H O A HỌ C
PGS.TS. T Ù M IN H K O Ú N G


L Ờ I C Ả M ƠN

TỎI XIII gửi lời cảm ơn chan thànli UJI

POS/fS- 7 ũ ỉlệĩnit Koártỵ

ThíTiy dà hếl lòng hưổtig dẩn. giúp dỡ và lạo diéu kiện cho lói trong SUỐI thtKi gian
quạ.
Tỏi cũng xin cấm ơn PG5.TSệ ỉ>ố Hửu Nghi. POS.TS. Võ Xuiui Minh, PCỈS.TS.
N g u y ễ n V ã iĩ Long., TS N g n y ể n Đ a n g Hoã cùng, lo à n the cấc ih .iv cù giá o , k ỹ ih u ịu

viển Rô môn Cởng. nghiiỉp Duọc. Bỏ món Bảo chế dã lan roọị đtẾu kiên ihuận Ỉ»THcho
tủi hoan thành luận ăn này.
Xin càm ơn eâc tháy cò í rong Ban Giấm liicu, Phòii" Dào lạo, it>Ễ
:m the cốc thầy,
cô giáo, các bợ mởn và phông ban của Trương Đai học Diííte Hà Nội ilii giúp đõ,
góp ý kiên cho lũi. lạo mọi diều kiện về cơ sở vậl chãi. Irang thiâắ| bị. hoá chĩkì lhtế
naỈMiTTi ưong SUỐI quá irinh hụt lập vả ihực hiên đé tài.
Xin cảm ơn Phòng NhĨLềiis xạ tỉa X - Vĩẽn Khoa học Vải liêu

Vièn Khoa hoe và

Công nghộ Viộl Nam: Bộ môn Hoá - Hoá sinh - Trường Đại học Y Hà Nối; Khoa
Sinh boá - Bẹnli váẹn Hữu ughị; Viện Kiẻm nghiệm - Bộ Y Te; GS.TS. Narong
Sui'iSBla và Khoa DiRHề

Truồng Tổng liiíp- Mahitlol, Rungkiili - Thailand iLĨ;ễ
i tho

phcp vá giúp dò lôi hoàn thành mội phíỉn nghtcn cứu thực nghiệm, x.in câin ơtt Củii£
ly Duọc phẩm Quảng B‘inhằ cỏng ly L>IHK! phàm Nam Hà ílẫ giúp lôi có mõi số
nguyCiì liửu nghiên cữu.

Cuoĩ cùng xiíầ duạc cảm MI gia đình và hun bcÊđã Ciiìịi ikì. dũng viên và khích lệ

lôi ĩmriịỊ cuộc suhg.

Hỉì Nội. ugứy 0! tháiĩỊỊ3 nảrn 2fì0ú
Nguyên Thanh ỉ h iị


II

L Ờ I C AM ĐOAN

Tỏi xin cam đuan dãy là Củng liìilỉl nghiên cứu của íiẻiig ỉỏi.
C ác sổ Jíẹư, Itẽì I|UÙ n è u TÍỦHỆ luẠn i n l j iru n g Ihưc vầ ch ư a từ n g d ư ợ c aỉ củ n g

bổ trong bấl kỳ c&ng irlnti E1ào khác.

Nguyén Yimnỉì ỉ tài


lií

M ỤC LỤC

trang
Danh mục các ký hiéu, các chữ viết ĩal-------------- ----------— ..................vt:i
Danh mục cãc hàng ........ ............. ............,...............................................X
Danh mục ọác hình ve4dổ thị................. ....................— ............. .................. xii

M ỏ ĐẦU........... ......................................... ....................... ......... ............ t

C H Ư dN G [. T ổ Ni ỉ Q U AN....................................................................... .... 3
1.1. HỆ TRỊ LIỆU QUA DA.,..................... ...... ........... ........................... ......3
1.1.1. K h á i niềm và s.ựph;i1 Irỉể n CIẾ
IỈI he I r ị lĩéu qua tlia.......................... ...?
] Ề1Ẽ2ẾI ) h và dác diem hấp Ih u Ctiíl d » ẽl.„................................... ............— ........... 4

1.1.í. ưu nhưụt’ điểm cùa hệ tr i liệu qua da....................................... ..... 6
] . | ẽ4ẾDược chấl thích họp vớt dạriỊi tliLioc hấp Ihn 1(11:1 dễ
i „ . . ............. ...7

l . | Ệ5. Một Sỏ CƯche kiểm soát giiii phõng ứng (lụng dể bno chẽ lT S ế.. V
1.1.6. Đunh giủ sinh, khả dụng cùa llÈ trệ liệu QUâ da...............................14
1.1.7. M ột sù hiên pháp ÍSng khA năng thám clưuc cliãt qua................... 16

1,1 *8ằ Độ ổn dịnh của hệ diêu trị qua da ể,.............. ...................... .......... 20
1.2. DFÍJYDROEPIắ\NDROSTERON

. iằ, ằ ........ ............................. . ễế...

22

1.2.1. T íiili chái 'Ciìa đehydroepiandnxỉlcran............. ........................ .....22
1.2.2. T á c d iitiK của d é tiy d ro e p iỉin d riK ile ru n .................................................23

1,2,3* M út sri nỊỊhitn cứu vé hào chẽ dehyclroepiíinclrtMilenini____ ...

26

8,2-4. Pliươii Jị 111]ấtỊ) tlịnh |ựỊ|flg dehvdrue piitiidruỉkru ii................... ..... 29
1.2.5. Nghiên cứu hủp Ihu dehydroeỊpiiindrosteron in vivo -....................35

1.2.6. Tổng hợp ilphviỉrcíípỉandrosịpron.......................... ...... ...... ..... ..... 3f>

1.3. MỘI SỐ ÚNG ĐỤNG CỦA CÁC CYCLODẸXTRIN ...... ễ , ễ

38

í .3.1. Cẩu ĩriic vã các dặc tinh lý hoả ciia các c> clođeằ
\ < n n ___ _______38
I J J . Cợehe tại> phức hợpcủã các CYclodextrỉn ,,,Ểẵ.., ễ..ẵ. ...........

39

1,A ềỊ. I IIJÍ du n g e v d o ík ễ,đ i i n đ t tiln g d ụ lun vã sinh klaii đun.y. , ...........w


iv

1.3.4, ễ\n h hưimg của cyciodexlrúì tdi do OI1 định ciiii (liíỢCíhsil

-1 -

1.4 . NGHIÊN CỦLl SIMỈI KIIẢ DỤNG ỉ \ VỈVO CỦA DẠNG TTS............. 42
1*41. Cách thủ.......................... .............................. .............................. .... 42
L4.2. Tính ỉoáncác thõng sô dượt dòng học..,...... —

........... .....42

CHƯCÍNíỉ II. M ỈU Y Ề N LIỆ U , T H IẾ T BỊ VẢ PHƯƠNG PHÁP
NC3HIÊNCỨU........................................... ......................................... ....... .. 44
2 1 NGUYÊN LIỆU, THIHT B Ị............. ........................ .......................... 44

2.1.1. Nguvèn liệ u ,.ệ-------- ---------------- ------- -------------------------------------44
2 . 1.2 . T h iế t b i , ............. ....................................... ........................................................ ....... 45
2 2 . P H p ơ N G Pỉ IẢ p N G H IÊ N c ú u ............................................................................. 46

2.2.1. Các phương pháp bão chế.....................ẻ........... ...... ......

..... ....46

2,2+Z Các phicvng pháp phân Uch........................... ................ .... ....47
2.2.3. Các plnrơiỉK |}hãp ngihién cừu sắnh khá dụng của TTS DHEA

51

2.2.4. Plurơiig pháp xử lỹ lliónẸ kẽ ,..ề. .................... , ế....... ...... ...... ......55

CHƯƠNG m . KẾT QUẢ NGHIÊN t-ứ l ...... ........................................56
3J . XẨY DỤNG PHI.ONG PHÁP ĐỊNH LUÙNG DHEA......... ............... 56
ỉ ế] . l . ĐỊnh lương b ả n g H P L C ______________«.ề. , ________________ _____ __ 56
J .í.2 . P b u o iig ph ấ p đ in h I u u iiịí , Iiik-Ii ÉLỊỊcli.

....................................... .... flg

3.2. NGHIÊN e ú u BẢO CHẾ HỆ TRỊ LIỆU QUA DA CỦA DKEÂ,...........59
3.2.1. T a n g độ ta n cua D H E A báng cách lạ o phức hạp với H P C D .... ... sọ
3.2.2. tìiẻ u che phirc hựp cũa D H E A với H P C D (và p v p ) . ---- ------ --------62

Ấ.2.3. Nghiên cứu lưa chon cũng í hức « jế| TTS CƯ bản...............,,Ể...... .. 67
3.2.4. Thtet ké cung Ihữc báo c h è ....... ......... ........ .................... ..... ....

3.2.5. Xác dinh lĩ!ủl sỏ đăc tiỉili của TTS đã bíty ché................. ......... ...71

3.2.6. Nghiên cứu các 3'ẽu ló anh hưửng IÚỀ khii nàng tham OHEA

qua dĩi ỉn v iĩro .... .............................. „,ế,.... ẽ,............. ....................... .....71
3.2.7. So sánh kỉiiii IIÍIII” limIII DHKA [)Uii da HRiíứi vã ílíi lai lưii .

Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí

83


V

3.2.K. Nghiên cứu khả năng giải phỏng được chát ỉn vílro

$5

3 3 NGHIÊN c ú ư BÀO CHẺ TTS DHEA QUI MỔ P1I.QT.........................92

3.3.1. Cõng thúc l>ằo chẽ.......... ......... ........................ .—

l>2

3 .3.ĩắ Pha chẽ.......... ......,.ẵ
............... ........ ......... ....................... ............. ...93
3.3.3. Đọ íiíing 4ỂU phan ỉiéu.,........................................ ............ .......... ...95
3 . 3 . 4 . Đ án h g ia sin h k h ã (lụ n g in v ií n t .................................................................... 95

3 4. XẢY D l> l(ế TIÊU Cl IUÀN D ự T lIÀ O n 10 SẢN P lĩẨ M .......... ........ 47
3 5. KẾT QUẢ NGHIỀN CLíU ĐỘ Ổ n DI NI I CỦA D llE A PATCÍ1............ 9?
A & l. l l ẻm h t h ứ c ,......... ........... ............................ ....................:í.,.ậ. Ề„................w

.15.2. Hám lưong D H E A......................... ................... ........ .................
3h5*3ẽ Khá nang giải phóng Đ C ............ ...............................ế.....................98
3.6. NGHIÊN cơu ĐÁNH GIẢ SINH KHA DỰNG

IN m o

...................... 100

3.6.1. Xác dịnli mức litu thử nghiêm.... ................................... ........... .....100
3.6.2. Điinh ịỉĩà iin h khíi dung in VUI?................................ ..................... 101
CHƯONG IV, BÀN LU Ậ N ...................... ................................................... ..106

KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT....................... ..................... ....................... ..123
DANH MỤC CÁC LiÀI BÁO ĐÃ CÔNG B ố.,..... .

..................... ....... .... >25

TÀI LIỆU THAM KHẢO............................. ................................... ............... 127

PHỤ LỤC........................................................................................... ...133
PHỤ LỤC I: Nõng đọ DHEAS (ịig/m ]) lự nhiũẽn Irong huvLÍ. iưttag NTTS’
dịnli luợng bằng, phuoiig

ELISA............................. ............... ....................'38

PHỤ LỤC 2: Nỏiig tfọ DliEAS (jAg/ml) lự cvlnirn trong huyểl turơng NTN

dịtih lutmg hằng phirrmg phiVp EC LIA........................... ặ—

............ ... ^

PHỤ LỤC 3: Nổng dụ DHHAS (ịig/m l) lrt>rtg huyết luông nhổm NTN
uống viên DHEA........................................................................................... ....^
PI IỤ LỤC 4: Nống -dộ DHEÁS (nỊỉ/iul) trong liuyếl liíitiỊg nhón NTN
J j aị D H E A P ũkh............................ ......................... ................. .............................. .... 141


VI

PHỤ LỤC 5: Tiêu L-lrnân cơ sờ dự ihũo của TTS dà bào chế

1^-

PĨIỤ LỤC 6: Phi cu kiểm nghiệm sin phim...*........... ........lế.— .............

145

PHỤ LỤC 7; SÁC kỹ dố cùa phức hợp DHEA

l-[ PCD............... ...........

PHỤ LUC K Giàn dổ n h iỗ t v i sai CÙ9L DHEA........ — ...........................
PHỤ LỤC 3 Phổ Iihiẻu A.« tía X của 131[RA, HPCD. phức hơp và hỗn
hợp vật lý .... .................. ....................................... ............ ...............,.............. ...............-

^

vi I

D A N H M Ụ C C Á C K Ý IỊLÊL . C Á C i_ệì ỉ ừ V lẾ T T Ắ T

17 p i ỈSD

ỉ

[ 7|V- h vd p o xysíe ro id dehydroịncnuíte

AiDS

:

Hởi chứng suy giiìm mkễn dịch mác phai

AtỊtiìrimtmtno íỉeỊìâencx symdrtme
AUC

:

DiiỂn lích dưới đường cong nông độ

Ihíri gian

A rea lítiiỉe r curve
AƯMC

BP

D ilmi líc h d iriti đ ư ờ n g c n ii£ nống độ X Ih ờ i gian

:

DưỌetỉiíìn Anh
The Bỉ ỉ iì d i P h a rm a c o p a a

DC

:

D ư ợ cd iỉÉ t

DHF.ễA

:

Dehvdroepi androst eron

DHEAS

:

tX’hydrucpiiiũdTONtcrun csie MilÍLil

DM 3G

:

D tftie th y k u ]fú X i(J

DỈN

:

Da nguritì

DSC

r

Phân tích rihnột v ì sai
D iflc r e n ỉiư ỉ S c a ttn in g C ũ ỉơ tin te ir ỵ

DT

:

Di£n nícii

ECL

r

Pliát i|uanị diện hoá

£7irí frức.ht rnịhitĩtitìesctrrl
ECLIA

:

Định lưựnt, rciieii dịch phiil I|uang điện, h.úá
JbYe crracliẽm iỉutnĩtitst enI Ỉnm utn(ỉiisrsay

ED

:

Liíu cho lác đụng
ỉific c ĩh 'c íỉase

RI I SA

:

fJỉnh lương micn dịch cnyvm

EUE

:

E odragilE -lO O

CÌ6PD

Glucosc - 6 —phasphal - tkhvdnogcnase

GA.BAA

:

Thu tho loai A CLia acict 7 - aminobulvric

GC

:

Síỉc ký khí

ih ừ í g ia n


viii

Vịrui giv bính suy giâm miỄn dịch ờ Ilguừi

H tv

Hitnrưn im m im xkfìnetK y rirus
ItP C D

‘

Hydro.xypropy! - p - cyclodextnn

HPLC

:

Sữc kv lỏng hiệu rũuiịỊ Cĩtt
ỉ ỉ ĩ g ỉ t P r r /o r m a n e e L ì q it ỉ iỉ C’Ỉ 1 ro /titiĩữ ỊỊK ữ p ỉ Iy

HPiVỈC

:

H vếrrayprừpyl m ethyl ccSulose

KL

:

Khííi liri mg

KUDT

:

Khối lưỢTig/diOn tích

LC

;

$ẩ£ ký lông
L ịạtiìd rỉi'lì Vĩn atcgrơph} •

MRT

;

Thời gian luu tnĩ trung bĩnh
M eati re ỉe itlitn t tĩrne

MS

:

Phỏ Ishối
M a Sí sp eclrom e try

NMDA

:

H ụ Ihí của N

meti\>ễl

D aspanaí

NTN

;

Người Tliiỉi nguyện

PEG

:

Balyethylen ýlỵcol

PG

:

Propyk-ri glycol

PTG

:

Phân lử gam

PTL

:

I*hjãn lử Isrợng

pvp

:

Polyvi nỵl pvrolidon

RIA

:

Đính lưựng miễn dịch phong xạ
R íiiỉù >fflỉni Im oassnv

st>

:

Đõ liệch ch Mần
Síaữdưrti devỉtiỉinìi
Triglvcerid phan đoạn

ro

TT

TO

:

Thể lích
Hệ (II liệu qua da
T i 1am dÉ
erm ưỉ Thi ảrapei I/;ễí■5vs/emi

Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí


Tkt‘ UmtedSraĩe Pharmacopeia

X

DANH M I < ( \( ÌÍAN íỉ TRONG LUẬN ẢN
trang
Bảng I ỆI : Mộl stì dẬc tính của a , (K y- vã Ỗ-cydotlextrin..ế............ ........
Bàng 2.1: Qui irình sư dung ihutíc và lảy mảu thính giií hấp ihu ifỉ riv p .....

>4

Báng X I: Tương quan giữa dLỦn tích pỉc và tiỏng do đung dich ..........—

56

Bàiig 3.2: Đánh giá dô chính xác cùa phương pháp định Sượng DHGA —

57

UãnỊ> 3.3: íỉánh £ÌÚ dộ điíiigcủa phương pháp dịnh lưctng DHEA

57

Bảng X4; Kẽi 11LILI dinh liTơng DHEASirong máu NTN . . . ___Jẵể...............

58

Bẳng 3,5: Đố ran cúạ DHEA irong dung dich HPCD cố nống dí) khác nhau 60
Ríing .1.6: Độ lan của DHFA trong các íhing dịch khác rhau.............. .............I
Báng 3.7: Một sỏ dặc lính của phứt; hợp HPCD/DHEA đi cu chữ bảng

phương pháp phun 5ấy........................... ................ .................... ....... ......

63

Bán# 3.8? Thành phĩin vt»íi cẩc cõng Ih it TTS éơbàn............ ..................

67

Ikãng J.ẩ>; Khâu sál đật tính cùa các TTS cơ bùn..................... .................

68

Băng 3.10: Các cỏng thức bào chế thử T T S chúa D I iEA..ắIẩ,..Jả,ẳ____ 1 „ . ___

69

Dâng 3.11: Mội sỏ dãc tính của các TTS điều chõ dược................ ..............

70

Bàng 3.12: Lượng DHEA thẩm tịua biểu bì in vìtro theo ihòá aian (M I -

M6).............................................................. ................. ..................

72

Bung 3.13; Lưựmg DU HA Ihiĩin quiỉ biểu bi Jệíi viiro (M4 và M7j..... .........

74

Bùng J,14 Lượng DEIliA. Iliửmqua diUl>MHlKn .gian (M7

MI L)...........

75

B angễ^.ỉ5: Iinnig DHEA thấm qua ilii theo l'hời gian ( M 12 - M I5 )., ........

79

B.in.” 3ễl6: Lượng DHEA ihấm t|im tla lai lợn và da ngtrỈỊi (M 12 - ML5)..,

82

Bảng

86

3ề17: [ ưune D H B A g.iíii phrírtg then llìíí! g ia n (M 7

Bủng 3.18; Mụl

sổ Eũib chãi

V ĩ 17) ..

cùa TTS vã dục lính £Ìái pticmje......................

87

liáng 3.19: Gừng thức bao chế mảUI TTS D ÍỈE A ứ qui mũ piiơt........, —

92

LỉVuiiĩ 3.20: Hàm lưựng D.HEA vù khối lượng CỐI cùn tác roẫu sán phàm...-

94

uãnẹ 3.21: Lương DMEÀ gỉíi.i phỗng Ihco Ehòĩ gian íM 12 - MT).. ......

95

Hãng. Ỉ.22: K,há niìng lhđểrn I íIIK A qua hicu hi da (M 12 - M Tl..................

<Ỉ6


xi

Bổng U 3 Kt'C qiu ílsnh liniug DI U‘A imng c;k rnẵu DIÍEA PiitLềli Iigliién
cứu xác đinh tuổi, thọ______ _____— ............................. .... ...»................ * 98
Bảng 3.24: Lưưisu D ilE A giiìi ptaóng (lì cãi- Iiiãu DHRA Piitch trong quá
ư in h bão quản crdiéu k iin Lhirỉĩtỉẹ......... ........ ................... —

.............................. 99

liiin y .A.25: Mội số (hông số lỉược động học của nhổm u^ng. DHRA

101

Báng 3.26: Mội sở thõng sỗ dươc đông học của nhóm dán DHEA Paich ...

102

Bánịí 3.27: Nồng dô DHFếAS (ng/ml) Irurig bình Irong liuyẽì. liấiửiỆ NTN... 102
B ùng 3 . 2 8 : C ác lhúri,g sứ dư ợt dọng học Trung bình cùa Iihđcii uâag viẽrt và
dán P a te h D H E A ,........ ................................................................................. ............. ....103


Xli.l

DANH m x CÁ C HĨNH m o m

IX Ậ N \N
trang.

Hình 1.1: Cấccoa dường. Ihấm thuốc qua da...................... .......... ............... ....4
Hình 1.2: TTSSỪ dung rnàng ptiỉviiK1kiếm sưúl giúi p liÚ Ịg ih u í*............. ..,ềặắ
U inli 1h^ TTSdùrtg, cổt poỉỵmc kiurri Sữál giãi phổng ihiiCH'.

...... ......... ....III

Umh 1*4: TTS phãn tán dưực chãi trong CÍI Ipolyme dính ..............
I linh 1.5: TTS kiểm soẩl giãi

phúng

10

ẵ, .,,—

nhừ gnuỉicni nôn ạ dô dược chát

12

. . . . . 12

Hỉnh L í; Dụng cu nghiên cửu sự khuyòdì lấn qua màng ....... ........................ ...14
Minh 1*7: Mót sổ hiện pháp EAng klià nang ỉhấm duợc chiíl i|ua da, ................ ...16

Hình 1.8. Công, ữiức tấ t lạo cùii O

I Í E

A

-

-----------,ẵ„ ễ„ ẽlỄ...w........... 22

Hình 1.9: Quả trình chuyển huá cùa DHEA và L>[ iEAS.................................. ... 23
Hìnầ 1.10: Sơ đốquả trình bán (ỏng họp DHEA u'í cholesieron.......... ............... 37
Hình I Ễ11: Cáu Irúc huú học của p - c.VclưdcXUìn...... ......... ......... ..... ................38
Hình 1.12: Sơ đố cếc quá irỉnh pliiln huý dưtlin ti 2.1 Mò lỉinh thiết hỊ dắrLh giá khá nàng ílính của bảng dính........ 50
tlin ỉi 3.1 Đỏ ihị iưmig, qaan. giữa diện lích pic và nồng độ ĩlung tlịch..............
Hìnti 3.2: Đó Ihi lương quan «iừa tlộ lan tủa i)[ IRA và nong Jò duag dịch

HPCD.........................................................................................................................60
HI nh 3.3. Phổ nhi cu sa ũa X ciiu DHEA. 1IPCĐ. phức hợp và hủiì llỢỊ-5 vật lý

IIPCD/DIIEA........ ........ ...................................... ........................................ 64
! liiih Jf4: (rúm. lĩố nhici vá SÍIỈ của Dí ỈRA, 1:1PCD. phức hop và liỗ-n hợp vât lý
DI IE A/H PTD/PV P-........... ........................ ................... .... ........... .......... ...... .... 65
HInh 3*5: Đỏ tlụ hi (ỉu diễri lượna DHEA thấm qua biểu bì in liiro Ihco ihùi
£iĩlđ (M I - M6),ề„ „ „ .......................................................... .................. 73
111lỉi||

f> i thi hiển diềrt ĩượrtci DIỊEA tham qua biểu hi IB ÌỈỊỈO iheocân

bậc li.il cùa thòi gỉ,an (M ĩ - M 6)................. ................. ............... ................. ......73
Ilk ih 3.7; Đổ ihí hiếu điẻn lượng DHEẠ thá&n quii hiếu hì rn YỈím cua M4 vã

M7..... ...............................í...... .........

....

- ........................ 74


XIII

H iiih 3.8 Dố rin biểu dNễn lượng L>] ILĩA thấm qua lia theo củn bặt bui tủii thời
g ia n (M 7 - M U )............ ........-............................................ ................. • • ■

™

Hĩnh 3*‘>: Đo Ihii bíéu dĩỏn liÈii he giữaưk' độ ihảni và hàni lượng DLIEA

CtOBg. cổt..........ế.ằ.............. ......................... ...................... ..... ............ ......
I linh 3.10: Ảrth chụp CỎI polvmc ip a kính hiến vì

.............. .

77

Hình Jw11: Đ6 thị biểu diễn ỉirợng DHEA ihấrci C)U:i thời gian í M 11 - M 15),......... ..... ..................ầ.

.

......

79

Hình 3.12: Dỏ Ihị bicu ĨỈÌỄH IMúi liên hệ gii"w Eòc độ Ihấm vời hãm lượng

D1IEA ưoog CỐI.......... ......................................................................«MW» 80
Hinh

ỉ>« thi

diễn lượng l>l (BA ihấin qua liă theo CAÙ bậc hai thòii

gian <M 12: M1Ể: M17>............. ..............................- .......................................

SI

Hình 3.14: Đỗ thị liÈểu diễn mối liên hệ giữa tốc độ thủm với ly lệ KIVDT....

KI

Hình 3 v l5 :: Đổ Ih| hiểu dtèn lượng PHEA ứiáíU qụa bilu hj da nglrôi iỀ
it v iiiằ0
(M12 M15>....................................................................................................

83

Hình 3.16: Đồ ihị hiểu diễn mỡi liên hệ giữa tỗc độ thắm qua da người và da
tai lưn.................... ......... ...... ................. ..... ..................................................

84

llìíih 3.17: Đò [tú biểu diẽn mối lièn hẽ giừa uk dỏ thâm qua da ngưẼÁ và hàm
luựHẸ DHEA tron^ TTS....... ............ ....... .......... ..............„.ễểẼa.„ ______ _

S5

liĩn h 3.1&: ÍJỔ thị baểuílĩ£ềfi ỈUíing ŨHEA giìi! phóng IhEO lhc»i gian (M7
M I 75...................................................... .......... ..............................................

S7

Hình 3.19: Đo ihỊ biéudién lương DHEA kỉúii phóng theo cún hãc hai cúa Ihời
gian (M 7-M 11}..,..... **......... ẻ.................................... ................. ............. ..

58

Hĩnh 3.20: Đổ thị biếu diẽn lượng E>Ỉ-ĨEA giái phóng theo thời gian của các
mẩu (M7

M ll)................................. ...................... .......................................

88

I l ấnlíi 3.21: Đõ lhj biciu dicn hrựng DHẼA giúi phóng theo thời gian cùa cúc
cững (hức cỏ hàm Iirựn.g DỈIEA kliđc nhau ( M 12 —MJ5).....

........ .............

S9

H ìnli 3.22ế
. Đổ thi biểu diễn lượng DHEA giúi phóng iheocủíi bậc hai Ilùri
£Ĩan ciitL cic cõng ihiíccó hâm lượng DHFA khác lứinu (M I 2

VI l5 l...........

S9


siv

H inti 3.23: Đo Ihị Nểu •lịển Ịuợng DHH-À guu phỏng theo thời gian ÍM12;
M I6; M I7)................. ........... .................................. ............................ .........

M

Hĩnh 3.24: Đ6 thị bĩéu dsẻn lương DIỈEÀ gtàj phỏng tliL*o-L-íì» hạc hai thời
gian ( M I2; M lf t M L7ịặ............................. .............. ....... .............. ................

91

Hình 3.25. So đồ cúc giai đoỊin sân ều «íi TTS |)MEA ờ qui. raỏ pili.il—
Hinỉi 3.26: Đó thi biêu d iầ i iuựng DHÊA ihâTn qua da người in vtirơ Ihco thòi
gian (M T)ằ.„.^,.ậ=.......... ....... ... ............ ....................... ............... ....... ............

96

Hinh 3.27: Đổ thị hiếu diẻn ỉương Dí IEA giải phổng theo LhíTĨ gian irong quá
Irìirh hảo quản......... ế............. .............................................. ........................ .

99

Hình A.28: t>ổ thị hiểu Iiliẻn liẩtm^ DIIÊA gỉâi phổng [heo Ưãn h:k’ hai ihời
gi an coa các mâu iron£ quá Irì IIh bảo quản ....................................... ..............

100

Hình 3.29: Đó thị biểu diễn nóng độ DKBAS huyêì tưoĩig theo thời gian........

103


M Ờ ĐẨỊỈ
Da có Ihc chu dưọc chất ihấm qua vảo vòtig man hoàn của cơ Ehc JÌU11 cho nổ í rơ
ỉhành một trong nhũntg: dưỡng sử dụng [huóc quan irong và duọc nghiên cứu nliiỂu.
Kliớ kỉũui lứn Iiỉiat L-ua ilkirỉ-nia sừ dụng thuốc này lu kh i nàng ihSin eác dííỢc chối
iliâềp. chính vì thiỉ rtgtiiẻn cứu kha nâng đưa dirợc L-bat qua da VĨL láng cưởng sự hấp
ihu cùa da có rnộl V rỉiiliia :npv càng IỚIK khủng chì với dạtỉg. IÍ1UỐC dùng qua da mã
còn véti cả các quá trinh hấp ĩhu ử các dmmạ diing khãc.

Ng.hiỏn cứu vá phái iriẩn các hệ Irị liáu qua da (Trunsdcmnu] Therapeuiic Systems
- T T S ) đã VỈI dang dược triể n kh a i n h iề ti không c h i vui các d ư ợ t ch.ã'1 m ứ i m à cà với

dược cbấl cũ. Trong ilịeu rn. phưtm£ ihức SŨ dung íhuốc rầy LO ƯI1) diốm giỏne, Ikhư
cá ch liè m tru yề n lìn h maeh liẽ n lụ c vớ i lổ c dộ cớ k iể m soái, ch o lác d ụ n g ké o dàii và

rẳ an íoần. Đoi vửi ngirỡi bệnh, có tẻ đây là cách ílùrig Ihuốc tlrtn giàn nhấl, chỉ việc
dỉìn v ì ơ da, tà lổ c h ú c lủ n g và dẻ liế p cùn n liấ l cùa c ơ thè. trong d iẻ u kiệ n sinh IV

btĩìh thưísig tỏ Ibể lự lán lạo ị26ị. [56], 11L7ỊỊ.
Đõ phát iriẾn các dang ihuòc háp Ihu qua da, mỏt líong những khổ khan chinh
cán VỰỢI qua là lín h ih;Vm cùa da th ấ p v à dẻ bị kích ưng hãi Gẩc tác nhản hođ hoc

Ntaiểsi kỹ thuật dằ dược phát triến và ứng dụng, trong số đó sử dụng, kỳ ihuậi bào chế
và cãc lá được thích hợp là mớt trong nhíng giải pháp quan trọng. Nhiéu tá duợc
lã n g tín h ih-ím va hạn chí: kích ứng lia tlả điKíc n irlm iii c ú u và p h â triể n , tro n g ik ỉ

nhóm eyclodexưm íỉưực chú ỷ nhicu do l i ĩ dụng phong p»huã eii+1 nổ [51 ]. [701, P2|,

1103], [113], [1181.
Dchydrocptandiosieron (i>HEA) là mội Loại hormon đuợc úếi ẩa LÙrayến thượng
Ibận. đại nẹưỡna cao nhái Irững cơ Ihc ở dừ lưổi 20-30, sau dó hàm lưựng cữa nú
gi IÍTI d&t ngột- L i rnộl liiui h iin iu m IỊIIM11 Trọng,, 1)! [|\A lĩm.iL t h ọ IỈI cổ vui trự d u y trì

quá irình thftng tin gi Ba hãng ly tế hào vả ílácu hoà các quá irltih siiiih học trong cơ
tỉiể. Các nghién cưu 1T1Ớ1 d ty cho thấy nâng lực glu Iilit' va tuổi Ibọ, kiiả nang mảc
các bệỉih ung (hư viì bệnh lìm mạch tỏ liên qiiỉtn mậl thiếc với DỒII^ tlộ D ỈIIiA trung,
co Ihẩ. Cung cáp líI IEA cho co íhc đ i ctuv tri mức nông (lộ Iroiiặ máu phu hợp là
cẩn íhiếl nhầm giảm íhíẽu các I1RUV cu mắc tác thúng: bẹnh và duy Irì mội euỏc
song khoe mạuih |49j. |S>| [%|, [97]-

2

OHEA ihưòiìg íluọc MÌ ílụng dùi ngàv. bị chuyển lioã lấn díu qra gạn, sinh kha
dụng dưỡng uổng lỈKip. khoảng ỉién rộng. itóu su dụng ilưũi áạng Ihuot hấp ihu qua

da có thể khác phục dtrợc cấc 11hước điếm dó |85 Jế Trẽn thê' .giới. DHHA mới chi
đnạc hào chế dirổi dạng Vkửn run vã dạnịí k tm dạng ihuổc hấp thu qua da mới đãng
ởjjaÉ đoan nghiên cứu. Qitnti ví thế chúễii,g lõi thực hiẽn tíc lài ''Nỵhiẽn a iit bủv chè
hệ m íiệ ii q u a ứa a m tU iỉy d ro c Ịĩiu n d rv s ỉe ỉ im

với hai m ụt Itòu là

V Nghiên cứu bào chc hộ trị liệu qua da chứa ĐI IEA ditái tlụrg cốỉ (Jính mội
lúíp sử dụng 24 giờ.
•:* Dảnh giá ầirth khả ilụ ii£ in v ỉ Vó cua Ãiini phiiiiì bào chSdiKK.

DỂ ilat hai mưc IÌCSI ưủn dẻ làĩ Ihưc hiên các nôi dưng sau:
V Nghiên cứu bài: chế phức hợp của DHEA VỚI Slvdrox Vprnpy! - ị! cydođcxirín dể sù1dụng irong hệ I iị Hiệu da làm lảng khá nang thấm DHEA
qua da.

*]ệ Bao chế hẹ líị liệu qus da chim DHhA Irẽn cơ sỡ CỎI Eutừiigií 1*100 với Ihãnh
phán khác nhau và đảnh giá Miầh khậ riụnc in viỉt ư cùa các sản phẩm hào chè

dược.
■í* Nghiên cữu xây đựĩig nêu chuãn và xốc dinh tuổi tho cùa sản phàm.
<• Đánh giá sinh khả dụng Ìiì vivo của hẽ Irị liệu qua da chữa DHẼA Irến nguôi,
tình lìguYỦn,

Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí


3

CHƯdNíỉ I. T ÍÌM Ỉ

quan

I I. KỆ TRỊ LIÊU ọ u ẻ\ DA
1.1.1. K h iii TIi6ễITI và sự phííi fr ịfn cùa hệ Iri liệu qua da
H£ tn ÍÌỄU quy da ỊTraiisdermal Tỉierapeiilíc Syslertìs - TTSI (ỈITỢC định lìgtnu lá
một UiỊiig llHlóc KÉẽm soát giiải phổng ctươc Lễh ĨL khi ticp xút; với da vù lạo điéu kiện
thuận lợi dể dirợc d iủ i thẫm qua các lớp da khiíc nhau vào Miiin hoản ilể cho tác dung,
102111

thân.

Cách sử ilụrự phu biến tìhổt của dụng Ịhuoc TI'í> lậ đinh lèn, hẹ mãi da. VI Ihẽ
Ihuãi ngữ “ bâng chuốc Jấn” cũng tlưực sữdmití i l i chì dang thuốc này.
Sử dụii£ da dế dưii Ihuòc vào vòng luân hoàn chưng eÍHi cơ nhe du dượt cóiiịì
nhãn là có ý n«hĩa lớn đốt vứỉ ngành bàữ chế. Nhiốu sản pbárn Lhuốc đà đưực phầl
triếd Ihành củng diĩớí dạng TTS:
*

TTS chứa Sfl0 j n l n á ) (iransdcm ■Scop) có lác idung phòng híực điều iri say
ìàn xc trong VỎHỂ 72 giờ (năm 1978}.

+ TTS chứa iriniirưglvcerin (Peponii. nnrndisc, N iiro dur, transrierm - ncỏ tác dung phùng và điểu trị chứng cn ihắt mạch vành

*

TTS chứa isosorbỉd lìiirai íPrartdol Iệ
ipe) cớ tác đụng phông (lau thát ngụx
trong 24 giờ.

+ TTS chứa ckmidiri (Catapres - TTS) phồng CÍ10 huyết ;ip rrraIIg. víiug I liằiìri,
TTS chứiỉcilriidĩol (Esưadcmi) dicu irị hội ch Ún# ũổn mùn kinh trong vòng 2
tLiẴn

*

Gán đây ĩihal có T rs chứa HentacyB (Duiagesíc) dừng, dán <.Il; .giam đau chọ
htTTĩh n h iin I I n g I h u I r o r i g i h ơ i g i a n nir;a t u ầ n ,

■ Bước liỏl phá đánh dấu sự phát triển mạnh của tkmg Ihniổc này là sư ra dởi
lùa TTS cũa nicoLin lỊỊUỮu nhũna nủm I9S0>...
Hiện nay nhiều k.ỹ thuật mới dà và đang dược áp dụng đế tán ạ cường thám DC
qua da Tilnr: ĩlims! sõng ăm. ánh s,;ing, nâng lirợmg íticn tií

[85],

Hệ trị liệu qua da dược đánh gi;í lá mội dang thuốc cú nliLi câu sử dựng cao và có
lliổ iìp dung tlư«ÍL' vửi nhiêu ]|KLÍ PC khác nhaiỉ [2|, [22]- |

[ I n ), 11 I fì I- I I I 7].


4

ờ VÍỄt Nam. dạng thum: dũng lỊiia lỉ.ì cũng (H dư«c nghiín cứu vứi mísi sỏ dượt
chấl chíVi như arictnisiriLii và dẳn chấ(. Irinnm glycenn, iluociữữlon, ctirới các iỉang.
nliiií th u ố c m ỡ, ire a m , dư ng d ịch dá u , cao ddn và T TS dang CỐI m ộ t lớ p ễ lnrõL dtỉíu

cho kếi qiẾià khả ỊgULM [4]t [5] Ị11 ]. [12|. 113Ị. [ 14]
Trírt thí g iớ i cúc DC được lựu cht.m nghiên cứu (>hát triứ™ dưứi dang ihuổc i]UJk
da lấ t phong phủ và gồm các nhóm: ha huyẽì áp, chống co 'Lhẳi mạch vành, kháng

hỄxlamtn, khăng YiCrn, giám đau, stemiil. lfijnJi Lhai. ThLềơ dụ doún. sẽ cớ lửi klìLHÌiig
hưu ỉũ% so' các DC sc duọĩ phái triểíầ

dạng TT5 115], [ \ 6 ị p!ỈJ, [64], [S I].

[ 84], i 117] .
L L 2 ' Đtì vô dộc

Ii

iịi

Ilhn cùa dn

Da là một cữ quan lớĩi và dễ liếp cặn nhát của cơ lhẻ\ da nguờs ibình thường cố
diện lích khoảng 2m* vả nhặn khuâng 1/3 (ương máu luán hoàn tủ a cư the. Trước
Ưãv. du dirọe cho lũ có vai Iri> Ilgãiì Li\a các lác nhan tx-n dgữài cư tầể Ihấiiầ quii Va
giữ e1i« ca thể IđiỂHỉg m íi rnfii(L Tuy iihĨLTi hiện iượnu mun giới bị nữ hoÁ khi ihỉim
g b sản xu ấ t tlìLKK. tránh IỈKLỈ dã là m cho khsã nâng sử ttạ n g da í)ồ cung, cấp th u ô c cho

LƯ ihe Jưực các nhà nghiên cứu ch LÍ V [3 I6J, [ 117].

XtiyỄn qua
cactebãã

Qua khe
giữa eéc
tế bà ó

Qua
nang tông

Thoohiyen
nmổhối

Hình 1.1: Các con đường Ih.ím đirợc chất qua da [56]
Hạn chế chính khi sử dung thuốc iheo dương qua da lã khã Miỉng ihấin cùa DC
qua đa vảo hẹ Liiần Hioài Itoap, do lộp biểu bì ngan càn quá Irìnti khuếch tán. Lớp
biiíu bì dày khoảng 20 mcm nhưng có vai lĩô quan trụai". bình ihirưỉit: nó dóng vai
ỊKN ctìÔng mát nước dáng Iíit;íi ngân khOng chọcáe yếu lố ngoại ILIi xâm nhập vào co
chể_ Các con đường chính giúp DC thấm qua lớp biểu hi vãn côn nhiéu vấn đé cán
nghiên cứu thérn. Iiliinig LÚ mộl NÕ tách cliính là: theo i-lườny Igiỉiíi tác tc bào. ihấm
xuyên I|tia các 1Ế Hàc> vã Ị)iiạ các lổ L-hiic phụ của lỉu (như mvếii mó hỏi, Iheo nung
liỄ
>ilg.) (hình I . I )■. Các IUSẻn phll cLUI íla lỉlític cho lii iliỉử rl” hấp thu khuiií! dáng k iệv"n


nó- t h i ch iế m ITIỦI phán d iệ n líc h tỉa rskì n h o {nang lửng: 0.1

: luytN i cnố h ủ i; 10 %

tổng diện lích lia).

Khó xác đinli dirơc chính xác con đường nào DC thấm qmi da, Iihưnc, khi nglìĩẽiii
cthí iliực nghiệm vã dùiiE mủ hình dựiì iheo dịilh luậ? F;ick khoa học nhận nhay chiiíu dài khuécll lãn cùa các phán lỂr IK khoáng lừ 3p0 - 500
mcm, Điều này cho thây Ihitan iheo (IinÌEig khe giữa các tế bào là raôt cớ chc quan

trong. VI quãng lỉưiTTig khuếch tán lớn hun nhiíu HOvời cíộdãy cùa hiểu bi ị56Ị,
|117]ằ
TrOn th ự t |£ đa được xe m là m ộ t c ơ quiíần fâ í phức Tạp, n g h iê n cứu clik và lớ p keo

giữa các lế bão bi Chi bì hang kính hiển VI và phó nhiẽu xạ lia X lh;iv năng du cu cáu
tạo lã các chất kco dược hình thành từ các acid béo [ỊI do (và các cstc), cholcstcrol
Cvà m nổ i cùa esic s u lía l). Cấu tríic cùa da Dà các m àn g kép vớ i đặc lín h Ihiìn đáu và

M a niTỚc xen kẽ, TCr các kèx quả nghiên cứu dó cứ ihế giải thích dược khá dãiiỂ
ngân càn thấm c i c yỄu tô b£n ngoài LỊIIÍL m ảng biổu b i da lả t b [ 2 ] Ị j ỊỊ3 (IJ, [ 3 4 ]. Ị 5 4 |.
m

ỈM ]:

■ Đường khuĩvh lún dũi tỉo các phím lữ DC phái vòng l.heo khe giữa các tế hão.
* Các chất phài li Ẻn lục thay đổi pha phân bố vào các lớp có bùn chất th&n nước
và Ihíìn dầu khác n h a n của câu trú c m àng kép của k íp te o giữ a các lẻ' bào.

Xem xét các cun đường thám vả lỷ ỉki klió thâm của da chinh \ầ cơ sỏ đc nghiín
cứ u h à o

l Iil1, cát!

Iiữ Iri lì tự qua tía.

Trên ihực 1Ế khuẻch lán Ihu dộng là mẠi cách ihức chính dể vấn chuyển cấc DC
IJLUI màng SHih hoe,. l>ẽ mô tủ qui trình

của LX1quai đa nhường sử tlụng định

litổi khuếch lẩn CÙ I Pick Ibeo phUKmg irinh;
,

DKAC

■/ = — 7 —
fi

(1)

líiong đồ ì IÃ lốc dò ih ím irẻn mỏi dfltt vị dliiệíi tích, D ĩlì hè sfi khuếch Tán củii IX ễ

Irong màng. K lã hệ số ptiim. bõ EÌữiỉ mànạ “ dung mõi. ÁC là chênh lệch nồng độ
giữa hd inặi riiũin«Ệlu là thiều dài khtiỄch lán. Trong Iníừng hụp nũng Jợ DC bẽn

riíOÌ!Ì kíìi vã khortg đui Dliì [ihi/ơni: IrĨEìh cú Ihẽ tlược vĩCẻt dirỡi dụnu diíld gian;
J = K-C

<2>

Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí


6

Tĩung đổ k,, lã lic sci thấrn í= KU/liịcvn.ỉi II [561.
1ằ1..ìề1.1II nhtrmic điem cùa he trì lieu LỊiìiu da
Ị. Ị 3.1. ựutỉiểm :
D ạng th u ộ c T T S c Ó rnội sô ựu đ iề m ch ín h như [ 2J. | 22 J, ị 11h j , [ 117]:
■

K ỉitìíig c ú nhuỢc diểra c ũ ế
j các tỉư ong sừ dung Ihiiiỏc c h in h như: tiê m vã

truvéti tĩnh inack, dường uỏạg.
■

Tránh đưọc các biến đổc trong quá trình hấp tliu {v í du k lii SÚTdụng tíiuếc Llieo

ilưừng U031“ DC bj chuyên hoá tk> nhỉ éli nguyên nhãn như: pH; ctuym. tưưng
tát IX ' - DC, Ihức án đổ uống).
■ Đưỉmg dũi 1^: thay Lhế cho các DC kíióiLg diiiì£ Jifựt bãuig đưửiig uổng, hợậc
các DC có phạm vi điéu Irị họp,
•

Cho phép sứ dụng thuổc mộl cách liên [ục. kéo dài và đặc bĩẽl duy trì được
nống đỏ của tluoe chái trong huvếí luông một cách dn đinh.

■

Táng S K D v it hiéu lức diỂu Ir i của c á t dưtHc ch ã i có lliiì i gian bán ih iu ngủn.

■ Giám iliicu durcrc các nguv cơ qui liỂu ỈU.ÚK khủng cĩù liéu bủng việc tung cấp
DC kứu dài theo ciiuửng trình, theo yẽu cầu cùa ĩiéu điểu ưí
■ Việc dùng ihuõc dơn giản và thuận lơi cho nguừì bệnh.

•

Cho phốp TiỊỄÍm# sỉr dung ihuổc mỏi cách nhanh chỏng khi cẩn Ihit L th i cẩn
kttù iiò TTSra kl (Ịj du.

■ Cho phép đạnh lính nhanh thuốc khi cân (trong trirorig hụp không cứ iláp úng
điểu In. bẽsih nhâi khủng linh táo. bệnh nhãn hõn mõi.

Ỉ.ỈJ.2-Nhưđcđỉểm
Bon cạnh các ưu tlicm cũng phiìi kc clcn mọt sở nhiíỢc dicm cùa TTS như Ị2]<

[2 2 i.riJ2 M ll6 1 .IM 7 l:
•

Khủng phái liit cá các L>c déu có ihc SỪ ỉlụng dirỡĩ dụng TTS do các ycu íố:
h;»n chất lý hoLÍ. mức Liều lác (lụng

■

Kỹ Ihuậl sán KLLái khó; do khai nàng dính khác nhau với các loại liu và Irong
các mõi Irưííng khúc nhau.


7

Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí
*

Ĩ)Ể có ihế ‘tàn xuài qui mỏ lớn cấn lìin đưụe vũc ihành phán kiểm soẩl tốc độ
giải phóng. D C phũ hợp vé u.iá thành VÌL diéu (n. thích hơp cho ntiiéu loại DC.

L I A Dược chùi Ihĩcli hợp với tlạnsỊ thuốc liiằp thu qua da
Khõniỉ phíti líũ cá cáỊ DC ilẻu cổ ihể bẳachế dưỏí dang TTS, vì vây cần lưa chon
o c cổ cảc dạc lẾíh Ibích hơp, Khi Itrạ chọn, hai ílâc tính cua IX ' tần íĩirực xem xét
lả các đạc lính sinh học và dạc líiih hou Lý.
ỉ -ỉ 4 /, Các ẩăc tính MÌnỉt ỈHtc của dược chẩt
*

Chi số điểu trị: M ột trong các khó khSn khi h k i chê dạng thuốc này là phàii

dưa DC VUỢ1 qua lớp rìo càn Jầ tia. vi vậy múc liểia tác dụng, cồng thấp càng
IhuẠrt lọi. Thuận lợt nhất !«i các I X cà mức liều i:ic dụng ở cờ mg/ngảy, rói
chung k h o ùng liỂu cua các D C nén lử 2 m g - 2 0 n ie /n gà y.

*

Chuycn hoá ờ tỉa: LK- pliài giữ ngiuvỗn ihrơe (ác dung dieii írí sau khi chuyển
hoẩ liong da. Cắc DC chuyên hoú Ihành lỉụng không Lắc dụng trung dưừnji
liêu h(>ú hoạt, ỡgỉiii lẩndẩu cử Ihó dược bàừchếdưửi dạng TTS.

■ Tliừi giun bẩn thải: Thui gian bán thái của DC càng dài ihì nổng độ (rung

liuyứi tương cô the dai dược càn,ỉ tao và thời gian dĩ' dại núng dọ hãng định
cua DC trong máu Làn.2 đài. Thường thì các DC cứ íbời gian b;ln thủi nhỏ him
10 giữ. tối nhái khoảng 3 giô, lã Ihuạn lợi dể bào cliếduới dạng TTS.
*

Cấc yếu lổ khác:
+ IX : phài khỏnjỉ ứuực kích ứng hoác gfly dị ứng da.
+ Khi .‘iử dung lâu dài Ihco đtrừng dũng nàv. DC vấn phâi duy irì (lược lẩc

dụng dạng TTS không disv Irl <lufíỊt tác dụng kík) dài c!cn 24 gaì mặL dii mổng tlộ t>c trong
máu vãn được duy irì irong í.hời

dó 11 E7|

+ Chuyển híiá mang da: Da khỏna có các hệ en/ym phírtẽtạp cổ ihế biốn dổi
c&ềphân lú DC theo cáe cách ihữc diuycn Iiơđ ơiì líiết, nỉiinig v5ji cu thổ g.âv IU mỏi
số chuyến hoá dặc biọi não nhai qua da" [92]. [112]. [] 16]. [í 17].


8

ỉ . 1.4 .2 . í-’iííệđậc ÍÍIỈỈỈ iỹ h o á c ủ a ấiểợcvhăỉ

Quá Itinli gíÃi phong IX ' lẽn bẽ mãl da va ihíim t|LUì các lớp da khic nhau vào
rn ãLI có íliể durcíc nrtiÉL lá qua các bước sau;

1. DC khuếch lán irong hệ dòn bé min lièp KÚC giũa dang Ihuốc vã da
2. DC dược phấn bổ vào lớp sũng của da
3. 1>r khuếch tán qua lớp sững
■4. DC dược phân bỏễLừ 1ứp sìĩn.g vào các lớp biủu bu Mĩini:
5. DCdược vận chuyến trong lớp biểu hì sống
6. DCthấm vào hộ mao mạch vào tu4.fl hoàn
N hu vậy cữ Ihể tiiấv khả nang khuẽchi lán và phAn

của DC vào các phan khác

nhau cùa da lủ các dặc dìểm chù y iu quỴíi dịnh lính thũim ỉiuợc thíúệ
'ĩ* Kkã nâng khttểtk tán
*

D€ phải được khuếch lán từ (diạng thuốc đến bổ tnĩit da đc có thể dược hấp
thu Điều nàv phụ Ihuộc và hiin chát polymc. hệ tá dirợc và kích thướt- phỉlTi

tử DC.
*

Hệ sủ khuẽchi lãn cùa DC qua da t>Ị ảnh buởiìg cùa mức độ lựựng tát giQa

phiìii lù LỈC với liỉ chức iric> vá kích ihuỨL phân lũ của DC. Đế thuiỉni lọi cho
khá nản.g lchuéch tán. kích tbước phán tứcìia DC Bẽn nhỏ hcto J000 Dai ton và
cô í!ộ tan thích tiợp Irong dán và Irong nưức.
o Ffĩân bó
*

Đíic linh phán bố của mỌI DC lhuờlt£ duợc biểu Ibị bởi log cúíi hộ Sũ phun bó
giììa hai ilu n g m n i nctỉinnỊ-ĩturôC; v& dưực k v h iệ u là lũ |! IV

*

DC CỔ log I1 nhô hơn

I , nghĩa là nó có xu hiiữns phàn bố nhiều him ủ pha

nước.múrc dộ pliâri bố tíi dạng thttôc tói !ọp simg sjẽ 6hấp.
*

Các IX- cổ log p tư 1 ttèn 0, cô lii-ẽ khuếch lán vào Iđp sững vá sau dó phãn
hổ lối vào các lổ thức bân dưới.

■ Các L)C íú kỉÊ! p >2 sc khữnị? (1,11 (ỞI nóng cỉộ hu vết tumig ổn lỉịnh. Ihưcmiỉ
JiiTi.il, 1ÌỊI'Ế’ iri đưởi dụng ho « 1.1 IT vẫ
;i ilư Irữ Irniìg liìp iừĩlg., itóỉìg Víìi luõ nhu irìòí
nỹuOíl dẸílrử lh u ổ cễ


•ỉ* D ỉ #wí r/ríii:
Đicm cháy của DCttẻii nhó hơn 2 l* rc , diéu này mạng quan với dọ tan lý lương
của IX ’ 1261, fl 121. [ 116]. 11171.
L.lrSr MỘI số Cfif chứ kiếm soát giĩii phú nụ úng dựng lic- bàu che TT s
r r s líuoc tbiẻẵt kế nhằm muc dích g iji phóng DC lữn tó Irìậl du và Vail chuyến
qua các lớp da khác nhau vàn hộ tuần hoàn. Thường thi TTS là các hệ phúc tạp SŨ
dung, bung cách ilián vào du vả có mội sớ v íu táu thính lũ;

*

Giải pỉiứllg direie !>c vời tốc dố d3 dinh lỏn bé mát da của bính nhản dể được
húp th u qua du vào 1.U&1 hoãn.

*

[lệ nén sán sảng £Íảà phóng |JC v i laữ d|Ểu Itièn thuản Irti dẻ' dư«c- vân
chuyển vào biẽu bẵ
L

*

I le cán dĩnh cỉiậl vào da dể đảm biìo I X lliấin qua da lièn lục.

*

Hc cần cd cảc liu dicm tiiéu trị hun cúc dạng khác.

*

Lớp rtt.Lilg, diẾnh, cát [hãnh phán sử đụng vả các IX ' khÒlìg 11LfLÍL kíth úng. I.lni
bệnh nhãn.

*

Kích ihưửc. hânh thức, vị trí đán cần phai thích hợp để hệnti nhân dễ cliíip
nhặn.

*

H ễ không, duoc lao í hu an lạ i dỂ VI khuẩn so n ^ tren da p h ji iriỂ n hen dưõĩ Ịứp

dan.
Có thế c h i 4 TTS íhìmh hãi loại cơ bàn 1TỂ11 cơ sở iuu tìguyồn lỹ íliíỢC sử dụng đe

híiuchc |tl2 J ,| 1]7 1;
ỈẨ ìữ i l 'ễ KiC m soái Lượng D C g iả ĩ phỏntỉ Lừ dạng Ih u ởc vàư bế m ạ i da. D ạng này

ttiuírtig tlunL' cho IX ' có liỉc duii" ỡ lĩtíu nhỏ, IƯơng IX ’ ỊỊĩiải phóng. lừ đung thuỏc liên
hỂ mát da nhỏ hon khà nãn| thấm cùa cla.
ỉittiì 2: LXỉ dong, vai irõ lí lém soái lốc tfộ liấp ihu, loại nảy Ihưỏug áp duni’ thu
các DC cổ khoáng điểu Iri rợng vã khong độc.

K h j n g h iô n cứu phái triể n T TS m ỏ t tro n g hai ngu vun Lv liê u trổp duưc sứ ílu n g để

dặt v-Vri dề fo»n díùii cho mục i!Hệch hào chế (liỊ.iig thuỗc Mục dícb gtâi phông IX ’ lừ

«1 Hig ITS liai duạe lì.iíi" cách Kừdiin™ mội

kỹ ihiiât chinh Siìii:

Ket-noi.com kho tài liệu miễn phí


10

iJ ,5.1. TTS kiểrn ắvâi ghiỉphỏng iiưực i hấr Ikhig cđcii iiitHg wờng pữỉỵfíitấ
♦I* Nguyên lẩc Ctĩti lựo
LX. được phán tán đu 11“ nhát trong tố i polym e rẳn (ví Jụ puhÌNọbLiiylei!). Irruig

mòi tnròtac tlịch kẽù, nhốt (vi du dầu Silicon)' lao ihành hổn dịch dan# hổ nhão. bi>ủc
huà tiím Tíortg mộr dung n fti (ví dụ ak.nl alkyl) dí' lạo ihAnh EỈ1Ộ4 dung dịch Irmig
SUỐI, iióii hợp sau lió iluực k-ẹp ở giừa hai lữp. mựl lớp đẽ kỉiủn.2 lluini dlíỢC eltíít và
lỏp màng polym e kiểm soái lá c đ ộ piài phínig (hình 1. 2 ).

Đê không thấm dược chất

Khoang chứa được chất
H ỉn h l ẽ2 ; TTS sù dụng m ủng poLyme kiếm soát grèi phõng. DC [ 1 17 ]

Các phân lù DC chỉ dưoa phg i i l i p h ỏ n g c ó th c là tn ễriag. p u ly m c t ớ cổc v i rn a ụ lỊỊiiin h o ặ c s i tiu v i riỉi«> I|u ù n { v i 1.1ụ

màng clhyksn-viĩiyl acclut copoiyme.) cỏ khả Ilãilg ihấm các loạb D C dặc trung Trẽn
mặi ngaài cùa màng polymc phú một lứp mùng polvme cú kha năng dính thích liỢ|>
( v í dụ k co dán siỉĨD on),

khi dán sẽ lĩẽ p xút th ã i ch ỉ vơi htí m ặt da.

•ỉ* Kiểm SWĨỊ lá t <tệ ỵ ịíỉi pỉụittg Ị> c
Tớềc dí> giai phóng DC dượt kiểm SÍÍÌÌL bảng nhiếu cách khác nhiLu; íạo các loại

hồn hợp DC vứi lá ÍỈƯỰL khác líhau; (lunậ mãng kỉểrn SOÍI1 cỏ hẹ sổ thấm vã cõ dọ
đ ả v kh.ic Iihau.

**ẳr Mở hình giải píumg
Tốc dọ Ế
EĨái phỏn.2 DC lừ dạnp Ihuừc nãy được miẻu- lả bới pbuơng trình sau:

trong dớ: Cp Ui nồng, lĩộ ỈXT lixmg nguồn. Ihuùc: K™,.. và KWmlã hệ sỏ phim bồ của IX '
giũra liat pha iã tigiỉđn thuốc VJ màng Ịitìlyroc. giửa miing polyrne và mãng dính
luưng, úlQg; Dm, D, lua luựt ]Ì:Lhệ sò khuếch lán Long màng; pi.ij.yrac kiểtti soúl lốc dộ