Nghiên cứu một só đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số chống oxy hóa trong máu ở bệnh nhân mắc bệnh gan do rượu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

LÊ THỊ THU HIỀN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM
SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CHỈ SỐ CHỐNG
OXY HÓA
TRONG M U Ở NH NHÂN M C NH GAN O RƢ
U

LUẬN N TI N S Y HỌC


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

LÊ THỊ THU HIỀN

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM
SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ CHỈ SỐ CHỐNG
OXY HÓA
TRONG M U Ở NH NHÂN M C NH GAN O RƢ
U

LUẬN N TI N S Y HỌC

ội tiêu hóa
.72.01.43

g i h ớng dẫn khoa học: 1. PGS TS Nguyễn Quang Duật

2. PGS TS Trịnh Xuân Tráng


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả nghiên cứu đ ợc trình bày trong luận án là trung thực và ch a
từng đ ợc công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Lê Thị hu i n


LỜI CẢM ƠN
Để có được những kết quả như ngày hôm nay, tôi xin trân trọng cảm ơn
Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Phòng, Bộ môn và các thầy
giáo, cô giáo, cán bộ rường Đại học Y Dược – Đại học hái Nguyên đã
trang bị cho tôi kiến thức, tạo mọi đi u kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng biết
ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn u ng Duật – rư ng kho iêu hó –
ệnh viện

uân Y

P

rịnh uân ráng – Phó

iệu trư ng rường

Đại học Y Dược, Đại học hái Nguyên, là những người thầy đã dành nhi u

thời gi n hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và định hướng cho tôi trong suốt
quá trình nghiên cứu và hoàn thành Luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn n chủ nhiệm, các nhà khoa học, các cán
bộ ộ môn Nội – rường Đại học Y Dược, Đại học hái Nguyên, các thầy
thuốc ho Nội tiêu hó , ho
ệnh

inh hó , ho

ệnh viện rung ương hái Nguyên,

uyết học và ho

ệnh viện

uân Y

iải phẫu
đã giúp đỡ

và tạo đi u kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu đ
tài Luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn

n

iám đốc và các cán ộ nhân viên

rung tâm Nghiên cứu ng d ng Y inh Dược học – ọc iện

uân y đã

nhiệt tình hợp tác, giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu nghiên cứu.
Trong quá trình nghiên cứu hoàn thành Luận án, tôi đã nhận được sự
động viên, chia sẻ, giúp đỡ củ gi đình, nh em, ạn è, đồng nghiệp, những
người thân

ôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc.

Xin trân trọng cảm ơn
Lê Thị hu i n


LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
CHỮ VI T T T
ANH MỤC
ẢNG

MỤC LỤC
ANH MỤC IỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
ANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ...............................................1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LI U..........3
1.1. Bệnh gan do r ợu............................. 3
1.1.1. Dịch tễ học ệnh gan do r ợu..3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của ệnh gan
do r ợu....................................... 3
1.1.3. Cơ chế ệnh sinh ệnh gan do r

ợu...............................................5
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng ệnh gan do r ợu.............10
1.1.5. Đặc điểm mô ệnh học ệnh gan
do r ợu.................................... 16
1.1.6. Chẩn đoán xác định ệnh gan do
r ợu......................................... 19
1.1.7. Tiên l ợng ệnh gan do r ợu. .22
1.1.8. Đi u trị ệnh gan do r ợu........23
1. . ột số hiểu iết v gốc tự do trong y
sinh học................................................ 24
1. .1. Khái niệm v gốc tự do............24
1. . . Đặc điểm của gốc tự do...........25
1. .3. Quá trình hình thành các gốc tự do
trong cơ thể.......................................... 27
1.3. Hệ thống chống oxy hoá trong cơ thể
28
1.3.1. Hệ thống chống oxy hoá có ản
chất enzym................................. 29
1.3. . Hệ thống chống oxy hóa có ản
chất không enzym................................30
1.3.3. Trạng thái chống oxy hóa toàn phầnTAS............................................. 32
1.3.4. MDA (Malondialdehyd).............32
1.4. Vai tr của stress oxy hóa trong ệnh
gan do r ợu........................................33
1.5. ột số nghiên cứu v ch số chống
oxy hóa trong máu
ệnh nhân m c
ệnh gan do r ợu...................................36
Chƣơng 2: ĐỐI TƢ NG VÀ PHƢƠNG

PH P NGHIÊN CỨU............................. 39
.1. Đối t ợng nghiên cứu..................... 39
.1.1. hóm ệnh...............................39
.1. . hóm chứng...............................40
2.2. Ph ơng pháp nghiên cứu...................40
. .1. Thiết kế nghiên cứu................. 40
. . . Cách chọn mẫu........................ 41
. .3. Các ch tiêu nghiên cứu............42
.3. h ơng pháp thu thập số liệu............45


.3.1. Chọn
ệnh nhân........45
.3. . Khám lâm
sàng...............45
.3.3. X t
nghiệm một số
ch số sinh hóa
máu, huyết học
...................... 46


.3.4. X t nghiệm ch số chống oxy hóa T , OD, G x, và ch số
MDA trong máu................................................................................ 48
.3.5. Thực hiện sinh thiết gan................................................................ 52
2.4. Tiêu chuẩn đánh giá d ng trong nghiên cứu.........................................56
.5. Xử lý số liệu......................................................................................... 59
.6. Vấn đ đạo đức trong nghiên cứu.........................................................60
Chƣơng 3: T QUẢ.............................................................................62
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, ch số chống oxy hóa T , OD,

G x và ch số D trong máu ệnh nhân viêm gan và xơ gan do r ợu
62 3.1.1. Đặc điểm chung.................................................................. 62
3.1. . Đặc điểm lâm sàng........................................................................ 64
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng..................................................................65
3.1.4. Đặc điểm ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch số D
trong máu.......................................................................................72
3. . ối liên quan gi a ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch
số
D trong máu với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
ệnh nhân
viêm gan và xơ gan do r ợu........................................................................ 73
3. .1. ối liên quan với đặc điểm chung............................................ 73
3. . . ối liên quan với đặc điểm lâm sàng....................................76
3. .3. ối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng................................. 78
Chƣơng 4: ÀN LUẬN..................................................................................96
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, ch số chống oxy hóa T , OD,
G x và ch số D trong máu ệnh nhân viêm gan và xơ gan do r ợu
96 4.1.1. Đặc điểm chung.................................................................. 96
4.1. . Đặc điểm lâm sàng........................................................................ 98
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng..................................................................99
4.1.4. Đặc điểm ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch số D
trong máu..................................................................................... 110
4. . ối liên quan gi a ch số chống oxy hóa T , OD, G x và ch số
D trong máu với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
ệnh nhân
viêm gan và xơ gan do r ợu...................................................................... 120
4. .1. iên quan với đặc điểm chung..................................................... 120
4. . . iên quan với đặc điểm lâm sàng........................................... 121
4. .3. iên quan với đặc điểm cận lâm sàng..........................................122
T LUẬN.....................................................................................127

HUY N NGHỊ...............................................................................129
ANH MỤC C C C NG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA T C GIẢ Đ
C NG Ố CÓ LIÊN QUAN Đ N ĐỀ TÀI LUẬN N
TÀI LI U THAM HẢO
PHỤ LỤC


ANH MỤC C C CHỮ,
Ph n viết tắt
AASLD

HI U VI T T T TRONG LUẬN

Ph n viết đ y đủ
American Association for the Study of Liver Diseases
Hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ

ADH

Alcohol dehydrogenase

ALDH

Acetaldehyde dehydrogenase

ALT

Alanine aminotransferase

AUDIT

Alcohol Use Disorders Identification Test
Xác định nh ng rối loạn do sử dụng r ợu

ASH

Alcoholic steatohepatitis

AST

Aspartate aminotransferase

BGDR

Bệnh gan do r ợu

BN

Bệnh nhân

CS

Cộng sự

DNA

Deoxyribonucleic acid

ELISA

Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay

GGT

Gamma glutamyl transferase

GPx

Glutathion peroxidase

GR

Glutathion reductase

GST

Glutathione S-transferase

GSSG

Glutathion dạng oxy hoá

HSCs

Hematopoietic stem cells

IFN– γ

Interferon

IL

Interleukin

iNOS

Nitric oxide synthase

IRF-3

Interferon regulatory factor 3

JNK

Jun N-terminal kinase

N


.

LOO

Lipid peroxid

LPS

Lipopolysaccharide

MCV

Mean corpuscular volume
Thể tích trung bình hồng cầu

MDA

Malondialdehyde

MDF

Maddrey discriminant function

MELD

Model For End-Stage Liver Disease

MEOS

Microsomal Ethanol Oxidating System

NADP

Nicotinamide adenine dinucleotide photphate

NADPH2

Nicotinamide adenine dinucleotide photphate dạng khử

NAFLD

Non-alcoholic fatty liver disease
Bệnh gan nhiễm mỡ không do r ợu

NF-κB

Nuclear Factor-kappa B

NK

Natural killer
Tế bào giết tự nhiên

NOX

NAD (P) H oxidase

Nrf2

Nuclear factor erythroid 2–related factor
Một bộ đi u ch nh trung tâm các gen chống oxy hóa

ROS

Reactive oxygen species

RNS

Reactive nitrogen species

SOD

Superoxid dismutase

SREBP-1c

Sterol regulatory element-binding proteins

STAT3

Signal transducer and activator of transcription 3

TAS

Total antioxidant status

TGF-β

Transforming Growth Factor-beta
yếu tố t ng tr ng chuyển dạng

TLR

Toll-like receptors

TNF-α

Tumor Necrosis Factor-alpha
Yếu tố hoại tử u

DANH MỤC BẢNG
Bảng .1. Biến số nghiên cứu.......................................................................... 43
Bảng . . h ơng pháp định l ợng một số ch số sinh hóa máu.................47
Bảng .3. Giá trị tham chiếu một số ch số huyết học..................................... 56
Bảng .4. Giá trị tham chiếu một số ch số sinh hóa máu................................57
Bảng .5. Bảng điểm Child-Pugh.................................................................... 58
Bảng 3.1. Triệu chứng cơ n ng của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu..............64
Bảng 3. . Triệu chứng toàn thân của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu.............64
Bảng 3.3. Triệu chứng thực thể của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu..............65
Bảng 3.4. Kết quả x t nghiệm enzym gan của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu 65
Bảng 3.5. Kết quả x t nghiệm sinh hóa máu của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu
.. 66 Bảng 3.6. Kết quả x t nghiệm một số ch số huyết học của ệnh nhân m
c ệnh gan do r ợu..............................................................................67
Bảng 3.7. ối liên quan gi a th i gian uống r ợu với mức độ xơ hóa gan...
70 Bảng 3.8. ối liên quan gi a l ợng r ợu uống hàng ngày với mức độ xơ hóa
gan................................................................................................................... 70
Bảng 3.9. Đặc điểm gan nhiễm mỡ của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu........71
Bảng 3.1 . Kết quả ch số chống oxy trong máu của nhóm ệnh nhân m c
ệnh gan do r ợu và nhóm chứng.................................................. 72
Bảng 3.11. ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu
với tu i của ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu................................ 73
Bảng 3.1 . ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu
với th i gian uống r ợu.................................................................. 74
Bảng 3.13. ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu
với l ợng r ợu uống hàng ngày...................................................... 75
Bảng 3.14. ối liên quan gi a trạng thái chống oxy hóa toàn phần - TAS
(U/mL) trong máu với triệu chứng lâm sàng hay gặp.........................76
Bảng 3.15. ối liên quan gi a ch số OD ng m trong máu với triệu
chứng lâm sàng hay gặp...................................................................... 76
Bảng 3.16. ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với triệu chứng

lâm sàng hay gặp.................................................................................77
Bảng 3.17. ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với triệu
chứng lâm sàng hay gặp...................................................................... 77
Bảng 3.18. ối liên quan gi a trạng thái chống oxy hóa toàn phần - TAS
(U/mL) trong máu với một số ch số sinh hóa máu.............................78
Bảng 3.19. ối liên quan gi a ch số SOD (ng/mL) trong máu với một số ch
số sinh hóa máu...................................................................................78
Bảng 3. . ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với một số ch
số sinh hóa máu...................................................................................79
Bảng 3. 1. ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với một số
ch số sinh hóa máu............................................................................. 79


Bảng 3. . ối liên quan gi a trạng thái chống oxy hóa toàn phần - TAS
(U/mL) trong máu với enzym gan.......................................................80
Bảng 3. 3. ối liên quan gi a ch số OD (ng/mL) trong máu với enzym gan. .80
Bảng 3. 4. ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với enzym gan
.. 81 Bảng 3. 5. ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với
enzym gan .. 81 Bảng 3. 6. ối t ơng quan gi a T , OD, G x và D
trong máu với enzym gan, t lệ T T, GGT, iliru in toàn phần82
Bảng 3. 7. ối t ơng quan gi a T , OD, G x và D trong máu với
một số ch số huyết học..............................................................83
Bảng 3. 8. ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu
với ch tiêu gan nhiễm mỡ............................................................. 84
Bảng 3. 9. ối liên quan gi a T
(U/ml) trong máu với đặc điểm gan
nhiễm mỡ.............................................................................................85
Bảng 3.3 . ối liên quan gi a ch số OD (ng/mL) trong máu với đặc điểm
gan nhiễm mỡ................................................................................ 86
Bảng 3.31. ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với đặc điểm

gan nhiễm mỡ......................................................................................87
Bảng 3.3 . ối liên quan gi a ch số D (mmol/L) trong máu với đặc
điểm gan nhiễm mỡ....................................................................... 88
Bảng 3.33. ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu
với ch tiêu xơ hóa gan................................................................... 89
Bảng 3.34. ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu
với giai đoạn xơ hóa gan................................................................90
Bảng 3.35. ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu
với các giai đoạn của ệnh gan do r ợu......................................... 91
Bảng 3.36. ối liên quan gi a ch số T , OD, G x và D trong máu
với điểm Child-Pugh......................................................................92
Bảng 3.37. ối liên quan gi a T
(U/mL) trong máu với một số ch tiêu t n
th ơng gan do r ợu hay gặp................................................................93
Bảng 3.38. ối liên quan gi a ch số OD (ng/mL) trong máu với một số ch
tiêu t n th ơng gan do r ợu hay gặp...................................................94
Bảng 3.39. ối liên quan gi a ch số G x (pg/mL) trong máu với một số ch
tiêu t n th ơng gan do r ợu hay gặp.............................................. 95
Bảng 3.4 . ối liên quan gi a ch số D (mmo/L) trong máu với một số
ch tiêu t n th ơng gan do r ợu hay gặp........................................ 95
Bảng 4.1. Kết quả T ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu theo một số tác giả...
100 Bảng 4. . Kết quả T ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu theo một số tác
giả .. 101 Bảng 4.3. Kết quả t lệ
T
T
ệnh nhân m c ệnh gan do r
ợu theo một số tác giả........................................................................102
Bảng 4.4. GGT ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu theo một số tác giả........103
Bảng 4.5. Kết quả CV trung ình ệnh nhân m c ệnh gan do r ợu theo
một số tác giả.................................................................................... 106

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. ơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh gan do r ợu.................................... 6
Hình 1. . Các dạng oxy hoạt động trong cơ thể..............................................26
Hình 1.3. Quá trình chuyển hóa r ợu sinh ra gốc tự do............................. 33
Hình 1.4. ơ đồ vai tr stress oxy hóa trong ệnh gan do r ợu................... 35
Hình .1. Hình ảnh s ng sinh thiết c t ajunk có g n kim Deltacut d ng trong
nghiên cứu..........................................................................................53
Hình . . Hình ảnh kip thủ thuật đang tiến hành sinh thiết gan d ới h ớng
dẫn của của siêu âm cho ệnh nhân...................................................53
Hình .3. Hình ảnh kim sinh thiết trong nhu mô gan trên màn hình siêu âm. 54
Hình .4. Hình ảnh mẫu mô gan của ệnh nhân thu đ ợc sau sinh thiết........54
Hình 3.5. Hình ảnh viêm gan do r ợu........................................................ 69
Hình 3.6. Hình ảnh xơ gan do r ợu............................................................69


DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ

ơ đồ .1. ơ đồ nghiên cứu....................................................................61
Biểu đồ 3.1. hân ố ệnh nhân theo tu i........................................................62
Biểu đồ 3. . hân ố ệnh nhân theo th i gian uống r ợu..........................63
Biểu đồ 3.3. hân ố ệnh nhân theo l ợng r ợu uống hàng ngày..............63
Biểu đồ 3.4. hân ố ệnh nhân theo giai đoạn xơ hóa gan.............................68
Biểu đồ 3.5. ối t ơng quan gi a T với D.............................83


14

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh gan do r ợu (BGDR) là tình trạng t n th ơng gan do uống l
ợng
r ợu nhi u và th i gian kéo dài. BGDR bao gồm từ mức độ nhẹ là gan
nhiễm
mỡ đơn thuần đến t n th ơng nặng hơn là viêm gan, xơ hóa gan và xơ gan
thực sự. Theo Hiệp hội nghiên cứu ệnh gan Châu Âu, r ợu là một trong ốn
nguyên nhân chính gây bệnh gan mạn bao gồm cả xơ gan và ung th gan [24].
Một nghiên cứu Hàn Quốc (2012) khảo sát trên 6.307 BN có bệnh gan cho
thấy ệnh gan mạn chiếm t lệ cao nhất là 6 ,7 , trong đó BGD

chiếm 13

[77]. Kết quả thống kê toàn cầu 1 cho thấy t lệ tử vong do xơ gan r ợu
chiếm 47,9 số ca tử vong do xơ gan [124]. Ở Anh chi phí ghép gan cho BN
xơ gan do r ợu ớc tính 23,5 triệu bảng Anh (1999-2000) [124]. Bên cạnh
nh ng tác động đáng kể v sức khoẻ, tại Châu Âu BGDR c n gây thiệt hại kinh
tế khoảng 125 t Euro mỗi n m, chiếm 1,3% t ng sản phẩm quốc nội [122].
Tất cả các gốc tự do của oxy và dạng oxy hoạt động sinh ra trong quá
trình chuyển hóa r ợu đ ợc gọi là các chất oxy hóa oxidant hoặc tác nhân
gây stress oxy hóa. Tác nhân gây stress oxy hóa có khả n ng gây t n th ơng
nhi u thành phần của tế bào nh DNA, protein và lipid [23]. Để chống lại
nh ng t n th ơng do chất oxy hóa gây ra, cơ thể có cơ chế ảo vệ khác nhau
đ ợc gọi chung là hệ thống chống oxy hóa (antioxidant). Hệ thống chống oxy
hóa của cơ thể có thể vô hiệu hóa chất oxy hóa và ng n cản chúng không làm
t n th ơng tế bào. Tình trạng chống oxy hóa toàn phần – TAS (Total
Antioxidant Status) của cơ thể có ý ngh a vô c ng quan trọng trong việc dự
áo khả n ng đáp ứng của cơ thể với hiệu quả loại gốc tự do sinh ra [1].
Các enzym nh OD (Superoxid dismutase), GPx (Glutathion peroxidase), là
nh ng enzym chống oxy hóa cơ ản nhất của cơ thể có vai tr x c tác phản

ứng loại

các superoxid và các peroxid [23]. MDA (Malondialdehyd) là sản


phẩm cuối c ng của quá trình peroxid hóa các acid

o không ão h a, là một

dấu ấn sinh học phát hiện stress oxy hóa [46], [107].
h ng thập niên gần đây, nghiên cứu v gốc tự do và ch số chống oxy
hóa trong máu BN m c BGDR đ ợc quan tâm đặc iệt, vì ng i ta đã nhìn
thấy r vai tr của ch ng không ch trong chẩn đoán, tiên l ợng mà c n cả
trong đánh giá hiệu quả đi u trị, c ng nh thông qua các ch số chống oxy hóa
để đánh giá tác dụng đi u trị của một số cây thuốc. Trên cơ s nghiên cứu v
kiểm soát cân ng gi a chất oxy hóa và chống oxy hóa, liệu pháp chống oxy
hóa đã đ ợc sử dụng trong đi u trị BGD .
Ở Việt am ch a có nghiên cứu nào v các ch số chống oxy hóa trong
máu nh ng BN m c BGDR. Một số nghiên cứu trong n ớc đã tiến hành
trên nh ng BN nhiễm độc, nhiễm xạ, đặc biệt nhiễm độc Dioxin. Trên Thế
giới có t nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng v BGDR (ch có 34 thử nghiệm
khi so sánh với 850 thử nghiệm v

ệnh gan do virus viêm gan B), c ng nh

ít nghiên cứu v số l ợng, th i gian, tần suất và mô hình tiêu thụ r ợu [113].
Kết quả là, sinh bệnh học của BGDR vẫn ch a đ ợc hiểu đầy đủ và r ràng,
đi u này đã giải thích tại sao có t thuốc mới đ ợc sản xuất để đi u trị BGDR
trong vài thập k qua, mặc d tình trạng sử dụng r ợu bia tại Việt Nam và
một số khu vực trên Thế giới hiện đang mức đáng áo động, làm cho t lệ

BGD có xu h ớng gia t ng. Xuất phát từ thực tế trên ch ng tôi tiến hành
nghiên cứu đ tài này nh m mục tiêu:
1. một s đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, chỉ s TAS, SOD, GPx

MDA trong máu ở bệnh nhân i

do rượu.

2. Xác định m i liên quan giữa chỉ s

máu với đặc điể lâm sàng, cận
rượu.

trong
ở bệnh nhân i

do


Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LI U
1.1. Bệnh gan do rƣợu

1.1.1.

ịc

c ệ

do rượ

Theo thống kê n m 1 mức tiêu thụ r ợu

ình quân đầu ng

i cao

nhất là Đông Âu (15,7 l t thấp nhất B c Phi và Trung Đông (1,0 lít) [109].
Theo báo cáo của T chức Y tế Thế giới n m 11, Việt am đ ợc xếp vào
nhóm 25 quốc gia tiêu thụ ia r ợu nhi u nhất, đứng thứ 4 trong khu vực Đông
Nam Á.
Khoảng 90% số ng i nghiện r ợu có gan nhiễm mỡ do r ợu, khoảng
25% tiến triển thành viêm gan do r ợu, khoảng 15% tiến triển thành xơ gan do
r ợu, và khoảng 10% tiến triển thành ung th

iểu mô tế bào gan [101], [102].

Ở Hoa Kỳ, viêm gan do r ợu chiếm 35 - 4 ng i lạm dụng r ợu,
khoảng 20% - 5 các tr ng hợp xơ gan có liên quan đến r ợu [119]. Dựa
vào t lệ ng i nghiện r ợu Hoa Kỳ, ớc tính khoảng 5 triệu BN m c viêm
gan do r ợu [19]. Tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch ai, hơn 4 số B xơ
gan là do r ợu. Theo một nghiên cứu cộng đồng từ 1999-2008, t lệ m c
hàng n m viêm gan do r ợu ng i Đan ạch đã t ng từ 37- 46/100.

dân

đối với nam, từ 24-34/100. đối với n [111]. Tại Đức, BGDR là nguyên
nhân ph biến nhất gây tử vong trong nhóm tử vong do xơ gan 8,9 ca 1 .
000 dân trong n m

9 [134]. Từ

1-

8

nh t lệ tử vong do

BGD t ng 36 [39]. T lệ tử vong do xơ gan r ợu cao nhất Trung tâm
Châu Âu (72,3% số ca tử vong do xơ gan . Trên toàn cầu, t lệ tử vong do
xơ gan r ợu là 7,2 ca 1 .

dân trong n m

1 [109].

1.1.2. Các yếu t nguy c của bệnh gan do rượ

Không phải tất cả nh ng ng i lạm dụng r ợu đ u dẫn đến t n th ơng
gan.
trạng

ố l ợng và th i gian sử dụng r ợu, giới t nh, yếu tố di truy n, tình


dinh d ỡng, rối loạn chuyển hóa, o phì, quá tải s t, nhiễm virus viêm gan B,
virus viêm gan C, là nh ng yếu tố nguy cơ của BGDR [95], [98].
1.1.2.1. Cách thức uống

Có sự đồng thuận v mối liên quan gi a số l ợng r ợu đã sử dụng và

tiến triển của BGDR [122]. Có sự t ơng quan đáng kể gi a mức sử dụng r ợu
ình quân đầu ng i với t lệ xơ gan do r ợu, t lệ tử vong do xơ gan r ợu
gi a các n ớc [98]. guy cơ xơ gan hoặc bệnh gan mạn t nh t ng lên nếu sử
dụng
> 30-50g alcohol/ngày [101], [122]. T lệ phát triển xơ gan khi sử dụng > 30g
alcohol/ngày là 23,6%, và khi so với ng

i không sử dụng là 13,7% [98]. Loại

r ợu uống có thể ảnh h ng tới nguy cơ phát triển bệnh gan. ột nghiên cứu
quan sát trên 3 . ng i Đan

ạch, uống bia hoặc r ợu mạnh nhi u nguy cơ

bệnh gan mạn t nh hơn uống r ợu vang [98].
Uống r ợu liên tục nguy cơ t n th ơng gan hơn nhi u so với uống ng t
quãng, vì khi uống ng t quãng gan có th i gian để hồi phục. Uống r ợu ngoài
b a n làm t ng nguy cơ BGD lên 2,7 lần so với uống trong b a n [98]. guy
cơ xơ gan B m c BGDR uống hơn 4 ly cà phê mỗi ngày giảm đi 5 lần so với
ng

i không uống cà phê [69].

guy cơ xơ gan

B

m c BGDR t ng lên 3

lần

ng

i h t thuốc lá hơn 1 ao ngày so với ng

i không h t thuốc lá [33].

1.1.2.2. Giới t nh

Các nghiên cứu ch ra r ng phụ n dễ bị t n th ơng gan hơn và c ng
dễ bị tái phát sau đi u trị [95]. ợng r ợu tối thiểu ớc l ợng có thể gây xơ
gan là khoảng 40-80g alcohol ngày đối với nam và 20-40g alcohol ngày đối
với n kéo dài trong 10-1 n m [16].
1.1.2.3. Yếu tố di truy n

Một số nghiên cứu cho thấy t lệ cùng nghiện r ợu các cặp sinh đôi
cùng trứng cao hơn so với sinh đôi khác trứng, đi u này gợi ý ảnh h ng của
di truy n [98], [100], nh ng ng chứng v vai tr của các yếu tố di truy n
ảnh h

ng đến t n th ơng gan do r ợu ch a r ràng [54], t lệ m c có liên


quan đến đa hình di truy n alcohol dehydrogenase [57]. ghiên cứu gần đây
cho thấy sự thay đ i v trình tự trong gen mã hoá (PNPLA3, rs7384 9C G,
I148

có liên quan đến tình trạng nhiễm mỡ, tình trạng viêm, xơ hóa và ung

th tế ào gan

nh ng ng

i nghiện r ợu [123].

1.1.2.4. ình trạng dinh dưỡng

Hầu hết B m c BGDR có iểu hiện suy dinh d ỡng nặng. Suy dinh
d ỡng góp phần vào sự tiến triển và mức độ nặng của t n th ơng gan do
r ợu. T lệ tử vong t lệ thuận với mức độ suy dinh d ỡng. Nhi u nghiên
cứu cho thấy chế độ n giàu dinh d ỡng có thể kéo dài cuộc sống ng i
bệnh. Nếu ch b r ợu mà chế độ n ít protein, chức n ng gan sẽ không đ ợc
cải thiện [18].
1.1.2.5. Virus viêm gan

Dấu hiệu lâm sàng t n th ơng gan do r ợu điển hình hơn nh ng BN
có nhiễm virus viêm gan B hoặc virus viêm gan C, tiến triển thành xơ gan
và ung th gan nhanh hơn với tần suất cao hơn nh ng đối t ợng này. Do
đó, nhiễm virus viêm gan B hoặc virus viêm gan C B m c BGDR có tác
dụng hiệp đồng gây bệnh gan mạn tính mức độ nặng và ung th gan [95].
1.1.3. c ế bệnh sinh bệ

do rượu

ợu (ethanol) dễ dàng hấp thu

dạ dày, nh ng hầu hết

ruột non.

ợu đ ợc chuyển hoá tại gan, chủ yếu là do ADH (alcohol dehydrogenase),

CYP2E1 (cytochromeP4502E1) và EO

microsomal enzyme oxidation

system). Chuyển hóa thông qua con đ ng ADH: ADH, một enzym của tế
bào chất, oxy hóa r ợu thành acetaldehyd. ALDH (Acetaldehyde
dehydrogenase), một enzym của ty thể, sau đó oxy hóa acetaldehyd thành
acetat [101].
Cơ chế ệnh sinh do r ợu có nhi u cơ chế khác nhau thông qua: sự
thay đ i của hệ thống oxy hóa khử tại gan do quá trình chuyển hóa r ợu gây
nên; t n th ơng gan do acetaldehyd hoặc các tự kháng thể; quá trình giải


phóng các chất trung gian phản ứng viêm (cytokine); kích hoạt oxy hóa, thiếu
oxy nhu mô gan c ng nh quá trình hoạt hóa các tế bào Kuffer tại gan.

ình

ơ đồ cơ chế bệnh sinh bệnh g n do rượu

Nguồn theo Sherlock và cs (2002) [115]
1.1.3.1. Sự giữ nước và protein trong tế bào gan

Acetaldehyd kết hợp với các ống nội ào và làm h h ng các ống này
vốn là đ

ng dẫn của protein do tế bào gan t ng hợp.

ớc đ ợc gi lại

t ơng ứng với l ợng protein, làm tế bào gan phồng lên và đây là nguyên nhân
chính làm gan to lên

ng

i nghiện r ợu [57].

1.1.3.2 ăng lượng mỡ trong gan
Uống r ợu với số l ợng lớn, làm t ng t ng hợp acid béo,

ng

i

uống r ợu lâu dài có cả t ng t ng hợp và giảm giáng hoá các acid béo.
Uống r ợu làm t ng

DH

+

D (Nicotinamide adenine dinucleotide

plus hydrogen) trong tế ào gan, do đó làm gián đoạn quá trình oxy hóa acid
béo dẫn đến gan nhiễm mỡ. ó c ng làm t ng t ng t ng hợp acid béo và
triglycerid, t ng c ng acid béo tự do từ các mô mỡ và từ niêm mạc ruột, làm


t n th ơng ty thể, dẫn đến tích tụ lipoprotein trọng l ợng phân tử thấp. Sự oxy
+

+

hoá r ợu cần sự chuyển đ i NAD từ NADH. Vì NAD cần cho quá trình oxy
hoá mỡ nên khi nó giảm sẽ ức chế quá trình oxy hoá acid

o, do đó gây ra sự

t ch l y mỡ trong tế bào gan (gan nhiễm mỡ . DH d thừa có thể đ ợc khử
qua quá trình chuyển đ i pyruvat thành lactat. Sự tích l y mỡ trong tế bào gan
mà thực chất là tích l y triglycerid có thể xảy ra trong th i gian uống r ợu.
Nếu b r ợu, tình trạng oxy hoá khử ình th ng tr lại, mỡ bị loại b và gan
nhiễm mỡ hồi phục. Mặc dù gan nhiễm mỡ lành t nh, nh ng các tế bào gan
nhiễm mỡ bị thoái hóa có thể dẫn đến viêm trung tâm, hình thành hạt, xơ
hoá và có thể làm t n th ơng gan tiến triển [57].
Ethanol làm t ng t ng hợp acid béo trong các tế bào gan qua SREBP-1c
(Sterol regulatory element-binding proteins), một yếu tố phiên mã th c đẩy sự
t ng hợp acid

o qua đi u ch nh gen lipogenic [60].

Ethanol ức chế quá trình oxy hóa acid béo trong các tế bào gan chủ yếu
qua bất hoạt PPAR-α (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha), một
thụ thể kiểm soát phiên mã của một loạt các gen liên quan đến vận chuyển acid
béo tự do và oxy hóa. Ethanol ức chế AMPK (Adenosine monophosphate activated protein kinase), làm giảm quá trình chuyển hóa chất o và dẫn đến
gan nhiễm mỡ [79], [88].
1.1.3.3. Ảnh hư ng của độc tố lên màng tế bào

ợu và acetaldehyd làm t n th ơng màng tế ào gan.

ợu làm thay

đ i màng tế ào do làm thay đ i hoạt động của enzym và các protein vận
chuyển trên màng tế ào. ợu c ng làm t n th ơng màng ty thể và làm ty
thể to lên ng i viêm gan do r ợu. Nh ng protein và lipid trên b mặt tế
bào bị thay đ i b i acetaldehyd, tr thành kháng nguyên lạ và kh i phát hệ
miễn dịch [54].


1.1.3.4. Vai trò của hệ thống miễn dịch

Uống r ợu kéo dài có thể dẫn đến t n th ơng gan, do các đáp ứng miễn
dịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể với các protein bị biến đ i.
Đ ch của nh ng đáp ứng miễn dịch này là các protein trong tế bào gan bị biến
đ i do tác động của r ợu, các phức hợp acetaldehyd-protein hoặc thể Malory.
Các tự kháng thể ng i nghiện r ợu là các tự kháng thể chống lại các
protein nội bào. Các tự kháng thể trực tiếp chống lại kháng nguyên màng có
thể dễ dàng gây t n th ơng

gan hơn [57].

Đáp ứng miễn dịch dịch thể iểu hiện t ng Ig

trong huyết thanh,

l ng đọng IgA dọc thành xoang gan, và giảm số l ợng lympho bào.
ympho T và B đ ợc nhìn thấy khoảng cửa và quanh khoảng cửa. Tế
bào giết tự nhiên (Natural Killer - K đ ợc tìm thấy quanh các tế bào
gan có chứa hyalin [54].
-

Kích hoạt miễn dịch thích ứng
Sử dụng r ợu dài hạn làm t ng stress oxy hóa, tạo ra các sản phẩm của

quá trình peroxid hóa lipid nh malondialdehyd và 4-hydroxynonenal, các
phức hợp này có thể thay đ i nhi u protein, hình thành các kháng nguyên làm
kích hoạt miễn dịch thích ứng.
-

Kích hoạt miễn dịch bẩm sinh
Uống r ợu th c đẩy di chuyển LPS (Lipopolysaccharide) có nguồn gốc

từ ruột đến gan [114]. Trong các tế ào Kupffer,

t ơng tác với TLR4 (Toll-

like receptors) tạo stress oxy hóa và các cytokine ti n viêm, bao gồm TNFα (Tumor Necrosis Factor-alpha), gây t n th ơng tế bào gan. ợu c ng k ch
hoạt các tế bào Kupffer qua liên kết với các thụ thể của chúng, sản xuất TNFα, t n th ơng tế bào gan. Kích hoạt TLR4, các tế bào Kupffer sản xuất các
cytokine bảo vệ tế bào gan nh I -6 và IL-10 [56], [89].


1.1.3.5. Hiện tượng xơ hoá

Xơ hoá là do chuyển dạng của tế bào sao thành tế ào xơ non. Cả
acetaldehyd và lipid aldehyd đ u kích thích t ng hợp collagen từ tế bào hình
sao. Cytokine TGF-β Transforming Growth Factor-beta) do tế ào Kuffer sản
xuất ra kích thích sự xơ hóa ng i nghiện r ợu [57]. Xơ gan có thể tiến triển
từ hiện t ợng xơ hoá mà không qua viêm gan cấp do r ợu.
Hoại tử tế bào gan, sự thiếu oxy vùng quanh khoảng cửa, t ng áp
lực do tế bào gan to ra và các sản phẩm giáng hoá từ quá trình oxy hoá khử

lipid từ các tế bào mỡ, đ u kích thích sự hình thành xơ.
SIRT1 (Sirtuin-1) liên quan đến sự tích tụ lipid, t n th ơng gan và xơ hóa
[62]. LPS kích hoạt TLR4 trong tế ào gốc tạo máu và các tế bào nội mô, tế ào
gốc tạo máu kích hoạt và th c đẩy xơ hóa. ợu ức chế hoạt động chống xơ của
các tế bào giết tự nhiên [48].
1.1.3.6. Vai trò của các cytokine

Một số cytokine t ng lên ng i bị BGDR nh I -1, IL-6, IL-8 và
TNF-α [54].
Các cytokine và chemokine liên quan đến sự kích hoạt các tế bào viêm
góp phần vào tình trạng viêm và nhiễm mỡ: IL-1, IL-8 và IL-17, osteopontin,
chemokine (CXCL1, CXCL4, CXCL5 và CXCL6) [127].
Các độc tố t ng lên trong máu ng i nghiện r ợu. Nội độc tố kích thích
tiết ra các cytokine. IL-1, IL-2 và TNF-α đ ợc giải phóng từ các tế bào không
phải nhu mô. Ở ng i viêm gan do r ợu, TNF-α đ ợc sản xuất t ng lên i
bạch cầu đơn nhân. I -8, yếu tố hóa ứng động bạch cầu đa nhân trung tính,
liên quan đến sự xâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính. Sự xâm nhập này do
sự kích thích của cytokine đ ợc giải phóng từ các tế bào gan bị t n th ơng do
r ợu [68].


Các cytokine kích thích sản sinh tế ào xơ non. TGF-β hoạt hoá sự sản
xuất collagen từ tế bào hình sao. TNF-α làm t ng các kháng nguyên H
(Human Leukocyte Antigen) và gây độc cho gan [54].
TNF-α th c đẩy quá trình chết theo ch ơng trình của tế bào gan. Qua
nghiên cứu cho thấy, r ợu làm t ng sự nhạy cảm của tế bào gan với tác dụng
gây độc của cytokine này. Trong các cytokine đ ợc xác định trong B m c
BGDR, TNF-α, IL-1 và IL-8 liên quan chặt chẽ nhất với mức độ nặng của bệnh
[54].
1.1.3.7. Sự xâm nhập của bạch cầu đ nhân trung tính

Yếu tố kích thích sản xuất các chemokine và cytokine nh : acetaldehyd,
LPS, TNF-α và acid palmitic. IL-17 t ng lên nh ng BN viêm gan do r ợu,
không ch trực tiếp gây tập trung bạch cầu đa nhân trung tính mà còn kích thích
các tế bào hình sao gan (tế bào gốc tạo máu để sản xuất IL-8. Nh ng nghiên cứu
từ mô hình động vật cho thấy, bạch cầu đa nhân trung tính di chuyển vào nhu
mô gan, sau đó giết chết tế bào gan nhạy cảm, b ng cách giải phóng dạng oxy
hoạt động đóng góp vào t n th ơng gan do r ợu [88].
1.1.3.8. Sự ức chế tái tạo tế bào gan

Uống r ợu kéo dài ức chế sự t ng sinh tế bào gan trên chuột thực
nghiệm. D ng r ợu dài hạn gây chết tế bào gan và ức chế sự t ng sinh tế bào
gan, góp phần vào sinh bệnh học BGDR.
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệ
1.1.4

do rượu

Đặc điểm lâm sàng

Gan nhiễm mỡ đơn thuần th ng không có triệu chứng đặc hiệu, khám
lâm sàng có thể thấy gan to [101].
BGDR diễn iến âm thầm (ngoại trừ viêm gan do r ợu cấp tính), cho
đến khi xuất hiện các biến chứng của xơ gan. ốt và t ng số l ợng bạch cầu
làm cho thầy thuốc lâm sàng dễ chẩn đoán nhầm nhiễm trùng huyết mà không
ngh đến viêm gan do r ợu [14].


BN có thể có triệu chứng của hội chứng cai r ợu. Các triệu chứng từ
nhẹ đến trung bình bao gồm khó chịu, lo l ng, nhức đầu, vã mồ hôi, da ẩm,

nhịp tim nhanh và run tay. Các triệu chứng nặng: ảo giác thị giác cùng với sự
k ch động, co giật và sốt [18].
BN viêm gan do r ợu có iểu hiện vàng da và suy gan hay gặp nhất, xuất
hiện nhanh chóng sau khi uống nhi u r ợu trong th i gian ng n, vàng da t ng
dần, có thể vàng da đậm, k m theo đau m i cơ, 4 các tr

ng hợp có c tr ớng,

gày sút cân [95].
uy giảm chức n ng gan k o dài do uống r ợu quá mức có thể dẫn tới
hội chứng não gan – HE (Hepatic Encephalopathy). Các biểu hiện thần kinh
của HE không đặc hiệu. BN bị HE có rối loạn giấc ngủ, thay đ i tâm trạng và
t nh cách, rối loạn ý thức giảm ch ý , lo l ng, trầm cảm, không phối hợp,
run tay, nặng có thể hôn mê, gây tử vong [132].
Dấu hiệu của viêm gan cấp tính do r ợu: mệt m i khó chịu, đau hạ
s n phải, vàng da (gặp

1 các tr ng hợp viêm gan nặng) [14], sốt đôi

0

khi cao tới 39 C (gặp 50% các tr ng hợp), gan to đau, lách to (gặp 1 3 các
tr ng hợp), t ng đột ngột iliru in huyết thanh. Khoảng 4

các tr ng

hợp
ệnh diễn iến nặng ngay sau khi nhập viện. T lệ tử vong trong v ng 3
ngày

BN viêm gan do r ợu cấp mức độ nặng là 30%-50% [81].
Dấu hiệu gợi ý nghiện r ợu mạn tính hay gặp trong BGDR: sao mạch

c ngực, l ng àn tay son, phì đại tuyến mang tai, bệnh lý thần kinh ngoại
biên. Ở nam giới thấy: v to, hói đầu, teo tinh hoàn, thay đ i lông mu, da
mịn màng [101].
Dấu hiệu của bệnh gan mạn t nh: xuất huyết d ới da và niêm mạc, hạ
đ ng huyết, phù, gan to, t ng áp lực t nh mạch cửa c tr ớng, lách to,
tuần hoàn bàng hệ) [58]. BGDR nặng hơn có thể có: vỡ t nh mạch thực
quản, hội chứng não gan, hội chứng gan thận gây tử vong [95]. BGDR
th

ng k m theo viêm tụy và nhiễm khuẩn [15].


Suy dinh d ỡng là iểu hiện th ng gặp B m c BGDR (do hấp thụ
không đầy đủ chất dinh d ỡng từ ruột, uống r ợu số l ợng nhi u làm giảm
sự th m n ng i nghiện r ợu dẫn đến thiếu hụt calo, protein, folate và các
vitamin nhất là vitamin nhóm B . Các dấu hiệu của suy dinh d ỡng nh teo
cơ (mu tay), giảm lớp mỡ d ới da, giảm chu vi v ng cánh tay, suy m n,
viêm l ỡi. ột số nghiên cứu cho thấy có mối liên quan gi a mức độ ệnh và
tình trạng suy dinh d ỡng [18].
Các triệu chứng vàng da, c tr ớng và hội chứng não gan có thể giảm
dần nếu kiêng r ợu. au khi ngừng uống r ợu một số BN viêm gan do r ợu
sẽ hồi phục mặc dù vàng da, c tr ớng và hội chứng não gan có thể tồn tại
hàng tuần hoặc hàng tháng. Tuy nhiên, một t lệ đáng kể nh ng BN viêm
gan do r ợu vẫn có thể tử vong mặc dù đ ợc đi u trị và kiêng r ợu [95].
BN ngừng uống r ợu và không có iến chứng t lệ sống sau 5 n m từ
63 đến 90%, t lệ này giảm xuống c n 41 đến 70% đối với nh ng BN vẫn
uống r ợu và có các iến chứng của xơ gan mất bù [81].

1.1.4.2 Đặc điểm cận lâm sàng
* h y đổi v sinh hóa
+ GGT (Gamma glutamyl transferase): là enzym có nhi u trong các
tế bào gan, ngoài ra còn có thận, thành ống mật, ruột, tim, não, tụy,
lách...Trong huyết thanh ng i nghiện r ợu GGT t ng cao và th ng t lệ
thuận với l ợng r ợu sử dụng nh ng thay đ i gi a ng i này với ng i khác.
GGT t ng lên sau khi uống nhi u r ợu và kéo dài trong vài tuần. Sau 2-6
tuần kiêng r ợu, GGT tr v giới hạn ình th ng, th i gian bán thải của GGT
là 14- 6 ngày. X t nghiệm GGT đ ợc làm th ng quy. Ở ng i nghiện r
ợu nặng k o dài, GGT t ng khoảng 70-8

tr ng hợp. Vì thế GGT huyết

thanh đ ợc sử dụng rộng rãi để sàng lọc lạm dụng r ợu. GGT t ng chủ yếu
là do sự lôi kéo enzym, t n th ơng tế bào và sự ứ mật c ng góp phần vào
sự gia t ng