Cơ chế hình thành sự loạn nhịp tim

MỤC LỤC

A.

Cơ chế hình thành sự loạn nhịp tim
1.

Loạn nhịp

Loạn nhịp tim là sự rối loạn hoạt động điện sinh học của tim về ba
mặt: sự tạo thành xung động, sự dẫn truyền xụng động, sự phối hợp giữa tạo
thành và dẫn truyền xung động.
Rối loạn nhịp tim có nhiều loại, gặp ở tất cả các khoa lâm sàng và
ngay cả ở những người bình thường, một người bệnh cùng một lúc có thể
gặp nhiều loại rối loạn nhịp tim khác nhau, mặt khác từ rối loạn nhịp tim này
có thể chuyển thành các rối loạn nhịp tim khác.
-

Ngay cả thuốc rối loạn nhịp tim cũng có thể gây rối loạn nhịp tim.

2.

Các nguyên nhân gây rối loạn nhịp tim

Rối loạn nhịp tim chức năng: xuất hiện ở những người bình thường có
rối loạn tâm lý, lao động gắng sức, liên quan đến ăn uống, hút thuốc lá, uống
chè, rượu, café…
Rối loạn tim thực thể do tổn thương thực thể tại tim như: thiếu máu cơ
tim, nhồi máu cơ tim, viêm cơ tim, các bệnh van tim, các bệnh tim bẩm sinh,
…
Rối loạn tim do bệnh của các cơ quan khác, ví dụ: cường chức năng

tuyến giáp, bệnh viêm phổi phế quản cấp hay mạn tính, thiếu máu, rối loạn
thăng bằng kiềm toan và điện giải, do thuốc,…
3.

Biểu hiện lâm sang của rối loạn nhịp tim

1


Lâm sàng của rối loạn nhịp tim cũng phức tạp và phụ thuộc vào từng thể
bệnh, từng loại và bệnh gây ra rối loạn nhịp. Một số rối loạn nhịp tim luôn
phải cấp cứu vì tỉ lệ tử vong cao do rối loạn huyết động nặng nề
4.

Phân loại rối loạn nhịp tim : người ta chia làm 3 nhóm

Rối loạn quá trình tạo thành xung động: nhịp xoang nhanh hoặc chậm,
ngoại tâm thu, cuồng động và rung…
Rối loạn quá trình dẫn truyền xung động: block xoang nhĩ, block nhĩ
thất, block trung thất,…
Kết hợp giữa rối loạn tạo thành xung động và dẫn truyền xung động:
phân ly nhĩ thất, hội chứng quá kích thích dẫn truyền sớm…
B.

Thuốc chống loạn nhịp tim Lidocaine

1.

Giới thiệu

Lidocaine được phát hiện ra năm 1946 và được bán ra thị trường năm 1948 .
Chất này nằm trong Danh sách các thuốc thiết yếu của WHO, gồm các thuốc
hiệu quả và an toàn nhất trong một hệ thống y tế.Nó hiện là một thuốc gốc với
giá không quá đắt. Giá bán buôn của nó trong các nước đang phát triển năm
20184 từ 0,45 US$ tới $1.05 USD cho mỗi liều dùng 20ml.
2.
−
−
−
−
−

Tên gọi và các tính chất hóa lý
Lidocaine còn có tên gọi khác: xylocaine và lignocaine .
Tên UIPAC : 2- (diethylamino) -N- (2,6-dimethylphenyl) acetamit
Lidocaine có công thức phân tử là C14H22N2O .
Trọng lượng phân tử : 243,43 g / mol .
Bột kết tinh trắng, rất dễ tan trong nước, dễ tan trong cloroform và etanol
96%, thực tế không tan trong ether
2


−
3.

Độ ổn định: bảo quản ở nhiệt độ 15-300C, không được để đóng băng, đóng
chai lọ nút kín, là thuốc có dược lực mạnh
Công thức cấu tạo

CH3

H
N
O
CH3

−
−
−
−

N

CH3
CH3

Lidocaine có cấu tạo gồm 3 phần : thân mỡ , thân nước và chuỗi trung gian .
Cực thân mỡ là nhân thơm có chứa nhóm thế có ảnh hưởng đến sự khuếch
tán và hiệu lực tác dụng gây tê.
Cực thân nước là amin bậc 3 ,muối của chúng quyết định tính tan trong nước
và sự ion hóa của thuốc .
Chuỗi trung gian có chứa 4 liên kết trong đó có nhóm amit , chuỗi này có
ảnh hưởng đến chuyển hóa và thời gian tác dụng của thuốc . Ở đây nhóm
chức amit khó thủy phân , nên có tác dụng kéo dài.
4.

Công dụng của Lidocain

−

Lidocain là thuốc chống loạn nhịp, chẹn kênh Na+, nhóm IB, được
dùng tiêm tĩnh mạch để điều trị loạn nhịp tâm thất. Lidocain làm giảm
nguy cơ rung tâm thất ở người nghi có nhồi máu cơ tim. Tuy vậy, tỷ lệ
sống sót không tăng lên mà còn có thể bị giảm, nếu trong việc sử dụng
lidocain không có những phương thức chẩn đoán cẩn thận để tránh
điều trị cho những người mà lidocain có thể làm tăng nguy cơ blốc
tim, hoặc suy tim sung huyết. Do đó không được dùng lidocain để
điều trị một cách thông thường cho mọi người bệnh, trừ khi có chẩn
đoán đầy đủ. Lidocain chẹn cả những kênh Na+ mở và kênh Na+
không hoạt hóa của tim. Sự phục hồi sau đó nhanh, nên lidocain có tác
dụng trên mô tim khử cực (thiếu máu cục bộ) mạnh hơn là trên tim
không thiếu máu cục bộ. Ngoài ra :

−

Lidocain là thuốc tê tại chỗ, nhóm amid, có thời gian tác dụng trung
bình. Lidocain hiện được dùng rộng rãi nhất, gây tê nhanh hơn, mạnh
hơn, rộng hơn và thời gian dài hơn so với procain cùng nồng độ.

3


−

5.
−

6.

Lidocain được chọn dùng cho người mẫn cảm với thuốc tê loại este.

Lidocain có phạm vi ứng dụng rộng rãi làm thuốc gây tê, có hiệu lực
trong mọi trường hợp cần một thuốc gây tê có thời gian tác dụng trung
bình
Dạng thuốc và hàm lượng
Hàm lượng và liều lượng được tính theo lidocain hydroclorid. Thuốc
tiêm: 0.5% (50 ml); 1% (2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml, 50 ml);
1,5% (20 ml); 2% (2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 30 ml, 50 ml); 4% (5 ml);
10% (3 ml, 5 ml, 10 ml); 20% (10 ml, 20 ml).

−

Dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch trong glucose 5%: 0,2% (500 ml);
0,4% (250 ml, 500 ml, 1000 ml); 0,8% (250 ml, 500 ml):

−

Dung dịch 4% (25 ml, 50 ml), dung dịch 5% (20 ml) để pha với dung
dịch glucose 5% thành 250, 500, 1000 ml dịch tiêm truyền tĩnh mạch
lidocain hydroclorid 0,2%, 0,4%, 0,8%, 1%.

−

Thuốc dùng ngoài: Gel: 2% (30 ml); 2,5% (15 ml). Thuốc mỡ: 2,5%,
5% (35 g). Dung dịch: 2% (15 ml, 240 ml); 4% (50 ml). Kem: 2% (56
g).
Chỉ định,chống chỉ định
a.

Chỉ định

- Lidoain còn dung để điều trị cấp tính các loạn nhịp thất sau nhồi máu cơ
tim hoặc trong khi tiến hành các thao tác kỹ thuật về tim như phẫu thuật tim
hoặc thông tim. Lidocain là thuốc chọn lọc để điều trị ngoại tâm thu thất
trong nhồi máu cơ tim, điều trị nhịp nhanh thất và rung tâm thất.
- Lidocain được dùng để gây tê tại chỗ niêm mạc trước khi khám nghiệm,
nội soi, đặt thiết bị kỹ thuật, hoặc tiến hành các thủ thuật khác và để làm
giảm triệu chứng đau trong nhiều bệnh. Gây tê từng lớp và các kỹ thuật gây
tê phong bế thần kinh bao gồm gây tê thần kinh ngoại vi, gây tê hạch giao
cảm, gây tê ngoài màng cứng, gây tê khoang cùng, và gây tê tủy sống.
b.

Chống chỉ định

Quá mẫn với thuốc tê nhóm amid; người bệnh có hội chứng Adams - Stokes
hoặc có rối loạn xoang - nhĩ nặng, blốc nhĩ - thất ở tất cả các mức độ, suy cơ

4


tim nặng, hoặc blốc trong thất (khi không có thiết bị tạo nhịp); rối loạn
chuyển hóa porphyrin.
7.

8.

Thận trọng

−

Không dùng chế phẩm lidocain chứa chất bảo quản để gây tê tủy

sống,gây tê ngoài màng cứng, hoặc khoang cùng.

−

Dùng hết sức thận trọng cho người có bệnh gan, suy tim, thiếu oxygen
máu nặng, suy hô hấp nặng, giảm thể tích máu hoặc sốc, blốc tim
không hoàn toàn hoặc nhịp tim chậm, và rung nhĩ.

−

Dùng thận trọng ở người ốm nặng hoặc suy nhược, vì dễ bị ngộ độc
toàn thân với lidocain.

−

Không được tiêm thuốc tê vào những mô bị viêm hoặc nhiễm khuẩn
và không cho vào niệu đạo bị chấn thương vì trong điều kiện như vậy,
thuốc sẽ được hấp thu nhanh và gây phản ứng toàn thân thay vì phản
ứng tại chỗ.

−

Thời kỳ mang thai : Lidocain đã được dùng nhiều trong phẫu thuật
cho người mang thai mà không thấy thông báo về những tác dụng có
hại đối với người mẹ và thai nhi.

Tác dụng không mong muốn ( ADR )
− Cùng với tác dụng phong bế dẫn truyền ở sợi trục thần kinh tại hệ
thần kinh ngoại vi, thuốc tê ảnh hưởng đến chức năng của tất cả
những cơ quan mà sự dẫn truyền xung động tới. Do đó thuốc có tác

dụng quan trọng trên hệ thần kinh trung ương, các hạch tự động,
khớp thần kinh - cơ, và tất cả các dạng cơ. Mức độ nguy hiểm của
ADR tỷ lệ với nồng độ của thuốc tê trong tuần hoàn.Thường gặp,
ADR > 1/100
−

Tim mạch: Hạ huyết áp.

−

Thần kinh trung ương: Nhức đầu khi thay đổi tư thế.

−

Khác: Rét run.

−

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

−

Tim mạch: Blốc tim, loạn nhịp, trụy tim mạch, ngừng tim.

−

Hô hấp: Khó thở, suy giảm hoặc ngừng hô hấp.
5

9.

−

Thần kinh trung ương: Ngủ lịm, hôn mê, kích động, nói líu nhíu,
cơn co giật, lo âu, sảng khoái, ảo giác.

−

Da: Ngứa, ban, phù da, tê quanh môi và đầu lưỡi.

−

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.

−

Thần kinh - cơ và xương: Dị cảm.

−

Mắt: Nhìn mờ, song thị.

Hướng dẫn cách xử trí ADR :
−

Ðối với phản ứng toàn thân do hấp thu quá mức: Duy trì thông khí,
cho 100% oxygen, và thực hiện hô hấp hỗ trợ hoặc chỉ huy, khi cần. Ở
một số người bệnh, có thể cần phải đặt ống nội khí quản.

−

Ðối với suy tuần hoàn: Dùng một thuốc co mạch và truyền dịch tĩnh
mạch.

−

Ðối với chứng methemoglobin huyết: Cho xanh methylen (1 - 2
mg/kg thể trọng tiêm tĩnh mạch).

−

Ðối với co giật: Cho một thuốc chống co giật benzodiazepin; cần nhớ
là benzodiazepin tiêm tĩnh mạch có thể gây ức chế hô hấp và tuần
hoàn, đặc biệt khi tiêm nhanh.
10.

Liều lượng và cách dùng

- Ðiều trị cấp tính loạn nhịp thất: Ðể tránh sự mất tác dụng có liên quan với
phân bố, dùng chế độ liều nạp 3 - 4 mg/kg trong 20 - 30 phút, ví dụ, dùng
liều ban đầu 100 mg, tiếp theo cho liều 50 mg, cứ 8 phút một lần cho 3 lần;
sau đó, có thể duy trì nồng độ ổn định trong huyết tương bằng tiêm truyền 1
đến 4 mg/phút, để thay thế thuốc bị loại trừ do chuyển hóa ở gan. Thời gian
đạt nồng độ lidocain ở trạng thái ổn định là 8 - 10 giờ.
- Gây tê tại chỗ niêm mạc mũi, miệng, họng, khí phế quản, thực quản và
đường niệu - sinh dục: Bôi trực tiếp dung dịch lidocain hydroclorid (2% 10%). Liều tối đa an toàn để gây tê tại chỗ cho người lớn cân nặng 70 kg là
500 mg lidocain.
- Gây tê từng lớp: Tiêm trực tiếp vào mô thuốc tiêm lidocain hydroclorid
(0,5% - 1%); khi không pha thêm adrenalin: Liều lidocain tới 4,5 mg/kg; khi

có pha thêm adrenalin: có thể tăng liều này thêm một phần ba (7 mg/kg).
6


Gây tê phong bế vùng: Tiêm dưới da dung dịch lidocain hydroclorid với
cùng nồng độ và liều lượng như gây tê từng lớp.
- Gây tê phong bế thần kinh: Tiêm dung dịch lidocain vào hoặc gần dây thần
kinh hoặc đám rối thần kinh ngoại vi có tác dụng gây tê rộng hơn so với
những kỹ thuật nêu trên. Ðể phong bế trong 2 - 4 giờ, có thể dùng lidocain
(1% - 1,5%) với liều khuyến cáo ở trên (xem gây tê từng lớp).
11.

Quá liều và xử trí
−

Lidocain có chỉ số điều trị hẹp, có thể xảy ra ngộ độc nặng với liều
hơi cao hơn liều điều trị, đặc biệt khi dùng với những thuốc chống
loạn nhịp khác.

−

Những triệu chứng quá liều gồm: an thần, lú lẫn, hôn mê, cơn co giật,
ngừng hô hấp và độc hại tim (ngừng xoang, blốc nhĩ - thất, suy tim, và
giảm huyết áp); các khoảng QRS và Q - T thường bình thường mặc dù
có thể kéo dài khi bị quá liều trầm trọng. Những tác dụng khác gồm
chóng mặt, dị cảm, run, mất điều hòa, và rối loạn tiêu hóa.

−

Ðiều trị chỉ là hỗ trợ bằng những biện pháp thông thường (truyền

dịch, đặt ở tư thế thích hợp, thuốc tăng huyết áp, thuốc chống loạn
nhịp, thuốc chống co giật); natri bicarbonat có thể phục hồi QRS bị
kéo dài, loạn nhịp chậm và giảm huyết áp. Thẩm phân máu làm tăng
thải trừ lidocain.

12.

Tương tác thuốc
−

Adrenalin phối hợp với lidocain làm giảm tốc độ hấp thu và độc tính,
do đó kéo dài thời gian tác dụng của lidocain. Những thuốc tê dẫn
chất amid có tác dụng chống loạn nhịp khác, như mexiletin, tocainid,
hoặc lidocain dùng toàn thân hoặc tiêm để gây tê cục bộ: sẽ gây nguy
cơ độc hại (do tác dụng cộng hợp trên tim); và nguy cơ quá liều (khi
dùng lidocain toàn thân hoặc thuốc tiêm gây tê cục bộ), nếu đồng thời
bôi, đắp lidocain trên niêm mạc với lượng lớn, dùng nhiều lần, dùng ở
vùng miệng và họng, hoặc nuốt.

−

Thuốc chẹn beta: Dùng đồng thời với lidocain có thể làm chậm
chuyển hóa lidocain do giảm lưu lượng máu ở gan, dẫn đến tăng nguy
cơ ngộ độc lidocain.
7


−

13.

Cơ chế tác dụng của thuốc lên các bộ phận trong cơ thể .

−

Cimetidin có thể ức chế chuyển hóa lidocain ở gan, dẫn đến tăng nguy
cơ ngộ độc lidocain.

−

Sucinylcholin: Dùng đồng thời với lidocain có thể làm tăng tác dụng
của sucinylcholin.

a. Cơ chế trong điều trị loạn nhịp tim

−

Lidocaine là thuốc hoạt hóa màng tác động trên kênh natri và làm chậm tốc
độ khử cực tối đa hay Vmax khi đo bằng pha của thời gian hoạt động tiềm
tàng. Việc chẹn kênh natri làm giảm tính tự động, làm chậm dẫn truyền, kéo
dài thời gian trơ. Thuốc nhóm 1 còn được chia thành 3 phân nhóm: Ia, Ib và
Ic. Sự khác nhau giữa các phân nhóm này là ở tính chất và khả nǎng ức chế
kênh natri. Động lực đóng-mở thụ thể là do ái lực của liên kết giữa thuốc với
8


kênh Na+ (mở). Hoạt động "đóng" mô tả sự tách ra nhanh chóng của thuốc
và kênh natri. Các thuốc nhóm 1 đặc trưng bởi cơ chế ức chế kênh natri.
−

Thuốc nhóm Ib gồm lidocain và hai thuốc uống là mexiletin và tocainid,
biểu hiện động lực đóng-mở thụ thể kênh Natri nhanh, do đó có tác dụng tối
thiểu đến sự khử cực

Thuốc

Liều
khởi đầu

Liều duy Bán
trì
hủy
( giờ)
Tĩnh
2
mạch: 24mg/kg

Chuyển
hóa và
đào thải
Gan: 90%
Thận:
10%

Lidocain

Tiêm
tĩnh
mạch: 11,5
mg/kg

sau đó
0,5
mg/kg
mỗi 10
phút đến
tổng liều
là
3mg/kg

Hệ TK
với liều
cao,giảm
dòng
máu tới
gan khi
bị suy
tim nặng
hoặc sốc

Tăng nồng độ
bởi chẹn β
giao cảm,
Cimetidine

Mexiletine Uống:
400 mg

Uống:
100400mg
mỗi 8

giờ

10-17

Gan: 90% Hệ TK,
Thận:10% hệ tiêu
hóa, nhịp
đập, hạ
huyết áp

Giảm nồng độ
bởi Rifamycin
Phenintoin,
tăng nồng độ
do
Theophyllin

Torcainide Uống:
400800mg

Uống
400-800
mg mỗi
8 giờ

13,5

Gan: 40% Hệ TK,
Thận:60% hệ tiêu
hóa, hệ

máu

9

Tác dụng Tương tác
phụ
thuốc


Phenintoin Tiêm
tĩnh
mạch:
10-15
mg/kg
trong
một giờ

Uống
24
400600mg
mỗi ngày

Gan

Hệ TK,
hạ huyết
áp, thiếu
máu

Tăng nồng độ

bởi
Cimetidine
Amiodarone,
Fluconazole,
giảm nồng độ
bởi Rifamycin
Carbamazepin

Lidocain là tác nhân nhóm Ib lâu đời nhất và là thuốc duy nhất trong
nhóm này không dùng đường uống. Tuy nhiên, nhiều dẫn chất lidocain dùng
đường uống có hiệu quả đã được triển khai bao gồm tocainid (1984) và
mexiletin (1986). Thuốc nhóm Ib thường kém hiệu quả nhất so với các phân
nhóm khác trong điều trị loạn nhịp nguy hiểm, và chúng hầu như không làm
thay đổi tỉ lệ tử vong so với placebo. Trong số các thuốc nhóm này, lidocain
hay được dùng để xử trí nhịp nhanh thất không ổn định và nhịp thất sớm
thường xuyên (>6/phút) và dùng làm thuốc bổ trợ cho khử rung và CPR ở
bệnh nhân loạn nhịp thất và/hoặc rung thất. Trong những bệnh cảnh này,
thuốc có hiệu quả ưu việt nhờ dễ dàng đạt và duy trì nồng độ thuốc trong
huyết thanh với khá ít tác dụng phụ . Lidocain có tương đối ít tác dụng phụ
trên tuần hoàn, chủ yếu do sự thanh thải lidocain nhanh hơn so với các thuốc
chống loạn nhịp nhóm 1 khác. Lidocain có ích cho phòng chống rung thất
trong trường hợp thiếu máu cục bộ hoặc nhồi máu cơ tim (MI) nhưng cũng
như với nhiều thuốc chống loạn nhịp khác, việc phân tích lại các thử nghiệm
trước đây cho thấy tỉ lệ tử vong không biến đổi tốt lên mà có lẽ lại tǎng.
b.

Cơ chế trong vai trò là thuốc tê

10

-

-

Thuốc gây tê tại chỗ bằng cách phong bế cả sự phát sinh và dẫn truyền xung
thần kinh do làm giảm tính thấm của màng tế bào thần kinh đối với ion Na+.
Từ đó ổn định màng và ức chế sự khử cực, dẫn đến làm giảm lan truyền hiệu
điện thế hoạt động và tiếp theo là block dẫn truyền xung thần kinh .
Lidocaine hấp thụ tốt ở gan và bài trừ ở thận

11


12


14.

Tổng hợp Lidocain

13


H 2O

CaC2

HC

CH

T rim e h ó a
6 0 0 oC

H N O

C H 3M g C l

C l2/F e

N a 2S

3

Cl
NO 2

Cl

H3C

CH3

NH2

NH2

CH3
C lC O C H 2C l

H3C

CH3
H N (C 2H 5)2

NHCOCH2Cl

CH3
NH2

CH3

CH3

NHCOCH2N(C 2H5)2
CH3

14