ĐỀ CƯƠNG dược lý k66 HUP

DƯỢC LÝ 2


MỤC LỤC

CHƯƠNG 1: DƯỢC LÝ CÁC THUỐC CHỐNG NẤM ..................................................... 1
CHƯƠNG 2: HÓA TRỊ LIỆU DƯỢC LÝ THUỐC KHÁNG VIRUS ................................ 8
CHƯƠNG 3: HÓA TRỊ LIỆU DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT ........................... 15
CHƯƠNG 4: HÓA TRỊ LIỆU DIỆT AMIP VÀ TRÙNG ROI ........................................ 24
CHƯƠNG 5: THUỐC ĐIỀU TRỊ GIUN SÁN .................................................................... 26
CHƯƠNG 6: NGUYÊN TẮC SỬ DUNGK HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG
THƯ ......................................................................................................................................... 28
CHƯƠNG 7: KHÁNG SINH ............................................................................................... 35
CHƯƠNG 8: THUỐC TÁC DỤNG LÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU . ........................... 90
CHƯƠNG 9: THUỐC HẠ ĐAU, GIẢM SỐT, CHỐNG VIÊM ...................................... 101

CHƯƠNG 10: LOÉT DẠ DÀY TÁ TRÀNG ..................................................................... 108
CHƯƠNG 11: THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU ........................ 115
CHƯƠNG 12: THUỐC ĐIỀU TRỊ SUY TIM ................................................................... 122
CHƯƠNG 13: THUỐC ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP ................................................... 127
CHƯƠNG 14: THUỐC LỢI TIỂU ..................................................................................... 132
CHƯƠNG 15: THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐAU THẮT NGỰC .................................................. 137
CHƯƠNG 16: THUỐC KHÁNG HISTAMIN .................................................................. 142
CHƯƠNG 17: HORMON VÀ THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN NỘI TIẾT........... 150

CHƯƠNG 18 : VITAM IN ................................................................................................ 170


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
CHƯƠNG 1: DƯỢC LÝ CÁC THUỐC CHỐNG NẤM
Mục tiêu:

1. Phân loại thuốc kháng nấm theo cơ chế tác dụng
2. Cơ chế tác dụng, CĐ, TDKMM, tương tác thuốc của 2 nhóm chính:
Amphotericin B và dẫn chất Azol chống nấm.
3. Phân tích điểm khác biệt về hoạt tính, DĐH và tương tác thuốc giữa các Azol
chống nấm ứng dụng trong điều trị
I.

ĐẠI CƯƠNG

- Thông tin cần biết:
o Nấm là các vi sinh vật ngoài da gây bệnh.
o Tùy vào mức độ tổn thương cơ học và vị trí của nó => các loại bệnh:
 Nấm bề mặt (nhẹ nhàng nhất): lang ben, hắc lào, nấm tóc...
 Nấm ngoài da: đã ăn vào lớp biểu bì, do Trichophyton gây ra.
 Nấm dưới da: ăn sâu đến lớp dưới hạ bì, tổn thương rõ ràng, do
nấm Fusarium gây ra.
 Nấm nội tạng: phải dùng các thuốc kháng nấm mạnh, toàn thân,
do các loại nấm sợi gây ra. VD: Aspergillus phổi.
o Các đối tượng dễ bị nhiễm nấm: người suy giảm miễn dịch bao gồm:
BN nhiễm HIV/AIDS, người già nằm lâu, BN điều trị bằng Corticoid,
thuốc chống ung thư.
- Thông tin cần nắm rõ: Mục tiêu 1
o Nguyên tắc để sử dụng thuốc kháng nấm là lựa chọn các thuốc có tác
dụng diệt nấm hoặc (ít nhất là) kìm nấm. Câu hỏi đặt ra: cấu tạo tế bào
nấm có những đích gì mà các thuốc hiện nay có thể tác động lên??

1


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!

Thành
TB

Tế
bào
nấm

Màng
bào
tương

ức chế tổng hợp βglucan của thành
TB
Rối loạn màng TB (tạo
kênh => thay đổi tính
thấm màng với ion)
ức chế tổng hợp
Ergosterol (thành
phần màng BT)

Nhân

ức chế tổng hợp
a.nucleic (độc)

Echinocandins:
caspofungin..
Amphotericin
B

Các Azol chống
nấm: fluconazol,
itraconazol...
Flucytosin: 5fluorocytosin

NHÓM THUỐC CỤ THỂ
a. Thuốc kháng nấm dẫn chất Polyen (Nystatin, Amphotericin B)
- Đặc điểm: dược chất vừa thân nước vừa thân lipid nhưng kích thước phân tử
lớn => khó qua màng => kém hấp thu.
- Cơ chế: (cả Ampho và Nys)
o Amphotericin B- Ergosterol (trên màng TB) => thay đổi tính thấm
màng với ion(đặc biệt là K+, Mg2+) => thoát ion => ly giải tế bào =>
tác dụng diệt nấm.
o Diệt nấm/kìm nấm phụ thuộc số lượng nấm và nồng độ thuốc
=> kháng thuốc: khi giảm số lượng or thay đổi cấu trúc Ergosterol của
màng.
- Đặc tính dược lý của Nystatin và Amphotericin B:
o Giống nhau:
 Ưu điểm: diệt nấm, phổ kháng nấm rộng, ít đề kháng.
 Nhược điểm:

2


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
 Hấp thu kém hoặc không hấp thu (Nystatin) (do vừa thân
nước và thân dầu, KTPT lớn), không vào dịch não tủy =>
không khả thi trong trường hợp viêm màng não do nấm
 Đối kháng tác dụng với các Azol chống nấm( =>không
dùng phối hợp: do các Azol ức chế Ergosterol còn các

polyen (amphotericin B) lại cần Ergosterol để gắn.
 Tính chọn lọc kém (chọn lọc với tế bào nấm và tb của
người) => độc tính cao. Tác dụng không mong muốn khi
truyền:
o Tức thì: sốt, rét run, buồn nôn, nôn, tụt huyết áp,
loạn nhịp.
o Ngắn hạn (sau vài ngày): gây độc với thận
o Dài hạn: ức chế tủy xương => thiếu máu
o Khác nhau về chỉ định
 Nystatin: dùng ngoài, tại chỗ => nấm Candida miệng, lưỡi, ruột,
nấm móng, viêm âm đạo do nấm.
 Amphotericin B: truyền tĩnh mạch

=>nhiễm nấm nội tạng,

nhiễm nấm đe dọa tính mạng, nhiễm nấm ở BN suy giảm miễn
dịch (là lựa chọn đầu tay).
Thông tin thêm:
=> nhược điểm của các thuốc này là độc tính và kém hấp thu. Vậy làm thế nào để
khắc phục nhược điểm này? => dạng LYPOSOM của Amphotericin B
Hiện nay có 3 loại lyposom của AMB: thân nước, dễ hấp thu, giảm độc tính trên
thận, giảm hạ K+ máu.
- AmBisom AMB: túi liposom có 2 lớp AMB gắn xen kẽ trên màng.
- Amphotec: AMB deoxycholat ổn định bằng cholesteryl sulfat tạo phức hợp
keo dạng đĩa.
- Ablecet: AMB gắn với 2 lớp lipid hình dài

3

Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
Khuyến cáo: sử dụng /TH nhiễm nấm sâu, nấm nội tạng ở BN ko đáp ứng với
AMB dạng bào chế quy ước/ có suy thận tiến triển(Ablecet)/ CCĐ với AMB
do tổn thương thận (AmBisom).
b. Nhóm Azol kháng nấm

Dẫn chất
IMIDAZOL

Miconazol, Ketoconazol:
không đặc hiệu=>độc tính
cao

Dẫn chất
TRIAZOL

Fluoconazol, Itraconazol,
Voriconazol, Posaconazol:
đặc hiệu hơn=>ít độc tính

Nhóm Azol

- Phổ kháng nấm rộng: nấm men, nấm cơ hội, nấm lưỡng hình gây bệnh phủ
tạng, nấm kháng AMB và vi nấm ngoài da.
- Cơ chế tác dụng: ức chế Enzym xúc tác cho Pư chuyển cuối cùng chuyển từ
Lanosterol => Ergosterol( Enzym này có tên là: 14α- demthylase (ERG11CYP450) thuộc hệ enzyme CYP450 của gan để chuyển hóa thuốc ) =>ngăn
cản tổng hợp ergosterol => màng bào tương không được hình thành => chỉ có
tác dụng kìm khuẩn.
o Kháng thuốc: theo 2 cơ chế
 Thay đổi cấu trúc enzyme =>không gắn được

 Thay đổi con đường tổng hợp Ergosterol => bỏ qua tác dụng của
thuốc
 Bơm tống thuốc (là các bơm xuyên màng đóng vai trò đẩy thuốc
bên trong ra bên ngoài TB) => nồng độ thuốc trong Tb giảm.

4


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
o Enzym người ít chịu tác dụng: triazol đặc hiệu hơn Imidazol (không
chọn lọc hay không phân biệt được enzyme của người với nấm) => độc
tính nhóm triazol ít hơn nhóm imidazol.
o TDKMM:
 Enzyme này còn tham gia tổng hợp cholesterol =>tổng hợp các
hormone sinh dục =>ức chế enzyme này sẽ ức chế tổng hợp các
steroid của tuyến thượng thận:
 Nam giới: dùng ketoconazol gây vú to, giảm ham muốn
tình dục.
 Nữ giới: làm chảy sữa, rối loạn KN.
 Xảy ra tương tác thuốc do ức chế enzyme CYP450.
- Mục tiêu 3: Dược lý so sánh các Azol chống nấm:
ketoconazol fluconazol Iraconazol Voriconazol posoconazol
Phổ
kháng

Hẹp

Rộng

Rộng

Rộng

Rộng

Uống

Uống/ IV

Uống/ IV

Uống/ IV

Uống

Ít

Nhiều

Ít

Nhiều

Ít

Thay đổi

>90%

Thay đổi

96%

Thay đổi

không

có

không

có

có

Thải trừ

Gan

Thân

Gan

Gan

Gan

T1/2(h)

7-10

22-31

24-42

6

25

nấm
Đường
dùng
Tan
trong
nước
SKD
uống
Vào dịch
não tủy

5


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
Tương
tác thuốc

+++

+

++

++

++

không

không

không

không

(-)tổng
hợp

Phụ thuộc

sterol ở

liều

ĐV có vú
o Về phổ kháng nấm:
 Ketoconazol: rộng nhưng dễ bị đề kháng =>phổ hẹp
 Các thuốc khác: dùng được trong TH nấm kháng Keto
o Về đường dùng:
 Keto: uống

 Thuốc khác: uống/ IV
o Về tính tan:
 Tan ít =>khả năng hấp thu kém
 Tan nhiều =>con đường thải chủ yếu là thận
Vd: fluconazol thải chủ yếu qua thận => bệnh nhân suy thận phải
chỉnh liều, còn các BN khác không cần và chỉ cần trong trường
hợp suy gan nặng.
o Vào dịch não tủy =>điều trị nhiễm nấm, viêm màng não do nấm =>
ketoconazol, itraconazol không dùng trong trường hợp viêm màng não
do nấm và ngược lại.
o Thời gian bán thải: Keto và Vori ngắn, đa phần các thuốc đều có t1/2
dài.
o Về tương tác thuốc: tất cả đều có tương tác nhưng Keto là mạnh nhất.
o ức chế tổng hợp sterol ở ĐV có vú: chỉ mình Keto gây ảnh hưởng đặc
biệt là liều cao.
- Tương tác thuốc:

6


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
o Giai đoạn hấp thu:
Dược chất (Keto) khó tan =>khó hấp thu => để tăng hấp thu thuốc phải tăng
hòa tan =tương tác acid.
BN bị viêm loét DD-TT đang điều trị bằng các thuốc như ức chế bơm proton
(vd như omeprazol) =>pH DD được nâng lên =>keto gần như không được hấp thu
khi uống.
=>nếu bệnh nhân đang được điều trị bằng các thuốc làm tăng pH DD thì cần
giải pháp gì cho bệnh nhân?? =>chọn thuốc cùng nhóm mà không bị ảnh hưởng bởi
pH DD, ví dụ như: Voriconazol và Fluconazol (không bị ảnh hưởng bởi pH).

Câu hỏi thường gặp: phân tích tương tác của các azol kháng nấm với các thuốc
ức chế bơm proton, giải pháp và giải thích??
o Giai đoạn chuyển hóa: do ức chế CytP450 =>các thuốc dùng cùng
không được chuyển hóa =>nồng độ trong máu tăng => tác dụng phụ và
độc tính tăng.
Ca bệnh: BN dùng thuốc hạ lipid máu (simvastatin), bị nhiễm nấm thực quản bác sĩ
kê Itraconazol =>2 thuốc có phối hợp được với nhau không?nguy cơ?
TL: không phối hợp được, vì Itraconazol ức chế chuyển hóa simvastatin =>tăng tác
dụng phụ của Sim đặc biệt là hội chứng tiêu cơ vân cấp (tb cơ bị hủy hoại ồ ạt =>giải
phóng ra nhiều myoglobin, chất được đào thải qua nước tiểu =>gp nhiều thận ko tải
nổi =>BN có biểu hiện mệt mỏi đau cơ, sỉu dần, đái ra myoglobin tiến triển suy thận
nhanh.
 Lưu ý khi dùng thuốc kéo dài có ảnh hưởng như thế nào
đến các thuốc dùng cùng hay không??

7


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
CHƯƠNG 2: HÓA TRỊ LIỆU DƯỢC LÝ THUỐC KHÁNG VIRUS
Mục tiêu:
1. Phân loại thuốc kháng virus theo cơ chế tác dụng
2. Cơ chế TD, DĐH, CĐ, TDKMM của Aciclovir
3. Phân loại thuốc điều trị HIV/AIDS theo cơ chế tác dụng
4. TDKMM, độc tính các thuốc trong phác đồ bậc 1 điều trị HIV/AIDS của bộ
Y tế: tenofovir(TDF), lamivudin (3TC), efavirenz (EVF), nevirapin (NVP),
zidovudin (AZT).

I.

Mục tiêu 1

- Kiến thức cần biết:
o Cấu tạo virus gây bệnh:
 Vỏ capsid cấu tạo từ các protein chức năng (Một số còn có vỏ
lipoprotein ngoài cùng như HIV) =>nhận diện kháng nguyên tế
bào vật chủ.
 Các Acid nucleic.
o Sự nhân lên của virus phụ thuộc vào quá trình sinh tổng hợp của tế bào
chủ => đích tác dụng của các thuốc kháng virus => phân loại:

8


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!

Bám dính

ức chế bám dính

Enfurvitid=>nhiễm
HIV

Xâm nhập

ức chế xâm nhập vào tế
bào chủ(chất điều biến
sinh học và MD)

Interpheron-α=>HBV,

HCV

ức chế thoát vỏ

Amantadin,
rimantadin=>cúm A or
B

Thoát vỏ

Phân loại
Tổng hợp acid
nucleic

ức chế tổng hợp acid
nucleic

ức chế en zym NRTI:
abacavir, adefovir...
ức chế NNRTI:
efavirenz, nevirapin..

Tổng hợp protein
muộn

ức chế enzym protease

indinavir, amprenavir..

Phóng thích

ức chế phóng thích(ức
chế Enzym
neuraminidase)

Oseltamivir..

9


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
II.

Mục tiêu 2: acyclovir

- Kiến thức cần nắm: tất cả các thuốc trong nhóm kháng herpes đều là tiền thuốc
=>muốn có tác dụng thì chúng phải được chuyển hóa (gắn 3 nhóm phosphate
vào =>triphosphat) =>dạng có hoạt tính.
VD: acyclovir =>monophosphat =>diphosphat =>triphosphat =>có tác
dụng(qua 3 giai đoạn). một số thuốc khác như Cidofovir, Foscarnet chỉ
cần qua 2 giai đoạn
Chú ý: giai đoạn đầu cần enzyme của virus để gắn 1 nhóm phosphate vào =>thuốc
tác động ở gđ này dễ bị đề kháng. Vd : acyclovir.
ở 2 giai đoạn sau việc gắn nhóm phosphate là do enzyme của người =>thuốc
tác dụng lên 2 gđ này ít bị đề kháng hơn. Vd: cidofovir, foscarnet.
a. Cơ chế tác dụng của Acyclovir: ức chế tổng hợp AND của virus, do ức
chế cạnh tranh với enzyme AND polymerase.
i. Đề kháng thuốc: virus thiếu hụt enzyme Herpes thymidin kinaselà enzyme cần cho quá trình gắn nhóm phosphate =>
monophosphat.
b. Dược động học:

i. Hấp thu đường uống kém do tan trong nước =>sinh khả dụng
đường uống kém (15-20%) =>Khắc phục:
1. chuyển tiền thuốc acyclovir

=>valaciclovir (có thêm

chức ester =>thân lipid =>tăng sinh khả dụng).
2. Tại chỗ(da, âm đạo) và truyền tĩnh mạch.
ii. Phân bố tốt trong cơ thể bao gồm dịch não tủy =>dùng/ TH viêm
màng não do herpes =>tiêm, truyền tĩnh mạch để tăng sinh khả
dụng (uống thì SKD thấp).
iii. Thải trừ nhiều qua thận => hiệu chỉnh liều đối với BN suy thận.
dễ lắng đọng ở thận gây viêm thận =>trước khi truyền phải

10


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
truyền bổ sung muối trước nhằm lợi tiểu để tránh lắng đọng tinh
thể acyclovir (truyền ≥1h).
iv. T1/2 ngắn(2h) =>dùng nhiều lần trong ngày => gây bất tiện khi
sử dụng.
c. Chỉ định:
i. Dự phòng và điều trị các bệnh do nhiễm HSV1, HSV2 ở da, niêm
mạc, thần kinh, sinh dục.
ii. Điều trị Zona cấp do VZN (zona mắt, phổi, TK)
iii. Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch,
cấy ghép cơ quan, thủy đậu.
d. TDKMM:
i. Đường uống: rối loạn tiêu hóa (buồn nôn/ nôn).

ii. Kích thích tại chỗ, viêm tĩnh mạch tại vị trí truyền.
iii. Độc tính trên TKTW: đau đầu, co giật, ảo giác.
iv. Suy thận có hồi phục.
III.

Mục tiêu 3:

- Kiến thức liên quan cần biết:
o Cấu tạo virus HIV

Vỏ ngoài:
glycoprotein
Cấu tạo virus
HIV

Gắn gp41,
gp120=>bản chất là
KN giúp TB TCD4
nhận diện ra nó.

Vỏ capsip

2 sợi ARN

Lõi

3 enzym quan
trọng: sao chép
ngược(RT),
protease, integrase

11


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!

o Mục tiêu điều trị:
 Giảm tải lượng / không thể phát hiện được virus (không có nghĩa
là không còn virus trong cơ thể).
 Tăng số lượng TCD4 =>phục hồi miễn dịch cho BN.
o Chu kỳ sao chép của virus HIV:

Nhận
diện và
bám dính

Hòa
màng

Thoát
vỏ=>bộc
lộ 2 sợi
ARN

Tổng hợp
ADN
nhờ
enzym
sao chép
ngược

Lồng
ADN(vừ
a sao
chép) vào
bộ gen
của
TCD4

Tổng hợp
chuỗi
protein

Đóng bọc

Thoát vỏ

=>Các nhóm thuốc kháng virus HIV:

Phân loại

ức chế bám dính vào tế
bào TCD4(do ức chế
Receptor Chemokin)

Maraviroc

ức chế hòa màng

enfuvirtid

ức chế enzym sao chép
ngược loại
nucleotid(NRTI)

zidovudin.
Abacavir,
didanosin...

ức chế enzym sao chép
ngược loại không
nucleotid(NNRTI)

delavirdin,
nevirapin,
efaviren...

ức chế protesae

Indinavir,
amprenavir,
ritonavir...

12


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
IV.

Mục tiêu 4

Phác đồ điều trị HIV/AIDS bậc 1:
TDF +3TC + NVP/EFV
thay thế
AZT + 3TC + NVP/EFV
Trong phác đồ này sử dụng phối hợp thuốc ức men sao chép ngược nucleotide
(NRTI) và không nucleotide (NNRTI) =>giải thích tại sao?
- Nhóm NRTI:
o Cơ chế tác dụng: ức chế cạnh tranh do tạo cơ chất giả (các NRTI giống
cấu trúc nucleotide =>cơ chất giả =>enzyme nhận nhầm => SP giả nên
sợi AND không kéo dài ra được).
o Tác dụng phụ và độc tính
 Chung cả nhóm (độc tính lớn):
 Làm tăng acid lactic máu => nhiễm acid chuyển hóa.
 ức chế enzyme AND polymerase- có ở người đặc biệt là
ty thể =>
o thoái hóa mỡ gan => gan nhiễm mỡ
o rối loạn phân bố mỡ(điển hình) với biểu hiện: lấy
mỡ ở mặt đắp ra sau lưng => phù lưng trâu, lấy mỡ
ở tay chân đắp trước bụng => bụng to(tương tự kiểu
corticoid, chỉ khác corticoid lấy mỡ đắp lên mặt).
 độc tính riêng từng thuốc:
 Zidovudin (AZT): gây thiếu máu nặng (huyết sắc tố có thể
giảm còn 3-4g/lít).
 Stavudin (d4T): nặng nhất là RL phân bố mỡ (tỷ lệ có thể
đến 60-70%), viêm dây TK ngoại biên (tê bì chân tay).
 Abacavir (ABC): hay dùng cho trẻ em(bị nhiễm từ mẹ) =>
dễ bị sốc phản vệ.

13

Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
 Tenofovir (TDF- thuốc đầu tay): ít độc tính hơn nhưng độc
tính trên thận khi dùng lâu dài => nguy cơ suy thận.
- Nhóm NNRTI:
o Cơ chế tác dụng: gắn vào trung tâm điều hòa của enzyme => thay đổi
cấu trúc TT hoạt động của E => gián đoạn tổng hợp AND.
o Tác dụng phụ và độc tính:
 Efavirenz (EFV):
 Độc tính trên TKTW: đau đầu, chóng mặt, mất ngủ, ác
mộng… =>giảm tuân thủ điều trị =>khả năng bỏ thuốc
cao- gia tăng nguy cơ kháng thuốc.
 Gây quái thai (trên người chưa rõ, ĐV đã rõ) => cản trở
đối với PNMT đặc biệt là SD dự phòng lây truyền từ mẹ
sang con.
 Nevirapin (NVP):
 Tổn thương gan nặng =>viêm gan.
 Dị ứng thuốc: ngoài da (sưng môi), nổi ban đỏ mụn nước,
loét các hốc tự nhiên (hội chứng Steven- Johnson)
 Lưu ý: EFV, NVP đều gây cảm ứng enzyme CYP3A4 =>giảm
tác dụng của các thuốc khác. Vd : giảm nồng độ thuốc kháng lao
(rifampicin), thuốc ức chế protease (PI), thuốc kháng nấm…
- Trả lời câu hỏi kết hợp NRTI và NNRTI: do đích tác dụng giống nhau nhưng
cơ chế hoàn toàn khác nhau:
o NRTI: tạo sản phẩm giả
o NNRTI: không tạo ra sản phẩm
=>phối hợp để tăng tác dụng.

14

Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
CHƯƠNG 3: HÓA TRỊ LIỆU DỰ PHÒNG VÀ ĐIỀU TRỊ SỐT
RÉT
Bệnh sốt rét
4 loại Plasmodium gây bệnh: P.falcifarum, P.vivax, P.ovale, P.malariae
Thường gặp P.vivax và P.ovale
Lưu ý P.falcifarum: sốt rét ác tính, biến chứng, kháng thuốc.
P.falcifarum:
- Giải phóng từ tế bào gan: khoảng 30k (các loài khác khoảng 10-30)
- Tấn công hồng cầu non (các loài khác thì không)
- Tấn công tất cả các giai đoạn  mật độ hồng cầu nhiễm KST luôn cao hơn
rất nhiều
- Làm thay đổi cấu trúc kháng thể trên bề mặt hồng cầu  tắc mạch, HC trung
tâm tránh được đáp ứng miễn dịch  di chuyển đến cơ quan quan trọng
Chu kỳ phát triển của KST sốt rét:
- Giai đoạn ở gan:
o Giai đoạn tiền HC: Sau khi muỗi đốt người, thoa trùng vào mạch máu,
lưu thông trong máu. Sau 30’, thoa trùng vào gan và phát triển trong tế
bào gan thành thể phân liệt (10-14 ngày). Sau đó chúng phá vỡ tế bào
gan và giải phóng ra các mảnh trùng.
 Với P.falciparum, tất cả các mảnh trùng đều vào máu và phát
triển ở đó
 Với P.ovale và P.vivax thì chúng còn phát triển thành thể ngủ.
Các thể ngủ phát triển từng đợt thành thể phân liệt, vỡ ra và giải
phóng các mảnh trùng vào máu và tạo ra những cơn tái phát xa.
- Giai đoạn ở máu:
o Các mảnh trùng ở gan xâm nhập vào các hồng cầu, lúc đầu là thể tư
dưỡng, rồi phát triển thành phân liệt non, phân liệt già. Thể phân liệt

15


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
già sẽ phá vỡ HC và giải phóng ra những mảnh trùng. Lúc này tương
ứng với cơn sốt trên lâm sàng.
o Hầu hết các mảnh trùng quay trở lại ký sinh trong các HC mới, một số
biệt hóa thành thể hữu giới là thể giao tử đực và giao tử cái.
Đích tác dụng của các thuốc điều trị sốt rét
- Tác dụng lên thể ngoài HC (5-16 ngày ở gan): để dự phòng, tránh tái phát.
- Tác dụng lên thể trong HC: để điều trị triệu chứng, dự phòng (dùng 4 tuần sau
khi ra khỏi vùng dịch tễ).
- Tác dụng lên thể giao tử: để tránh lây nhiễm.
BẢNG 1: Tác động của thuốc phòng và điều trị sốt rét theo từng giai đoạn phát triển
của KST sốt rét
TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC
Thời kỳ/ gan
NHÓM

1

3

THUỐC

Thời kỳ/ HC
Thể vô

Thoa

Tiền

trùng

HC

Artemisinin

-

-

-

+

+

Chloroquin

-

-

-

+

+/-

Quinin/ Quinidin

-

-

-

+

+/-

Primaquin

-

+

+

-

+

Thể ngủ

tính (thể
phân liệt)

Thể giao
tử

16


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
PHÂN LOẠI

MỤC TIÊU HỌC TẬP
Mục tiêu 1: Kể tên được các nhóm thuốc sử dụng trong dự phòng và điều trị sốt rét
và đích tác dụng tương ứng trên chu kỳ phát triển của KST.
Xem bảng trên
Mục tiêu 2: Trình bày TD, CCTD, CĐ, TDKMM của các thuốc: chloroquin,
quinin, artemisinin và dẫn chất, primaquin.
Các thuốc chống sốt rét cấu trúc Quinolin  CCTD tương tự nhau: Chloroquin và
Quinin
Chloroquin
- CCTD:
o KST tiêu hóa hemoglobin của tế bào chủ để lấy acid amin thiết yếu 
giải phóng ra lượng lớn hem, gây độc cho KST  để tự bảo vệ, KST
trùng hợp hem thành hemozoin không độc.

17


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
o Chloroquin khuếch tán vào HC nhiễm KST cao gấp khoảng 100 lần HC
bình thường.
o Chloroquin ngăn cản trùng hợp hem thành hemozoin  tích lũy hem

gây độc cho cả KST và HC.
o Ngoài ra, Chloroquin có tính base yếu nên dễ xâm nhập vào nội bào
(tính acid).
o Chloroquin còn tạo phức hợp chloroquin – FP IX  tiêu hủy màng tế
bào  diệt KST
- TD:
o Diệt thể phân liệt trong HC (trừ P.falcifarum kháng thuốc)  cắt cơn
sốt
o Diệt thể giao tử (trừ P.falcifarum)  chống lây truyền
o Không tác dụng trên thể ngủ  kết hợp với Primaquin
- CĐ:
o Điều trị và dự phòng sốt rét: với P.vivax và P.ovale (kết hợp với
Primaquin).
o Điều trị amip và sán lá gan
o Điều trị các bệnh tự miễn (do tập trung vào các lysozom  tính kháng
viêm)
- TDKMM
o Rối loạn tiêu hóa
o Phát ban da
o Chóng mặt, đau đầu
o Rối loạn thị giác
Quinin
- CCTD:
o Chưa rõ
o Tương tự Chloroquin (ức chế chuyển hem  hemozoin)

18


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!

o Nhân quinolein trong phân tử quinin gắn vào chuỗi AND của KST 
mất khả năng tách đôi và sao chép mã di truyền
- TD:
o Diệt thể phân liệt trong HC (trừ P.falci kháng thuốc)  cắt sốt nhanh,
hiệu quả. Có tác dụng trên cả chủng kháng Chloroquin
o Diệt thể giao tử  chống lây truyền
o Không tác dụng trên thể ngủ
o Trên TKTW: giảm đau, hạ sốt
o Trên tim mạch: ƯC tim, giãn mạch, hạ HA (liều cao), chống loạn nhịp
o Trên cơ trơn: tăng co bóp cơ trơn tử cung
o Trên tiêu hóa: buồn nôn, nôn, liều cao gây tiêu chảy
- CĐ
o Điều trị sốt rét nặng, sốt rét ác tính, sốt rét kháng thuốc do P.falcifarum:
dùng kết hợp (với doxycyclin hoặc clindamycin) giảm kháng thuốc,
giảm thời gian dùng (7 ngày  3 ngày) giảm nguy cơ xuất hiện độc
tính
o Tiêm tĩnh mạch, theo dõi ECG (điện tâm đồ), HA
o BN có nguy cơ hạ đường huyết khi bị nhiễm sốt rét (tăng sử dụng
glucose: cả BN và KST), quinin có tác dụng làm tăng tiết insulin  cần
truyền đường
o Không dùng cho các thể Plasmodium khác
o Không dùng để dự phòng
- TDMM
o Hội chứng nhiễm độc quinin
o Phản ứng quá mẫn
o Hạ đường huyết (tham khảo phần CĐ), thận trọng cho BN nặng (hạ
đường huyết do KST, khó phân biệt với triệu chứng hạ đường huyết do
thuốc), phụ nữ có thai (đường huyết có thể thấp hơn người bình thường)

19

Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
o Rối loạn thị giác, thính giác, tiêu hóa (dùng lâu ngày)
Artemisinin và dẫn chất
Các dẫn chất dần thay thế artemisinin: hiệu lực, SKD tốt hơn
- CCTD: vai trò của cầu nối endoperoxid
o Kết hợp với Fe++ trong hem (xem thêm phần CCTD của chloroquin)
sản phẩm độc
o Tạo các gốc oxy hóa (t k ghi được bài giảng chỗ này, nhưng tra trên
mạng thấy là gốc endoperoxid kết hợp với Fe tạo ra gốc tự do, có tác
dụng oxy hóa mạnh, phá hủy protid và lipid của KST, có vẻ giống phần
trên, ai bổ sung/sửa giúp t nhé)
- TD:
o Diệt thể phân liệt trong HC: tác động nhanh, mạnh  giảm số lượng
lớn KST  giảm kháng thuốc, giảm thời gian làm sạch KST trong máu
 Tác dụng trên cả P.falcifarum kháng thuốc
 Ít kháng chéo với thuốc khác
o Độc tính thấp, dung nạp tốt
o Nhược: t1/2 ngắn  không dùng để dự phòng, tỷ lệ tái phát cao  phối
hợp thuốc
- CĐ: Liệu pháp kết hợp ACTs
o Kết hợp với thuốc có t1/2 dài (piperaquin: 5 tuần, dài nhất trong các
thuốc dùng phối hợp /ACTs  hiệu quả ngừa tái phát do artemisinin
làm giảm nhanh số lượng KST, còn lại số ít bị diệt dần do thuốc phối
hợp tác dụng kéo dài)  Ưu điểm:
 Giảm nhanh triệu chứng (nhờ artemisinin)
 Tỷ lệ khỏi cao
 Giảm kháng thuốc
 Dung nạp tốt, tỷ lệ xuất hiện TDKMM ít

- TDKMM

20


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
o Nhẹ, thoáng qua như rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, ù tai, chóng mặt …
o CCĐ với PN có thai 3 tháng đầu (do gây dị tật thai nhi?)
Primaquin
- CCTD:
o Tạo ra sản phẩm trung gian có hoạt tính oxy hóa khử
- TD:
o Diệt thể ngủ P.vivax và P.ovale  chống tái phát
o Diệt thể giao tử  chống lây truyền
- CĐ
o Phối hợp với các thuốc khác để diệt thể ngủ (chống tái phát) và diệt thể
giao tử (chống lây truyền). (dùng cho BN trên 3 tuổi nhiễm 4 loại SR
thường gặp)
- TDKMM:
o Bệnh nhân thiếu hụt G6PD gây giảm tổng hợp NADPH và GSH (gốc
glutathion –SH để khử độc)  nhạy cảm hơn với các chất oxy hóa
o Primaquin oxy hóa GHS thành GSSG  làm thiếu hụt thêm GHS 
tan máu (vỡ HC) CCĐ
- CCĐ:
o Bệnh nhân thiếu G6PD
o Phụ nữ có thai (vì nếu đứa trẻ thiếu G6PD  thai chết lưu)  với
PNCT thì điều trị triệu chứng đến khi sinh xong
Mục tiêu 3: Vai trò các nhóm thuốc trong phác đồ hóa trị liệu?

21

Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
Bảng 2: Thuốc sốt rét áp dụng điều trị theo nhóm người bệnh và KST sốt rét
Nhóm
người
bệnh
Dưới 3
tuổi

trong 3
tháng

P.vivax/

P.malariae/

P.ovale

P.knowlest

DHA-PPQ

Chloroquin

Chloroquin

DHA-PPQ

Chloroquin

+Primaquin

+Primaquin

Sốt rét do

sàng

P.falcifarum

DHA-PPQ

DHA-PPQ

trở lên
PNCT

Sốt rét do

Sốt rét lâm

Từ 3
tuổi

Sốt rét do

Quinin +

Quinin +

Clindamycin

Clindamycin

DHA-PPQ

DHA-PPQ

Chloroquin

Chloroquin

Chloroquin

Chloroquin

Chloroquin

Sốt rét
nhiễm phối
hợp có
P.falcifarum
DHA-PPQ

DHA-PPQ
+Primaquin

Quinin +
Clindamycin

PNCT
trên 3

DHA-PPQ

tháng
DHA: dihydroartemisinin
PPQ: piperaquin
Vai trò: tham khảo thêm phần TD của các thuốc
- Quinin, chloroquin:
o Diệt thể phân liệt trong HC (trừ P.falcifarum kháng thuốc)  cắt cơn
sốt
o Diệt thể giao tử  chống lây nhiễm
- Artemisinin:
o Diệt thể phân liệt trong HC (cả P.falcifarum kháng thuốc), tác dụng
nhanh, mạnh cắt cơn sốt nhanh
-

Primaquin:

22


Bản Quyền: Nhóm HG&HB – P1K66 ---------------- Fighting!!! Win!
o Diệt thể ngủ  chống tái phát (SR do P.vivax/P.ovale)
o Diệt thể giao tử chống lây truyền
- Piperaquin:
o Phối hợp với dẫn chất artemisinin (DHA) trong điều trị sốt rét do
P.falcifarum/sốt rét ác tính do có tác dụng kéo dài (t1/2=5 tuần)  giảm

nhanh triệu chứng, tỷ lệ khỏi cao, giảm kháng thuốc, dung nạp thuốc
tốt, ít xuất hiện tác dụng không mong muốn.
Mục tiêu 4: Phân tích được ưu điểm của ACTs trong điều trị sốt rét
Tham khảo phần CĐ của artemisinin và dẫn chất

23