Slide Báo cáo hội nghị khoa học công nghệ tuổi trẻ 2018 THIẾT KẾ, TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ NHYDROXYBENZAMIDPROPENAMID MANG KHUNG QUINAZOLIN4(3H)ON HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ

HỘI NGHỊ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ TUỔI TRẺ
LẦN THỨ XIX

THIẾT KẾ, TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA MỘT SỐ
N-HYDROXYBENZAMID/PROPENAMID
MANG KHUNG QUINAZOLIN-4(3H)-ON
HƯỚNG TÁC DỤNG KHÁNG UNG THƯ
Báo cáo viên: Dương Tiến Anh
Trường Đại học
Dược Hà Nội
1


NỘI DUNG CHÍNH
Đặt vấn đề
Nội dung và phương pháp nghiên cứu
Thực nghiệm, kết quả và bàn luận
Kết luận

2


1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Hoạt động của enzym HDAC và HAT [1].
[1] Blackbum C., Barrett C., Chin J., et al. (2013), “Potent histone deacetylase inhibitors derived from 4-(aminomethyl)-N-hydroxybenzamide
with high selectivity for the HDAC6 isoform”, Journal of Medicinal Chemistry, 56, pp. 7201-7211.

3

CÁC CẤU TRÚC KHUNG CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG UNG THƯ
1.1. Hợp phần acid hydroxamic

Hình 1. Cấu trúc một số chất ức chế HDAC

Định hướng thiết kế chứa hợp phần acid hydroxamic
4


CÁC CẤU TRÚC KHUNG CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG UNG THƯ
1.2. Hợp phần Quinazolin-4(3H)-on

Hình 2. Cấu trúc một số chất có hoạt tính sinh học mang khung quinazolin-4(3H)-on

Định hướng thiết kế chứa hợp phần Quinazolin-4(3H)-on
5


Thiết kế công thức chất mới hướng ức chế HDAC

Hình 3. Thiết kế một số dẫn chất N-hydroxybenzamid/propenamid mới
6


Mục tiêu nghiên cứu

4a: R = H
4b: R = 7-CH3
4c: R = 6-CH3

4d: R = 7-OCH3

4e: R = 6,7-(OCH3)2
4f: R = 7-F
4g: R = 6-F
4h: R = 6-Cl

8a: R = H
8b: R = 7-CH3
8c: R = 6-CH3
8d: R = 6-Cl

10a: R = H
10b: R = 7-CH3
10c: R = 6-CH3
10d: R = 6-Cl

1. Thiết kế và sàng lọc sơ bộ các dẫn chất tiềm năng.
2. Tổng hợp 16 dẫn chất N-hydroxybenzamid/propenamid.
3. Thử tác dụng ức chế HDAC và độc tính tế bào của các chất tổng
hợp được.
7


2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1. Nghiên cứu docking
2. Hóa học
-

Tổng hợp hóa học.

Kiểm tra độ tinh khiết.
Khẳng định cấu trúc.

3. Thử tác dụng sinh học
- Thử tác dụng ức chế HDAC.
- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư in vitro.

8


3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
1. Nghiên cứu docking
2. Hóa học
-

Tổng hợp hóa học.
Kiểm tra độ tinh khiết.
Khẳng định cấu trúc.

3. Thử tác dụng sinh học
- Thử tác dụng ức chế HDAC.
- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư in vitro.

9


Nghiên cứu Docking
Kết quả Docking của 16 dẫn chất N-hydroxybenzamid/propenamid với HDAC-2.
Chất
4a

R

Ái lực liên kết
(kcal/mol)
- 6,69

4b

-H
7-CH3

4c

6-CH3

- 6,76

4d

7-OCH3

- 7,44

4e

6,7-(OCH3)2

4f
4g

4h

7-F
6-F
6-Cl
SAHA

Chất

R

Ái lực liên kết
(kcal/mol)

8a

-H

- 7,72

8b

7-CH3

- 7,87

- 6,85

8c

6-CH3

- 7,49

- 7,54
- 6,73
- 6,76
- 7,07

8d

6-Cl

- 7,79

10a

-H

- 8,85

10b

7-CH3

- 8,28

10c
10d

6-CH3
7-F

- 9,66
- 9,29

SAHA

- 7,07

- 6,81

Dự đoán: 16 dẫn chất có hoạt tính tương đương SAHA

10


3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
1. Nghiên cứu docking
2. Hóa học
-

Tổng hợp hóa học.
Kiểm tra độ tinh khiết.
Khẳng định cấu trúc.

3. Thử tác dụng sinh học
- Thử tác dụng ức chế HDAC.
- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư in vitro.

11


Tổng hợp hóa học

4a: R = H
4b: R = 7-CH3
4c: R = 6-CH3
4d: R = 7-OCH3

4e: R = 6,7-(OCH3)2
4f: R = 7-F
4g: R = 6-F
4h: R = 6-Cl

Sơ đồ 1. Quy trình tổng hợp dẫn chất 4a-h
12


Tổng hợp hóa học

8a: R = H
8b: R = 7-CH3
8c: R = 6-CH3
8d: R = 6-Cl

Sơ đồ 2. Quy trình tổng hợp dẫn chất 8a-d
13

Tổng hợp hóa học

10a: R = H
10b: R = 7-CH3
10c: R = 6-CH3
10d: R = 7-Cl

Sơ đồ 3. Quy trình tổng hợp dẫn chất 10a-d
14


Tổng hợp hóa học
Chỉ số lý hóa và hiệu suất tổng hợp các dẫn chất 4a-h
Chất

R

KLPT

Thể chất

Màu

Dung môi
kết tinh lại

H%

4a

-H

295

Rắn

Trắng

MeOH - H2O

75

4b

7-CH3

309

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

73

4c

6-CH3

309

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

72

4d

7-OCH3

325

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

64

4e

6,7-(OCH3)2

355

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

62

4f

7-F

313

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

68

4g

6-F

313

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

67

4h

6-Cl

329

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

70
15


Tổng hợp hóa học
Chỉ số lý hóa và hiệu suất tổng hợp các dẫn chất 8a-d, 10a-d
Chất

R

KLPT

Thể chất

Màu

Dung môi
kết tinh lại

H%

8a

-H

309

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

73

8b

7-CH3

323

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

69

8c

6-CH3

323

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

68

8d

6-Cl

327

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

66

10a

-H

321

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

69

10b

7-CH3

335

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

67

10c

6-CH3

335

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

69

10d

7-F

339

Rắn

Vàng

MeOH - H2O

65

16


3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
1. Nghiên cứu docking
2. Hóa học
 Tổng hợp hóa học.
- Kiểm tra độ tinh khiết.
- Khẳng định cấu trúc.

3. Thử tác dụng sinh học
- Thử tác dụng ức chế HDAC.
- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư in vitro.

17


Kiểm tra độ tinh khiết
Giá trị Rf và nhiệt độ nóng chảy (tonc) của các dẫn chất 4a-h
Chất

R

Thể
chất

Dung môi
kết tinh lại

Rf

(DCM:MeOH:AcOH
= 90:5:1)

tonc (oC)

4a

-H

Rắn

MeOH - H2O

0,40

171-172

4b

7-CH3

Rắn

MeOH - H2O

0,43

184-185

4c

6-CH3

Rắn

MeOH - H2O

0,44

181-182

4d

7-OCH3

Rắn

MeOH - H2O

0,42

193-194

4e

6,7-(OCH3)2

Rắn

MeOH - H2O

0,44

211-212

4f

7-F

Rắn

MeOH - H2O

0,42

191-192

4g

6-F

Rắn

MeOH - H2O

0,42

193-194

4h

6-Cl

Rắn

MeOH - H2O

0,49

224-225
18


Kiểm tra độ tinh khiết
Giá trị Rf và nhiệt độ nóng chảy (tonc) của các dẫn chất 8a-d, 10a-d
Chất

R

Thể
chất

Dung môi
kết tinh lại

Rf
(DCM:MeOH:AcOH
= 90:5:1)

tonc (oC)

8a

-H

Rắn

MeOH - H2O

0,44

184-185

8b

7-CH3

Rắn

MeOH - H2O

0,47

197-198

8c

6-CH3

Rắn

MeOH - H2O

0,45

223-224

8d

6-Cl

Rắn

MeOH - H2O

0,51

231-232

10a

-H

Rắn

MeOH - H2O

0,47

201-202

10b

7-CH3

Rắn

MeOH - H2O

0,51

208-209

10c

6-CH3

Rắn

MeOH - H2O

0,52

214-215

10d

7-F

Rắn

MeOH - H2O

0,49

226-227
19


3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
1. Nghiên cứu docking
2. Hóa học
 Tổng hợp hóa học.
 Kiểm tra độ tinh khiết.
- Khẳng định cấu trúc.

3. Thử tác dụng sinh học
- Thử tác dụng ức chế HDAC.
- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư in vitro.

20


Khẳng định cấu trúc - Phổ IR

Phân tích phổ IR của các dẫn chất 4a-h. 8a-d, 10a-d

Xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng của các liên kết

21

Khẳng định cấu trúc - Phổ IR

C-H
(CH2)

N-H

O-H

C-H

(aren)

C=O

C=C

Phổ IR của dẫn chất 8a
22


Khẳng định cấu trúc - Phổ MS

Phân tích phổ MS của các dẫn chất 4a-h, 8a-d, 10a-d
POSITIVE
Phù hợp với công thức dự kiến
NEGATIVE

23


Khẳng định cấu trúc - Phổ MS

[M-H]-

M = 309

Phổ MS (negative) của dẫn chất 8a.
24


Khẳng định cấu trúc - Phổ MS

[M+H]+

M = 309

Phổ MS (positive) của dẫn chất 8a.
25