Các phương pháp điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát

CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT
Trịnh Hồng Sơn, Nguyễn Thành Khiêm, Bùi Trung Nghĩa,
Phạm Gia Anh, Cao Mạnh Thấu, Nguyễn Tuấn Anh
ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư tế bào gan nguyên phát (Hepatocellular carcinoma: HCC) là
một trong 5 loại ung thư hay gặp nhất. Nguyên nhân gây bệnh thực sự đến nay
vẫn chưa được sáng tỏ. Tuy nhiên qua quan sát thực tế và nhiều công trình
nghiên cứu trên thế giới cho biết có nhiều yếu tố liên quan tới HCC như xơ
gan, viêm gan virus B, viêm gan virus C, sán lá gan, rượu, thuốc lá, chất
Aflatoxin bài tiết từ nấm Aspergillus flavus (có trong lạc, ngô, mì bị mốc), chất
phóng xạ (Dioxyde de thorium), Dioxine…
Tiêu chuẩn vàng để chấn đoán HCC vẫn là sinh thiết và giải phẫu bệnh
vi thể. Những đặc điểm của HCC được xác định bằng siêu âm, chụp cắt lớp vi
tính, chụp cộng hưởng từ…và nồng độ chất chỉ điểm khối u αFP trong máu
tăng cao (trên 300 ng/ml) cũng có thể khẳng định là HCC.
Có nhiều phương pháp điều trị HCC, mỗi phương pháp có những chỉ
định cụ thể và phụ thuộc vào nhiều yếu tố: mức độ xơ gan, thể trạng bệnh
nhân, giai đoạn bệnh, vị trí và kích thước khối u, điều kiện phương tiện hiện
có… Chỉ định, lựa chọn phương pháp điều trị nào thích hợp, đúng và khoa học
là một trong yếu tố quyết định kéo dài cuộc sống cho bệnh nhân HCC.
Cho đến nay, phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị tốt nhất cho HCC.
Rất tiếc chỉ khoảng hơn 20% bệnh nhân HCC còn chỉ định phẫu thuật tại thời
điểm chẩn đoán. Với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật ngày nay, thày thuốc cần
cập nhật nhanh kiến thức để có thể điều trị phối hợp các biện pháp nhằm kéo
dài thời gian sống cho người bệnh.
ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT

Hiện nay có rất nhiều các phương pháp điều trị HCC: phẫu thuật cắt
phần gan có u; ghép gan (trên nền gan xơ: chỉ có 1 khối u đường kính dưới 5

cm hoặc dưới 3 khối u đường kính dưới 3 cm); diệt u bằng sóng cao tần (RF);
diệt u bằng làm lạnh; diệt u bằng tiêm cồn; chiếu xạ từ ngoài vào (liều tia giới
hạn khoảng 30 Gray); đồng vị phóng xạ trong gan (dùng Lipiodol chuyên chở
các chất đồng vị phóng xạ Iode 131 và Ytrium 90 tới khối u) qua đường động
mạch gan; cấy hạt phóng xạ qua da vào khối u gan; hóa chất toàn thân; hóa
chất tại chỗ (thường qua dây chằng tròn); truyền hóa chất qua động mạch gan
(đặt ống thông động mạch tạm thời qua da hoặc đặt bằng phẫu thuật); tắc động
mạch gan chọn lọc qua da (vật liệu Spongel, Lipiodol siêu lỏng); nút hóa chất
động mạch gan (hỗn hợp Lipiodol siêu lỏng; hóa chất Cisplatin, Doxorubicin,
Mitomycin C và Spongel hoặc hạt cồn Polyvinyl); liệu pháp điều trị đích
Nexavar... Lựa chọn điều trị có thể thực hiện theo hướng dẫn của Hội nghiên cứu


gan Châu Á Thái Bình Dương (APSLD 2010- hình 1). Trong phạm vi của bài này
chỉ đi sâu vào một số phương pháp chính đang được thường xuyên áp dụng là
phẫu thuật cắt gan và nút động mạch gan hóa chất, đốt sóng cao tần, ghép gan…

Hình1: Phác đồ hướng dẫn điều trị HCC theoAPSLD
1. Phẫu thuật cắt gan
1.1. Chỉ định điều trị phẫu thuật
Phẫu thuật cắt gan điều trị ung thư gan nguyên phát được chỉ định trong
những trường hợp sau:
- U gan đơn độc hoặc nhiều u nhưng khu trú.
- Kích thước: không hạn chế.
- Chưa xâm lấn các mạch máu lớn như tĩnh mạch chủ dưới, thân tĩnh mạch
cửa.
- Chưa có biểu hiện di căn xa: cơ hoành, phổi, não.
- Nhu mô gan còn lại lành hoặc xơ nhẹ.
Đối với trường hợp cắt gan lớn cần thêm một số tiêu chuẩn:

- Chức năng gan tốt: Child A, ICG test 15’ < 15%.
- Thể tích gan còn lại đủ: ≥ 1% trọng lượng cơ thể.
- Không mắc các bệnh lý: tim mạch, hô hấp, đái đường không ổn định, rối
loạn đông máu…
1.2. Bilan trước mổ cắt gan
Việc thực hiện Bilan trước mổ cắt gan lớn nhằm mục đích tính toán được
chức năng dự kiến của phần gan còn lại sau phẫu thuật để tránh biến chứng suy gan
sau mổ.
Hệ thống phân loại Child: Phân loại của Child ban đầu chỉ dựa vào 4 yếu
tố: bệnh não gan, dịch ổ bụng, nồng độ bilirubin và albumin trong máu. Về sau
Pugh có thêm vào tỷ lệ prothrombin (hay INR) để thống nhất thành bảng phân loại
Child-Pugh gồm 5 yếu tố.
Bảng : Phân loại Child-Pugh
Thông số
1 điểm
2 điểm
3 điểm
Dịch ổ bụng
không
ít/kiểm soát được
nhiều
Bệnh não gan
không
độ I – II
độ III – IV
Bilirubin (µ mol/L)
< 34
34 – 51
> 51

Albumin (g/L)
> 3.5
2.8 – 3.5
< 2.8
PT/ INR
>55%/<1.7
45-55%/1.7-2.3
<45%/>2.3
Ngoài ra còn có nhiều thay đổi khác về phân loại của Child như thêm yếu tố
dinh dưỡng (Child-Campbell); điểm Apache III… tuy nhiên hiện nay phân loại
Child-Pugh vẫn là phổ biến nhất và được hầu hết các phẫu thuật viên sử dụng.
Ứng dụng của phân loại Child-Pugh: đối với các trường hợp xơ gan, Child B
(7-9 điểm) có tỷ lệ biến chứng là 20%, Child C (10-15 điểm) có nguy cơ tử vong
sau 1 năm là 55% với các biến chứng thường gặp là chảy máu tiêu hóa hoặc hôn
mê gan. Trong phẫu thuật cắt gan, tỷ lệ tử vong sau mổ ở bệnh nhân Child A là
3,7%; tăng lên 16,7% ở bệnh nhân Child B. Do vậy đối với các trường hợp Child A
sẽ cho phép thực hiện phẫu thuật cắt gan lớn; Child B thực hiện cắt gan nhỏ; còn
Child C là chống chỉ định phẫu thuật.
Đo độ thanh thải Indocyanin trong máu (ICG test): Indocyanin là hợp
chất albumin và alpha-1lipoproteins được nhuộm màu xanh của tricarboncyanine,
Indocyanin được đưa đến gan và được chuyển hóa tại gan rồi bài tiết qua mật, việc
định lượng nồng độ ICG trong máu tại thời điểm 15’ sẽ đánh giá được chức năng tế
bào gan.


Hình 2: Biểu đồ thay đổi nồng độ
của ICG ở người khỏe mạnh
* Nguồn: theo Schneider (2004)

Đánh giá kết quả ICG: bình thường nồng độ ở 15’ là 3.5 – 10.6% ký hiệu là

ICG15. ICG15< 15% có ý nghĩa chức năng gan còn đảm bảo (tương đương ChildPugh A) cho phép thực hiện cắt gan lớn, ICG15> 15% cho phép thực hiện cắt gan
nhỏ và ICG15> 40% là chống chỉ định cắt gan. Đa số các nghiên cứu về chỉ định cắt
gan trong ung thư gan đều phối hợp cả độ Child-Pugh và nồng độ ICG 15 để lựa
chọn phương pháp cắt gan thích hợp. Tuy nhiên tại Việt Nam chưa thực hiện được
xét nghiệm này.
Đo thể tích gan còn lại: bằng chụp CLVT đo được V gan dự kiến còn lại sau
khi cắt bỏ. Khi tỷ lệ V gan còn lại/P ≥ 1% hoặc tỷ lệ V gan còn lại/ V gan chuẩn ≥
40% mới đủ điều kiện để thực hiện cắt gan lớn.
Tóm lại để có thể chỉ định cắt gan cần phải thực hiện đầy đủ các xét nghiệm
trước mổ: đánh giá theo phân loại Child-Pugh; test Indocyanine (ICG test) và đo V
gan còn lại bằng chụp cắt lớp vi tính.
1.3. Các kỹ thuật cắt gan điều trị ung thư gan
Có 2 điểm quan trọng nhất khi cắt gan là chống chảy máu và bảo vệ nhu mô
gan lành trong phẫu thuật. Các phương pháp phẫu thuật sau thường được áp dụng
cắt gan lớn trong điều trị HCC:
Kỹ thuật cắt gan của Tôn Thất Tùng: nguyên lý của ký thuật là cắt gan có
kế hoạch, kiểm soát cuống mạch trong nhu mô. Có 2 động tác cầm máu là cặp toàn
bộ cuống gan (nghiệm pháp Pringle) và đi vào trực tiếp cuống mạch trong gan thắt
trước đặc biệt trong trường hợp cắt gan phải đi ngay vào ngách Gant để cặp cắt
cuống phải, kỹ thuật này đơn giản, dễ thực hiện đặc biệt trong những trường hợp
mổ cấp cứu, và điều quan trọng là nó tránh được những tai biến do những biến đổi
về giải phẫu của các thành phần trong cuống gan.
Kỹ thuật cắt gan theo Lortat-Jacob (điển hình là cắt gan phải) khác cơ bản
với kỹ thuật của Tôn Thất Tùng là kiểm soát, cặp cắt các thành phần cuống gan ở
ngoài gan sau đó mới cắt gan, sau khi cắt các thành phần ngoài gan diện gan cắt sẽ
đổi màu cho phép giải phóng gan không bị mất máu nhiều và không giới hạn thời
gian cắt gan.
Kỹ thuật cắt gan theo Henri-Bismuth: kết hợp cả 2 phương pháp cắt gan
của Tôn Thất Tùng và Lortat-Jacob, chỉ kiểm soát thành phần cuống gan một bên
rồi cắt nhu mô gan, tức là chỉ cặp nửa cuống gan (hemi-Pringle). Kỹ thuật này sau

này được Makuuchi cải tiến dùng clamp mạch máu cặp ½ cuống gan mà không
phải phẫu tích, động tác này rất hiệu quả và đơn giản trong cắt ½ gan.

Hình 3: Kỹ thuật cắt gan phải
theoTôn Thất Tùng

Hình 4: Kỹ thuật cắt gan phải theo
Lortat Jacob

Kỹ thuật loại bỏ hoàn toàn mạch máu của gan trước khi cắt gan (Hepatic
Vascular Eclusion - HVE): áp dụng trong một số ít trường hợp u lớn, thâm nhiễm
tĩnh mạch chủ dưới. Nguyên tắc cơ bản của kỹ thuật này là khống chế hoàn toàn cấp
máu cho gan bằng cách kiểm soát 3 nơi: cuống gan, tĩnh mạch chủ dưới đoạn dưới
gan và trên gan. Trong các kỹ thuật HVE được các tác giả trên thế giới áp dụng, có 2
kỹ thuật sau đơn giản, có hiệu quả và an toàn là kỹ thuật của Huget (clamp toàn bộ
cuống gan, clamp một phần trên của tĩnh mạch chủ dưới đoạn sau gan) và kỹ thuật
của Otsubo: chỉ cặp toàn bộ cuống gan và tĩnh mạch chủ dưới đoạn dưới gan trong
trường hợp CPV cao > 5cmH20. Lý tưởng nhất là theo kỹ thuật của Elias: clamp
cuống gan, cả 3 tĩnh mạch gan và các tĩnh mạch gan phải phụ thì đảm bảo được lưu
lượng tuần hoàn về tim.
Kỹ thuật cắt gan bằng động tác treo gan của Belghiti: cơ sở của kỹ thuật này
là có khoảng vô mạch nằm ở mặt trước tĩnh mạch chủ dưới phía sau gan dài khoảng 46cm cho phép luồn lắc từ bờ dưới cuống gan phải dọc theo mặt trước tĩnh mạch chủ
dưới thẳng lên trên và thoát ra ở điểm giữa tĩnh mạch gan phải và tĩnh mạch gan giữa.
Kỹ thuật ưu điểm: không phải di động gan phải trong trường hợp u gan đã xâm lấn
vòm hoành tránh nguy cơ lan tràn tế bào u; tránh được các biến chứng về huyết động
học trong quá trình giải phóng và di động toàn bộ gan phải trước khi cắt gan phải. Kỹ
thuật này an toàn, đơn giản và hiệu quả trong nghiều nghiên cứu với số lượng lớn.

Hình5: Minh họa kỹ thuật cắt gan có dây treo gan của Belghiti
2. Nút động mạch gan (ĐMG) hóa chất
Do bản chất HCC được cấp máu chủ yếu từ động mạch gan nên thủ thuật nút
động mạch gan hóa chất là thủ thuật điện quan can thiệp theo đường động mạch
gan để bơm trực tiếp hóa chất có trộn với Lipiodol vào khối u gan.
Chỉ định
- Khối u gan không có chỉ định phẫu thuật: nhiều u, cả 2 thuỳ
- Có bệnh lý nội khoa nặng không cho phép thực hiện phẫu thuật.
- Chống chỉ định của nút ĐMG: chức năng gan kém (Child-Pugh C), có xân
lấm mạch máu, tắc tĩnh mạch cửa do u, rối loạn đông máu nặng.
Hóa chất sử dụng
Các hóa chất chống ung thư cũng phổ biến áp dụng như: doxorubicin (36%),
cisplatin (31%), epirubicin (12%), mixtoxantrone (8%), mytomycin (8%). Hóa chất
luôn được trộn với Lipoidol (một ester được iod hóa được chiết suất từ dầu hạt anh
túc) được giữ chọn lọc trong tổ chức u vài tuần tới vài tháng khi đưa vào động
mạch gan nên hay được áp dụng vận chuyển các hóa chất vào bên trong khối u.
Liều lipiodol và hóa chất phụ thuộc và kích thước và tình trạng giàu mạch trong u,
liều thuốc đạt tiêu chuẩn khi khối u đã ngấm hết thuốc.


Hình 6: Minh họa hình ảnh nút ĐMG hóa chất điều trị HCC
Hiệu quả sau nút ĐMG
Được đánh giá bằng mức độ hoại tử khối u, tỷ lệ V khối u ngấm thuốc,
kích thước khối u, nồng độ ∝FP... Đối với những bệnh nhân HCC không có chỉ
định phẫu thuật, nút ĐMG là biện pháp điều trị có hiệu quả nhất với thời gian sống
tương ứng là 19-20 tháng. Theo khuyến cáo của hội nghiên cứu bệnh lý gan của
Mỹ và của Châu Á Thái Bình Dương thì nút ĐMG là lựa chọn đầu tay trong các
biện pháp không triệt căn cho những bệnh nhân HCC với u lớn hoặc nhiều ổ, không
có xâm lấn mạch máu hoặc di căn ngoài gan, không có chỉ định phẫu thuật

3. Điều trị ung thư biểu mô gan bằng nhiệt sóng cao tần (RFA):
Nguyên lý của phương pháp:
Sử dụng dòng điện xoay chiều với tần số cao 200-1200 kHz để tạo nhiệt phá
hủy khối u. Một mạch điện khép kín được tạo bởi nguồn phát, điện cực kim, điện
cực phân tán, trong đó bệnh nhân đóng vai trò như một điện trở. Trở kháng điện
tích cao giữa các mô và điện cực kim tạo nên sự va đập mạnh của các ion trong mô
u xung quanh điện cực kim. Sự va đập mạnh này tạo ra động năng trong cơ thể và
sinh nhiệt. Tổn thương của mô gây ra do nhiệt phụ thuộc vào nhiệt độ và thời gian
tác động .


Hình7: sự chuyển động của các ion dưới tác dụng của dòng điện xoay chiều
Tác động của nhiệt độ đối với các tế bào của cơ thể:
41 0C - 450C : tế bào dễ bị tổn thương bởi tia xạ và hoá chất.
450C - 500C : trong vòng 1-2 h tế bào bị phá huỷ không hồi phục.
500C - 550C : trong vòng 4-6 phút tế bào không hồi phục.
600C - 1000C : ty lạp thể và hệ men không hồi phục.
1000C - 1100C : tế bào bị than hóa và bốc hơi.
Nhiệt độ cần được duy trì từ 50 0C - 1000C ở toàn bộ thể tích u và10 mm chiều
dày của tổ chức gan lành xung quanh để hoại tử hoàn toàn khối u và tránh tái phát.
Thời gian cho một lần đốt thường là 8 phút và lặp lại tuỳ thuộc kích thước khối, có
thể 10-30 phút.
Diện đốt nhiệt phải có đường kính lớn hơn đường kính khối u 2 cm.
RFA có thể tiến hành qua da, phẫu thuật bụng hoặc nội soi ổ bụng, trong đó
phương pháp tiến hành qua da dưới hướng dẫn của siêu âm được sử dụng phổ biến
nhất. Có thể phối hợp RFA với các phương pháp khác như nút mạch hóa chất, tiêm
cồn, phẫu thuật. Chúng tôi cũng đã có những thông báo đầu tiên tại Việt nam phối
hợp phẫu thuật và đốt sóng cao tần trong mổ [39].
Những phương pháp làm tăng kích thước vùng hoại tử:
Bơm dung dịch NaCl vào khối u trong quá trình đốt nhiệt: dung dịch NaCl

được dẫn qua đầu kim điện cực bằng hệ thống bơm tự động vào rãnh dọc thân kim.
Kim đơn cực với hệ thống bơm NaCl có thể tạo vùng hoại tử 4cm. Dung dịch NaCl
khi được bơm vào khối u sẽ có hai tác dụng: với dòng điện xoay chiều, nhiệt lượng
tạo ra phụ thuộc vào tính dẫn điện của mô. Dung dịch NaCl sẽ làm thay đổi tính
dẫn điện của mô, cho phép làm tăng nhiêt lượng tạo ra. Một tác dụng nữa là dịch
này làm mát vùng mô xung quanh đầu điện cực hạn chế hiện tượng cacbon hóa và
bay hơi. Nhờ hai tác dụng này mà phương pháp bơm NaCl trước và trong khi đốt
nhiệt đã làm tăng kích thước vùng hoại tử .
Đầu điện cực tự làm lạnh (cooled tip) là một cải tiến mới làm tăng kích thước
vùng hoại tử trên 3 cm. Điện cực chùm, kim đa cực có thể tạo vùng hoại tử đông
47,6±7,8mm

Hình 8: Kim điện cực chùm


Hình 9: Kim đa cực
Các phương pháp làm giảm dòng máu đến u như nút mạch hóa chất trước khi
tiến hành RF, gây tắc động mạch gan tạm thời bằng bóng cũng làm tăng hiệu quả
điều trị .
Chỉ định, chống chỉ định:
- Chỉ định:
 Ung thư gan nguyên phát hoặc khối ung thư di căn gan không còn chỉ
định phẫu thuật.
 Ung thư gan nguyên phát hoặc thứ phát một khối hoặc tối đa ba khối
trên gan lành hoặc gan xơ.
 Chỉ định tối ưu cho khối u ≤ 5 cm. Đến nay, chỉ định còn mở rộng
cho những khối u lớn đến 7 cm
- Chống chỉ định
 Ung thư gan có di căn tĩnh mạch cửa hoặc di căn xa.
 Ung thư gan nhiều ổ lan toả.

 Xơ gan giai đoạn Child Pugh C.

Biến chứng sau đốt nhiệt cao tần.
- Đau là tác dụng phụ hay gặp nhất trong khi làm thủ thuật. Đau có thể có
nhiều mức độ: đau nhiều, đau vừa, đau ít. Triệu chứng này có thể còn kéo dài ở
vài ngày sau.
- Sốt ở những ngày sau thủ thuật cũng là triệu chứng hay gặp.
- Các tai biến khác như: áp xe gan, tổn thương mạch máu, đường mật, cơ
hoành, các cơ quan lân cận trong ổ bụng (thủng ruột, thủng túi mật), bỏng da ở
vị trí đặt điện cực trung tính, di căn ung thư theo đường đi của kim ít gặp.
4. Ghép gan
Ghép gan là biện pháp điều trị lý tưởng đối với các trường hợp được lựa
chọn tốt vì nó vừa lấy được khối u lại điều trị được bệnh gan mạn tính. Tuy nhiên
hiện nay chỉ định ghép gan vẫn còn tranh cãi, đặc biệt là đối khối u phát hiện sớm.


Vào những năm 1980, với những kết quả sau ghép gan trong HCC: tỷ lệ tái phát
32-54%, tỷ lệ sống 5 năm sau mổ 20-40%, thì HCC là chống chỉ định đối với
ghép gan. Đến 1996, Mazzaferro công bố kết quả tỷ lệ sống sau 4 năm là 75% đối
với những khối u gan < 5cm hoặc có < 3 u mà kích thước mỗi u < 3cm. Kết quả
này được thế giới công nhận và lấy đó làm tiêu chuẩn để lựa chọn bệnh nhân HCC
cho ghép gan. Sau đó là giai đoạn phát triển của ghép gan, theo thống kê của
UNOS từ 1987 đến 2001 có 48887 trường hợp ghép gan, tỷ lệ sống sau 5 năm là
25,3% (giai đoạn 1987-1991) tăng lên đến 61,1% (giai đoạn 1996 - 2001).
Hiện nay có nhiều tiêu chuẩn lựa chọn HCC để chỉ định ghép gan, cụ thể:
Tiêu chuẩn Milan: một u < 5cm hoặc < 3 u kích thước < 3cm
Tiêu chuẩn USCF: một u < 6,5cm hoặc 2-3 u kích thước < 4,5cm và tổng
đường kính 3 khối không quá 8cm.
Kết quả xa sau ghép gan: tùy thuộc theo tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân,
nhìn chung là 50 - 80% sau 5 năm.

5. Một số phương pháp khác can thiệp vào khối u
Xạ trị vào khối u: tế bào gan nói chung chỉ chịu đựng tối đa 30 Gy. Nếu
dùng nhiều trường chiếu thì nâng liều tại u lên 70Gy. Có thể tia trải liều hoặc tia
liều tập trung. Hiện nay các hệ thống máy xạ trị Cyberknife và Novalis có khả
năng điều trị các khối u gan rất tốt với khả năng điều biến liều, xác định trường
chiếu bằng các phương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại (IGRT) và khả năng cố
định khối u không khung.
Tiêm cồn 90 độ vào khối u: chủ yếu để chữa triệu chứng, kết quả còn lẻ tẻ,
chưa rõ ràng
Đốt u bằng vi sóng (microwave ablation): phương pháp này cũng có
nhiều điểm như đốt u bằng sóng cao tần. Trong trường hợp khối u không có khả
năng cắt bỏ do không đủ thể tích gan còn lại hoặc gan còn lại xơ phương pháp này
có thể chỉ định cho khối u có kích thước từ 5-7 cm. Nhiều nghiên cứu cũng đã
khẳng định đây có thể coi là phương pháp điều trị triệt căn. Với chỉ định này
phương pháp áp dụng cho những khối u đơn độc có đường kính dưới 6 cm hoặc ít
hơn 3 khối u với đường kính mỗi khối u nhỏ hơn 4cm.
Nút mạch phóng xạ ( TARE: Transarterial Y90 radioembolization)
Hay còn gọi là SIRT: Selective Internal Radiation Therapy).TARE là biện pháp
can thiệp đưa Yttrium -90 (Y90) tới u gan qua đường động mạch tới gan. Chất
phóng xạ này được gắn vào các vi cầu, hiện tại có 2 loại bằng nhựa và bằng kính
(glass và resin microspheres). Liều xạ trị có thể lên tới 170Gy.
Chỉ định:
. Bệnh nhân HCC không thể cắt bỏ
. HCC giai đoạn B theo phân loại BCLC
. Những trường hợp đã thất bại với TACE
. Điều trị bổ trợ trong đợi ghép gan mà thời gian đợi vượt quá 6 tháng.


Chống chỉ định: không có chống chỉ định tuyệt đối. Chống chỉ định tương đối khi
bệnh nhân có xét nghiệm nồng độ bilirubin huyết thanh >3mg/dl vì có nguy cơ suy

gan sau nút mạch. Trong trương hợp này có thể thực hiện TARE ở mức độ hạ phân
thùy. Nên thận trọng với bệnh nhân huyết khối tĩnh mạch cửa ( phải- trái hoặc thân
chung) và Child-Pugh C [41].
6. Các liệu pháp toàn thân
Hóa chất đơn thuần chủ yếu áp dụng trong giai đoạn muộn tuy nhiên tỷ lệ
đáp ứng không cao thường dưới 10%
Điều trị đích ( Targeted therapeutic agent): Sorafenib ( Nexavar): tác dụng
qua 2 cơ chế: một là ức chế sự hình thành và hoạt động của các men tyrosine
kinase, do đó làm tế bào ung thư không tăng sinh được, hai là ngăn chặn sự tăng
sinh mạch máu cho tổ chức ung thư. Hiện tại theo khuyến cáo của BCLC thì
HCC ở giai đoạn C, được chỉ định điều trị sorafenib. Điều trị đích trong HCC đã
được chúng tôi đề cập [40]. Phương pháp này được áp dụng rộng rãi cho các
trường hợp ung thư gan giai đoạn muộn, hiệu quả trong điều trị bổ trợ còn đang
được nghiên cứu
Một số phác đồ đa hóa trị liệu áp dụng trong ung thư gan:
- Phác đồ Gemox: Gemcitabin 1000 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1;
Oxaliplatin 100mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 2, chu kỳ 2 tuần.
- Phác đồ Bevacizumab 10mg/kg truyền tĩnh mạch ngày 1 và 14, Erlotinib
150mg uống hàng ngày.
Các phác đồ đơn chất:
- Sorafenib, 400mg uống 2 lần/ngày tới khi bệnh tiến triển, liều có thể giảm
xuống 400mg hàng ngày hoặc 400mg cách ngày.
- Doxorubicin 20-30mg/m2 da, truyền tĩnh mạch hàng tuần.
- Cisplatin 80mg/m2 da, truyền tĩnh mạch hàng tuần.
- Capecitabin 1000mg/m2 da, uống ngày 2 lần, từ ngày 1-14 chu kỳ 21 ngày
liều có thể giảm 825-900mg/m2 da.
- Bevacizumab 10mg/kg, truyền tĩnh mạch ngày 1, chu kỳ 14 ngày.
7. Một số phương pháp đông y
Các thuốc đông y chủ yếu được dùng điều trị triệu chứng khi bệnh ở giai
đoạn cuối. Các bài thuốc phụ thuộc vào triệu chứng mà bệnh biểu hiện, ví dụ:

7.1. Chứng hoàng đản (vàng da)
- Do thấp nhiệt: nếu kèm triệu chứng sốt không cao hoặc không sốt, không
khát, đầu nặng, ngực nặng, tiểu ít, phân nát thì dùng bài “Nhân trần ngũ linh
tán”. Nếu có sốt, khát nước, tiểu ít, vàng đậm, táo bón, lưỡi đỏ thì dùng bài
“Nhân trần cao thang”.
- Nếu bệnh đột ngột, toàn thân vàng tươi, sốt cao, khát nước, bụng ngực đầy
tức, hôn mê nói sảng, đi ngoài ra máu, chảy máu mũi hoặc ban chẩn đỏ thì
dùng bài “Tê giác tán” (Hiện nay sừng tê giác hiếm, có thể thay thế bằng
sừng trâu nhưng tác dụng kém hơn nhiều)


- Sắc da vàng tối, ăn kém, bụng trướng, sợ lạnh mệt mỏi, yếu, hoa mắt chóng
mặt, mất ngủ thì dùng bài “Bát trân thang” hoặc “Nhân trần phụ truật thang”.
7.2. Chứng cổ trướng
- Nếu bụng đầy cứng, đau, sắc mặt vàng xậm hoặc da mặt vàng, đầu cổ lưng
ngực bụng có vết máu vạch, môi tím, bứt rứt, miệng khô, tiểu ít, nước tiểu
vàng, táo bón thì dùng bài “Nhân Trần Cao Thang”. Còn nếu bụng dịch
nhiều có thể dùng “Bị Cấp Hoàn” để trục thủy.
- Nếu bụng đầy trướng, về chiều tối nặng hơn, mệt mỏi, sợ lạnh, chân tay lạnh
hoặc 2 chân phù lõm, tiểu ít, sắc mặt vàng nhợt hoặc tái thì dùng bài “Chân
Vũ Thang”. Có thể cho uống thêm “Thận Khí Hoàn”.
- Nếu bụng đầy trướng, nổi gân xanh, người gầy, da khô nóng, sắc da sạm đen,
môi tím, miệng khô, bứt rứt, răng và chân răng chảy máu hoặc chảy máu
cam, tiểu ít, vàng đậm thì dùng bài “Nhất Quán Tiễn” hợp với bài “Cách Hạ
Trục Ứ Thang”.
7.3. Sờ thấy khối u
- Nếu bệnh nhân đau như kim châm, đau cố định, có thể sờ thấy khối cứng ở
hạ sườn thì dùng “Cách hạ trục ứ thang”
- Nếu tích khối cứng, đau tăng dần sắc mặt úa vàng hoặc đen sạm, gầy ốm, ăn
rất kém, có thể nôn máu, đại tiện ra máu, chảy máu cam…dùng “Bát trân

thang” hợp với “Hóa tích hoàn”.
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁI PHÁT VÀ THỜI GIAN SỐNG SAU PHẪU
THUẬT UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT

Một số công trình nghiên cứu trên thế giới [8], [9], [12], [13] cho biết các yếu tố
ảnh hưởng đến tái phát sau cắt gan ở bệnh nhân HCC như :
- Tuổi cao,
- Nam giới,
- Nghiện rượu,
- Nồng độ aFP máu cao,
- Số lượng tiểu cầu thấp,
- Albumin máu thấp,
- Transamin,
- Kích thước khối u lớn,
- U gan nhiều khối,
- Gan xơ,
- Viêm gan thể hoạt động
- HCC thể kém biệt hoá,
- U xâm lấn mạch máu,
- Diện cắt gan còn tế bào K,
- Di căn trong gan (Intrahepatic metastasis),
- Hạch vệ tinh
- Điểm Child-Pugh cao


- Lượng máu truyền trong mổ
- Cắt gan theo tổn thương
Các yếu tố liên quan đến tái phát ung thư gan sau phẫu thuật cắt gan do HCC
vẫn đang được nghiên cứu rộng rãi. Tuy nhiên, nhiều thày thuốc còn chưa nắm bắt
được chi tiết và cụ thể các yếu tố liên quan này.

Nghiên cứu của Kubo và cộng sự [11] đã đánh giá các yếu tố nguy cơ tái phát
sau mổ HCC dựa vào một số nghiên cứu trước đây và kinh nghiệm lâm sàng của
tác giả, gồm: tuổi (< 50 hoặc ≥ 50), giới, HbeAg, anti-Hbe, HBV thể tự nhiên, HBV
đột biến trước lõi, nồng độ virus (cao hay thấp), tiền sử nghiện rượu (uống ít nhất
86 g ethanol mỗi ngày trong 10 năm, theo tiêu chuẩn của Hội nghiên cứu ung thư
gan Nhật Bản [15]), Child Pugh (A hoặc B) [16], kết quả xét nghiệm, kích thước
khối u (<3 hoặc ≥3 cm), độ biệt hóa của khối u nguyên phát (biệt hóa cao, vừa hay
thấp), xâm lấn tĩnh mạch cửa, di căn trong gan, chỉ số hoạt động của virus viêm
gan, độ xơ hóa, hóa chất động mạch trước mổ, diện cắt và loại phẫu thuật (theo giải
phẫu hay theo tổn thương). Về nghiên cứu mô bệnh học, nhóm các tác giả này làm
rất bài bản. Mẫu bệnh phẩm được cố định trong formalin 10% và cắt thành những
lát cắt dày 4 ỡm để nhuộm HE. Mỗi bệnh phẩm được cắt thành ít nhất 10 lát.
Phân độ biệt hóa của u dựa vào phân loại của Edmondson và Steiner cải tiến
[17]. HCC biệt hóa cao là dạng có mật độ tế bào cao, tỷ lệ nhân / tế bào chất cao,
tế bào chất bắt thuốc mạnh, cấu trúc biến đổi với các bè mỏng và đôi khi hình thành
các ống tuyến giả. Ranh giới u và tổ chức lành được xác định bằng sự chuyển tiếp
tế bào. HCC được chia thành hai nhóm: nhóm 1 có ít nhất một khối HCC biệt hóa
cao ở ranh giới chuyển tiếp với cấu trúc giải phẫu của gan không biến đổi và khối u
chính biệt hóa thấp hoặc vừa ở vị trí khác và nhóm 2: nhóm hỗn hợp. Khi các khối
tái phát được xác định HCC biệt hóa cao thì được coi là HCC mới trong khi trường
hợp HCC nhiều khối có thể không được coi là HCC mới nếu là các khối di căn từ
một khối u chính[18], [19]. Tìm thấy tế bào u ở tĩnh mạch cửa được coi là tiêu
chuẩn chẩn đoán u xâm lấn tĩnh mạch cửa. Các mạch máu trong bao là nhánh của
tĩnh mạch (xâm lấn các mạch máu này được coi là xâm lấn tĩnh mạch cửa) [20].
Phần gan lành cũng được kiểm tra về mô bệnh học để xác định chỉ số hoạt
động mô học (HAI – Knodell index) nhằm đánh giá mức độ nặng của viêm gan thể
hoạt động và độ xơ gan [21],[ 22].
HAI = 0
: không hoạt động
HAI = 1 – 3

: hoạt động tối thiểu
HAI = 4 – 8
: hoạt động nhẹ
HAI = 9 – 12
: hoạt động vừa
HAI > 12
: hoạt động mạnh
Mức độ xơ gan được chia thành 4 giai đoạn
- Giai đoạn 1: xơ hóa quanh khoảng cửa
- Giai đoạn 2: xơ hóa tạo vách ở khoảng cửa nhưng chưa biến đổi cấu trúc giải
phẫu
- Giai đoạn 3: xơ hóa tạo vách ở khoảng cửa kèm theo biến đổi cấu trúc giải phẫu


- Giai đoạn 4: xơ gan
Nghiên cứu của Kubo và cộng sự cho biết: Child B là yếu tố nguy cơ của tái
phát sau mổ. Trên thực tế, tái phát được phát hiện trong 3 năm sau mổ ở tất cả các
bệnh nhân Child C [11]. Diện cắt còn tế bào ung thư cũng là một yếu tố nguy cơ
tái phát cùng với phương pháp phẫu thuật cắt gan theo thương tổn. Ở các bệnh nhân
có diện cắt không còn tế bào ung thư, tiên lượng ở nhóm cắt gan theo giải phẫu tốt
hơn hẳn so với cắt gan theo thương tổn. Do đó, phẫu thuật cắt gan rộng rãi (diện cắt
cách >5mm), cắt gan theo giải phẫu được khuyến cáo ở những bệnh nhân có chức
năng gan còn tốt. Vai trò của nút động mạch gan trước mổ còn gây nhiều tranh cãi
về hiệu quả kéo dài sự sống và ngăn ngừa tái phát.
Nagasue và cộng sự [23] cho rằng phương pháp điều trị tốt nhất ở người già
với tổn thương HCC nhỏ và Child B là tiêm cồn còn nút động mạch gan siêu chọn
lọc có thể được áp dụng ở bệnh nhân có khối HCC lớn và xơ gan Child B.
Nồng độ αFP cao [14] và kích thước u lớn [25], [26] cũng được coi là yếu tố
nguy cơ mặc dù còn nhiều tranh cãi. Điều này có thể do các nghiên cứu trước đây
thường được tiến hành trên các bệnh nhân viêm gan B và / hoặc viêm gan C. Nồng

độ virus khác nhau có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu.
Ngoài những yếu tố trên, một số nghiên cứu gần đây đã đề cập đến yếu tố Virus
ví dụ như độ tập trung HBV cao trong máu và HBeAg máu dương tính cũng liên
quan đến sự tái phát ung thư sau cắt gan [11], [14].
Một điều đáng lưu ý là các yếu tố ảnh hưởng đến tái phát và thời gian sống
sau phẫu thuật HCC nêu trên đều có liên quan nhiều tới sự có mặt của virut viêm
gan B trong các nghiên cứu.
Tái phát sau phẫu thuật bao gồm di căn trong gan từ khối u nguyên phát và
khối mới phát triển (multicentric carcinogenesis) [30]. Tỷ lệ di căn trong gan có xu
hướng tăng ở các bệnh nhân nồng độ virus cao hơn so với nhóm nồng độ thấp mặc
dù mức độ biệt hóa không khác biệt giữa 2 nhóm[11]. Giải thích hiện tượng này,
Volpes cho rằng HCC ở bệnh nhân có nồng độ virus cao có thể xâm lấn mạnh hơn
ra các tổ chức lân cận mặc dù mức độ biệt hóa giống nhau. Một nguyên nhân khác
là việc điều hóa tăng các phần tử kết dính nằm trên bề mặt tế bào tạo thành sóng
hình sin có thể kích thích di căn ở các bệnh nhân viêm gan thể hoạt động. [31],[32].
Một yếu tố nguy cơ tái phát ở nhóm nồng độ virus cao là cơ chế hình thành
tổn thương đa khối sau mổ [33], [34]. Các trường hợp tái phát được mổ lại trong
nghiên cứu của Kubo [11] đều nghĩ nhiều đến tổn thương đa khối nguyên phát mặc
dù chưa có xét nghiệm sinh học phân tử. Các bệnh nhân này đều có nồng độ virus
cao, HBV thể tự nhiên, viêm gan thể hoạt động và / hoặc tiểu cầu thấp. Do đó, bệnh
nhân có những yếu tố trên có nguy cơ hình thành ung thư gan kể cả sau mổ. Như
vậy, xác định tình trạng nhiễm virus là rất quan trọng trong bilan trước mổ cắt gan
để tiên lượng kết quả sau phẫu thuật.
Nhiễm virus viêm gan B liệu có là yếu tố ảnh hưởng đến tái phát và thời gian
sống sau phẫu thuật ung thư biểu mô tế bào gan?


Số bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm HBV đã tăng lên 280 triệu trên toàn thế
giới [11]. Nhiễm HBV là một yếu tố nguy cơ của HCC [27] và cắt gan là phương
pháp điều trị triệt căn của bệnh lý này. Trong y văn, đã có rất nhiều nghiên cứu về

các yếu tố nguy cơ của tái phát sau cắt gan do HCC ở các bệnh nhân HBV dương
tính nhưng vẫn chưa đánh giá tình trạng nhiễm virus trong hầu hết nghiên cứu. Hơn
nữa, đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân có tình trạng nhiễm virus khác nhau.
Như vậy, những yếu tố nguy cơ tái phát sau cắt gan do HCC ở bệnh nhân viêm gan
B còn có nhiều tranh cãi.
Tuy số lượng bệnh nhân nghiên cứu không nhiều (40 bệnh nhân) nhưng
nghiên cứu của Kubo và cộng sự đã cho biết: nồng độ virus cao, HbeAg dương
tính, Anti-Hbe âm tính, không thấy dạng HBV đột biến precore, là các yếu tố nguy
cơ được xác định [11].
Theo diễn biến tự nhiên của quá trình nhiễm HBV, việc chuyển từ có kháng
nguyên HbeAg sang có kháng thể anti-Hbe liên quan đến việc giảm nồng độ HBV
và duy trì nồng độ virus thấp cũng như giảm hoạt động của ALT trong máu.
Brunetto cho rằng nồng độ virus là một yếu tố quan trọng trong đánh giá cơ
hội điều trị và theo dõi ở các bệnh nhân viêm gan mạn[28].
Theo Shirabe và cộng sự : viêm gan B mạn tính thể hoạt động cũng là một
yếu tố nguy cơ của tái phát sau cắt gan ở những bệnh nhân xơ gan bị ung thư tế bào
gan nhỏ [29].
Gần đây, một số thông báo đã cho thấy lợi ích của liệu pháp chống virus
trước phẫu thuật với tiên lượng sống sau cắt gan. Tuy nhiên, mỗi nghiên cứu đều
đưa ra kết quả khác nhau và thất bại trong việc đưa ra một kết luận chung về lợi ích
của liệu pháp chống virus trong phác đồ điều trị HCC có HBV (+).
Để nghiên cứu vai trò tiên lượng bệnh của nhiễm HBV ở bệnh nhân xơ gan
sau cắt gan, Matteo Cescon và cộng sự thiết kế nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm với
phân tích đa biến nhằm xác định yếu tố ảnh hưởng tới khoảng thời gian không tái
phát(recurrence-free survival: RFS) sau mổ bệnh nhân HCC có nhiễm HBV(lâm
sàng, bệnh học, phẫu thuật). Matteo Cescon và cộng sự [3] phân tích các yếu tố ảnh
hưởng tới tái phát ung thư ở 204 trường hợp HCC đã được cắt gan. Những bệnh
nhân này chỉ có 1 khối u gan đường kính nhỏ hơn hoặc bằng 5cm phát triển trên
nền gan xơ. Nghiên cứu đặc biệt chú ý tới tác động của nhiễm HBV tới nguy cơ
ung thư tái phát. Bệnh nhân trong nghiên cứu này được chia làm 4 nhóm dựa vào

tình trạng nhiễm virus trước phẫu thuật, bao gồm: nhóm 1: HBV (+), HCV (-);
nhóm 2: HBV (-) và HCV (+); nhóm 3: HBV (-), HCV (-); nhóm 4: HBV (+), HCV
(+). Nhiễm HBV được xác định khi có kháng nguyên bề mặt (HbsAg) hoặc kháng
nguyên lõi (HbcAg- anti–hepatitis B core antibodies) ở thời điểm phẫu thuật. Trong
nghiên cứu này, 21 bệnh nhân nhóm 1 (84%) có cả HbsAg (+) và HbcAg (+), 4
bệnh nhân (16%) có HbcAg (+). Chỉ 1 trong số các bệnh nhân này có HbeAg (+).
17 bệnh nhân (68%) phát hiện được HBV DNA trong huyết thanh. Trong nhóm 4, 9
bệnh nhân (64%) có HbsAg (+), 5 (36%) chỉ có HbcAb(+) 1 (7%) có HbeAg (+), 4


(29%) có HBV DNA trong huyết thanh. HCV được xác định khi có kháng nguyên
HCV trong huyết thanh.
Kết quả cho thấy RFS dài hơn hơn có ý nghĩa ở nhóm 2 và 3 so với nhóm
1(38%, 34%, và 9%, tương ứng; P=.007 và P=.05). Các yếu tố độc lập có liên quan
tới RFS là nhiễm HBV (P=.009; odds ratio, 1.79; 95% khoảng tin cậy 1.15-2.78) và
khối u thể kém biệt hóa (P<.001; odds ratio, 2.01; 95% khoảng tin cậy 1.36-2.96).
Bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ, có 1 và 2 yếu tố nguy cơ 5 năm- RFS lần lượt
là 49%, 20%, 8%, tương ứng (P<.001).
Các tác giả kết luận nhiễm HBV là một yếu tố nguy cơ tái phát u sau mổ cắt
gan ở những bệnh nhân có khối u gan (HCC) nhỏ hơn 5cm phát triển trên nền gan
xơ. Bằng chứng này cung cấp cơ sở cho điều trị kháng vi rút sau mổ. Cắt gan nên
được chỉ định ở những bệnh nhân HCC không xâm lấn, điều trị kháng virus sớm
sau mổ. Bệnh nhân nhiễm HBV cùng với thể kém biệt hóa của HCC là yếu tố nguy
cơ cao dẫn đến tái phát sau mổ và cần phải có kế hoạch ghép gan cho những bệnh
nhân này (ghép gan là tốt hơn cho những bệnh nhân nhiễm HBV).
Các nghiên cứu khác cho rằng xu hướng tái phát cao hơn ở những bệnh
nhân nhiễm HCV so với nhiễm HBV. Hơn nữa, các nghiên cứu này cũng gợi ý rằng
sau mổ cắt gan ở những bệnh nhân HCC nhiễm HBV tiên lượng tốt hơn những
nguyên nhân khác gây HCC [4], [5].
Một nghiên cứu gần đây của các tác giả Hàn Quốc [10] tại trung tâm y học

Catholic đã là xem xét ý nghĩa tiên lượng của độ tập trung HBV, chi tiết hơn là
những thay đổi nồng độ HBV-DNA khi đánh giá kết quả sau cắt gan do HCC dựa
trên nghiên cứu 277 bệnh nhân được phẫu thuật cắt gan do HCC có HBV dương
tính (trong số 277 bệnh nhân, có 31 ca được áp dụng liệu pháp chống virus trước
phẫu thuật, 58 ca không được đánh giá mức HBV DNA khi phẫu thuật nên loại bỏ
nghiên cứu. 188 bệnh nhân còn lại đều dương tính với kháng nguyên bề mặt viêm
gan B (HBsAg) và âm tính với kháng thể kháng HCV (anti-HCV) và kháng HIV
(anti-HIV) từ tháng 1-1998 đến 12-2007. Nghiên cứu này đã đưa ra kết luận: duy
trì nồng độ HBV-DNA ở mức độ thấp (< 10 4 copies/ml) trong và sau khi cắt gan sẽ
ảnh hưởng mạnh mẽ tới kéo dài thời gian sống, cũng như hạ thấp nguy cơ tái phát.
Với kết quả này, chỉ cần duy trì nồng độ virus trong máu thấp là đã có ý nghĩa
thống kê khi phân tích đa biến số về sự tái phát ung thư và thời gian sống sau mổ.
Hơn thể nữa, khi so sánh về thời gian không tái phát bệnh sau mổ và thời gian sống
sau mổ, bệnh nhân có nồng độ virus trong máu thấp được duy trì tiên lượng tốt hơn
bệnh nhân có nồng độ virus dao động. Nồng độ HBV-DNA < 10 4 copies/mL được
coi là chỉ số thấp nhất được đề xuất làm giá trị tiên lượng cho ung thư gan tái phát,
và nếu ức chế được nồng độ HBV-DNA tới một mức thấp hơn thì chất lượng sống
sau mổ còn tốt hơn.
Kubo và cộng sự lần đầu tiên thông báo mối liên quan giữa độ tập trung
HBV với tái phát ung thư sau cắt gan trong một nghiên cứu trên 40 bệnh nhân HCC
có HBsAg(+) [11]. Nghiên cứu khác của Kubo đưa ra kết luận nếu nồng độ HBVDNA sau mổ vẫn tiếp tục cao ( > 5mEq/mL) thì thời gian sống sau mổ không dài


cũng như tỷ lệ tái phát ung thư cao [4]. Trong nghiên cứu này, khi phân tích các
mức của nồng độ HBV-DNA, Kubo thấy được vai trò của sự ức chế virus liên tục
trong cả 2 khía cạnh: thời gian sống sau mổ và tái phát sau mổ ở BN HCC có
HBsAg (+).
Đưa ra được mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ virus máu cao với tiên
lượng xấu sau mổ, có thể dự đoán trước được rằng sử dụng liệu pháp chống virus
cho nhóm phẫu thuật sẽ giúp cải thiện chất lượng sống sau mổ. Cơ chế tái phát ung

thư phần gan còn lại sau cắt gan do HCC có HBV (+) còn chưa rõ ràng. HBV có
thể gây HCC trực tiếp qua sự phát triển nhanh chóng của kháng nguyên HBx, chất
kích thích preS2, hoặc thay thế chức năng của NF-kB, TGF-beta1, hoặc alphamacroglobulin. Sự sao chép HBV đang kích hoạt có thể gián tiếp tạo HCC bằng
cách gây ra phản ứng viêm gan dẫn đến xơ hoá tế bào gan và gây ung thư. Như vậy,
nồng độ virus máu cao sẽ kích thích phản ứng viêm tại phần gan còn lại, sau đó gây
tái phát ung thư theo đường di căn trong gan (Intrahepatic metastasis) từ khối u
nguyên phát hoặc từ multicentric carcinogenesis.
Lại nhắc lại nghiên cứu của Kubo và cộng sự [11] : từ tháng 01/1990 đến
06/1998, các tác giả đã tiến hành nghiên cứu trên 48 bệnh nhân có xét nghiệm HBV
DNA huyết thanh dương tính (không có HCV) được cắt gan do HCC. 8 trường hợp
bị loại khỏi nghiên cứu do không được phẫu thuật triệt căn (6 trường hợp) hoặc tử
vong do suy gan sau mổ (2 trường hợp). Ở đây, phẫu thuật triệt căn được định
nghĩa là phẫu thuật cắt toàn bộ khối u về mặt đại thể và diện cắt được kiểm tra bằng
giải phẫu bệnh học. Không thấy u tái phát ở mỏm cắt trong 3 – 4 tuần sau mổ.
Nhóm nghiên cứu gồm các bệnh nhân từ 30 đến 69 tuổi, trung bình là 51 tuổi, gồm
34 nam và 6 nữ. 11 bệnh nhân được phẫu thuật cắt gan, 1 bệnh nhân cắt thùy gan
trái, 10 bệnh nhân cắt phân thùy, 10 bệnh nhân cắt hạ phân thùy còn lại 10 trường
hợp cắt gan không theo giải phẫu. Khi diện cắt cách u dưới 5 mm thì được coi là
còn tế bào ung thư. (6/30 bệnh nhân cắt gan theo giải phẫu và 7/10 bệnh nhân cắt
gan không theo giải phẫu). 17/40 bệnh nhân được tiến hành nút động mạch gan
trước mổ. Không bệnh nhân nào được điều trị hóa chất bổ trợ sau mổ.
Để xét nghiệm chất chỉ điểm virus, mẫu huyết thanh của bệnh nhân được lấy trước
phẫu thuật và làm đông lạnh ở -80oC trước khi phân tích. Các mẫu này được xét
nghiệm ELISA để xác định anti-HCV. HBV DNA huyết thanh được xác định bằng
phản ứng chuỗi với các bản sao mã ngược từ vùng chưa sao mã trên genome của
virus [35]. Giá trị cut-off của HBV DNA là 0.7 mEq/ml. Khi nồng độ HBV DNA
cao hơn 0.7 mEq/ml thì bệnh nhân được coi là có nồng độ virus cao trong máu.
Huyết thanh của tất cả các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu đều âm tính với HCV
RNA và kháng thể kháng virus viêm gan D.
Để phát hiện tái phát: sau phẫu thuật, bệnh nhân được xét nghiệm kiểm tra

nồng độ ỏFP mỗi 3 tháng, đồng thời siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ,
X quang phổi. Khi nghi ngờ tái phát trên cơ sở các chất chỉ điểm khối u hay chẩn
đoán hình ảnh, các phương pháp xâm lấn hơn được tiến hành như chụp mạch hay


sinh thiết dưới hướng dẫn của siêu âm để chẩn đoán xác định. Di căn xương được
xác định bằng chụp scintigraphy với 99mTc diphosphonate.
Các tác giả đã tiến hành so sánh các đặc điểm giải phẫu bệnh và lâm sàng
giữa các bệnh nhân có nồng độ virus cao và thấp: 22 / 40 bệnh nhân trong nhóm
nghiên cứu có nồng độ virus cao. Kết quả so sánh cho thấy không có sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê về tuổi, giới và tiền sử nghiện rượu giữa hai nhóm. Nhóm bệnh
nhân có nồng độ virus cao có tỷ lệ HbeAg và HBV thể tự nhiên cao hơn, trong khi
tỷ lệ bệnh nhân có HBV đột biến trước lõi thấp hơn so với nhóm còn lại.
Không có sự khác biệt giữa hai nhóm về mức độ xơ gan theo Child-Pugh, tỷ
lệ tăng ỏFP (> 20 ng/ml), kích thước u, độ biệt hóa, tỷ lệ xâm lấn tĩnh mạch cửa
cũng như nồng độ bilirubin và albumin huyết thanh và ICGR 15 trong khi nồng độ
ALT, AST cao hơn và số lượng tiểu cầu thấp hơn ở nhóm có nồng độ virus cao so
với nhóm có nồng độ virus thấp. Mức độ hoạt động của viêm gan cao hơn hẳn ở
nhóm nồng độ virus cao nhưng tỷ lệ xơ gan giai đoạn 4 lại không khác biệt có ý
nghĩa thống kê giữa 2 nhóm.
Đối chiếu nồng độ virus và loại virus: trong 22 bệnh nhân nồng độ virus cao,
7 trường hợp là HBV thể tự nhiên, 5 trường hợp HBV đột biến trước lõi và 10 ở thể
hỗn hợp. Trong 18 bệnh nhân nồng độ virus thấp, 16 bệnh nhân là HBV thể đột
biến và 2 bệnh nhân ở thể hỗn hợp. Các tác giả nhận thấy rằng tỷ lệ HBV tự nhiên
giảm đồng thời với nồng độ virus là dấu hiệu cho thấy bệnh nhân đã chuyển từ giai
đoạn khoảng trống miễn dịch sang giai đoạn yên ả hơn trong diễn biến tự nhiên của
viêm gan B mạn.
Về tái phát sau cắt gan: 19/40 bệnh nhân được phát hiện tái phát sau cắt gan.
18/19 bệnh nhân này bị tái phát trên phần gan còn lại trong đó 5 bệnh nhân được
tiến hành cắt gan lần 2. Kết quả xét nghiệm giải phẫu bệnh của các bệnh nhân tái

phát tại gan này phần lớn là HCC biệt hóa cao, cho thấy rằng khối tái phát chủ yếu
là ung thư mới phát triển. Các bệnh nhân này đều có nồng độ virus cao, HBV thể tự
nhiên, viêm gan thể hoạt động, và / hoặc tiểu cầu thấp. 2 /18 bệnh nhân có di căn
phổi kèm theo hoặc không kèm theo di căn xương. Tỷ lệ sống không tái phát ở
nhóm nồng độ virus cao thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm nồng độ thấp.
Không có kháng thể anti-Hbe, không có HBV đột biến trước lõi, tiểu cầu
thấp, Child B và diện cắt còn ung thư là những yếu tố nguy cơ rõ ràng của tái phát
sau mổ. Những bệnh nhân diện cắt sạch và phẫu thuật cắt gan theo giải phẫu, thời
gian sống không tái phát cao hơn hơn hẳn so với nhóm diện cắt còn ung thư và cắt
gan theo thương tổn. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân mà diện cắt còn ung thư, không
có sự khác biệt về tỷ lệ sống giữa hai phương pháp cắt gan. Ngược lại, tỷ lệ diện cắt
còn ung thư cao hơn hẳn ở những bệnh nhân cắt gan theo thương tổn.
Nồng độ AST và ALT tăng ở những bệnh nhân nồng độ virus cao và tỷ lệ
bệnh nhân viêm gan thể hoạt động vừa hoặc nặng cũng cao hơn có ý nghĩa ở nhóm
này. 17/22 bệnh nhân nồng độ virus cao có HBV thể tự nhiên và được coi là ở giai
đoạn sớm trong diễn biến tự nhiên của viêm gan B mạn tính. Tất cả 18 bệnh nhân
nồng độ virus thấp có HBV đột biến trước lõi và 17/18 bệnh nhân này có kháng


thể anti-Hbe và được xếp vào giai đoạn im lặng của viêm gan B mạn tính. HBV thể
tự nhiên thấy ở 4 bệnh nhân mà HbeAg âm tính chỉ ra rằng phản ứng chuỗi có độ
nhạy cao hơn so với xét nghiệm huyết thanh tìm HBeAg để tìm HBV thể tự nhiên.
Các tác giả nhấn mạnh: việc định lượng virus trước mổ và xét nghiệm tìm kháng
thể anti-Hbe, HBV thể tự nhiên, và HBV đột biến trước lõi ở các bệnh nhân HCC /
HBV là cần thiết. Những yếu tố này có thể ảnh hưởng tới tiên lượng và do đó, ảnh
hưởng tới điều trị sau mổ cắt gan. Ở các bệnh nhân nồng độ virus cao, đặc biệt với
nhóm có HBV thể tự nhiên (và không có HBV đột biến trước lõi) cần có chế độ
theo dõi tái phát sát sao hơn kể cả khi đã được phẫu thuật triệt căn. Hơn nữa, hóa trị
bổ trợ để ngăn ngừa tái phát có thể có ích ở các bệnh nhân nguy cơ cao. Cắt gan
theo giải phẫu được khuyến cáo để đảm bảo diện cắt an toàn.

Như vậy, Kubo [11] chỉ nghiên cứu trên bệnh nhân có HBV đơn thuần và
thấy rằng nồng độ virus cao, yếu tố chưa được đánh giá trước đây, cũng là một yếu
tố tiên lượng tái phát bằng các phân tích đơn và đa nhân tố. Bên cạnh đó, sự có mặt
của HBV thể tự nhiên đi kèm với thiếu kháng thể anti-Hbe và HBV đột biến trước
lõi cũng là yếu tố nguy cơ đáng kể của tái phát sau mổ. Sau những biến đổi trong
huyết thanh từ HbeAg dương tính sang âm tính trong diễn biến tự nhiên của viêm
gan virus B mạn tính, nồng độ virus giảm xuống từ từ và HBV thể tự nhiên biến
mất (giai đoạn khoảng trống miễn dịch). Ở một số bệnh nhân, HBV đột biến trước
lõi xuất hiện trong giai đoạn này để thay thế HBV thể tự nhiên.
Trong một bài báo ở tạp chí tiêu hóa- gan mật thế giới, An và cộng sự dựa
trên một nghiên cứu thuần tập trên 188 bệnh nhân có HCC bị nhiễm HBV thì tỷ lệ
nồng độ virus thấp thì có kết quả tốt và kéo dài thời gian sống tái phát [2]. Theo
dõi sau mổ trung bình 4.5 tháng. Đo nồng độ DNA của bệnh nhân tác giả thấy rằng
nếu nồng độ <2000UI/ml là yếu tố tiên lượng tốt cho cả thời gian sống kéo dài và
tỷ lệ tái phát thấp. Nghiên cứu này còn thêm dữ liệu để trả lời 3 vấn đề liên quan
chặt chẽ tới vấn đề tái phát của ung thư gan sau mổ. Nồng độ HBV trong máu có
phải yếu tố ảnh hưởng tới tái phát sau mổ? Nồng độ nào của HBV DNA trong máu
là tốt nhất? Điều trị HBV bằng interferon hoặc đồng dạng nucleoside có thể ngăn
cản được phát triển của HCC mới sau mổ không? Nhóm các tác giả này khẳng
định:
- Trong các yếu tố ảnh hưởng liên quan đến Virus, nồng độ HBV DNA trong
huyết thanh là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng tới tái phát sau mổ (so với
genotype C, HbeAg, và pre-core mutation). Nồng độ HBV DNA trong huyết thanh
thấp (dưới 2000 hoặc dưới 20 000 IU/ml) được phát hiện 3 tháng sau phẫu thuật có
tỷ lệ tái phát thấp so với nhóm bệnh nhân có nồng độ HBV DNA cao.
- Nồng độ HBV DNA trong huyết thanh dưới 2000 UI/ml là giá trị giới hạn
tốt nhất. Các bệnh nhân có nồng độ HBV DNA trong huyết thanh <2000UI/ml, từ
2000 đến 20000 UI/ml và >20000 UI/ml có tỷ lệ tái phát sau mổ 3 năm lần lượt là
13%, 20% và 61%; sau 5 năm : 22%, 48% và 75%.
- Điều trị HBV bằng interferon hoặc đồng dạng nucleoside có thể làm giảm

được phát triển của HCC mới sau mổ chỉ được một số nghiên cứu công bố.


Interferon là thuốc đầu tiên được công bố có tác dụng giảm tái phát ở những bệnh
nhân viêm gan B mãn tính. Với những bệnh nhân xơ gan hoặc chống chỉ định dùng
interferon thì dùng các thuốc đồng dạng nucleoside là lựa chọn tốt [36].
Các thuốc điều trị viêm gan B
Mục đích của điều trị viêm gan B là ngăn chặn sự nhân lên của virus và làm
giảm bớt tình trạng bệnh gan. Kết quả cuối cùng phải ngăn chặn được xơ gan, suy
gan và ung thư tế bào gan. Do vậy việc điều trị và theo dõi cho bệnh nhân sau mổ
cắt gan do ung thư tế bào gan có virus viêm gan B rất cần thiết.
Hội nghị về quản lý bệnh viêm gan B của viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ[1]
năm 2000, 2006 cho biết cách đánh giá đáp ứng liệu trình điều trị của viêm gan B:
- Đáp ứng về sinh hóa: giảm ALT trong huyết thanh tới giới hạn bình
thường.
- Đáp ứng virus: giảm HBV DNA huyết thanh đến nồng độ không xác định
được bằng phương pháp PCR và mất HBeAg ở những bệnh nhân mà trước đấy có
HBeAg dương tính.
- Đáp ứng mô học: giảm chỉ số hoạt tính mô ít nhất 2 điểm và không làm
nặng thêm mức độ xơ hóa so với trước khi điều trị.
Hiện nay ở Mỹ có 7 loại thuốc được công nhận trong điều trị virus viêm gan
B: Interferon alfa, Pegylated interferon alfa 2a, Lamivudine, Adeforvir, Entecavir,
Telbivudine, Tenofovir.
Interferon alfa:
Là một protein do tế bào lympho tiết ra để chống lại các kháng nguyên lạ
trong đó có virus. Sau khi gắn vào các receptor đặc hiệu của tế bào, các IFN điều
khiển sự tổng hợp của hơn 20 protein khác có tính kháng virus. Cơ chế kháng virus
của IFN thông qua sự ức chế hòa màng hoặc thoát vỏ virus, sự dịch mã protein
virus và/ hoặc sự tổ hợp và giải phóng virus khỏi tế bào vật chủ.
Liều lượng: IFN- ỏ được chỉ định tiêm dưới da, liều khuyến cáo ở người

trưởng thành 5MU mỗi ngày hoặc 10MU cho 3 lần mỗi tuần, liều trẻ em 6MU/m 2
cho 3 lần mỗi tuần, liều tối đa 10MU. Khoảng thời gian khuyến cáo điều trị cho
viêm gan B mạn tính có HBeAg dương tính khuyến cáo 16-24 tuần, HBeAg âm
tính nên điều trị ít nhất 12 tháng.
Pegylated interferon alfa (pegIFN- ỏ)
Thử nghiệm trên lâm sàng cho thấy hiệu quả của pegIFN- ỏ tương tự hoặc
hơn IFN-ỏ chuẩn.
Liều lượng : liều khuyến cáo 180mcg mỗi tuần và điều trị trong 48 tuần.
Lamivudine (Epivir-HBV, 3TC)
Là đồng phân quang học của 2’-3’ dideoxy-3’-thiacytidine. Sự kết hợp của 3
gốc triphosphate hoạt động vào quá trình nhân lên của chuỗi DNA làm gián đoạn
sự tạo thành chuỗi và kết thúc bằng cách ức chế tổng hợp HBV DNA.
Liều lượng: liều dùng của Lamivudine cho người trưởng thành có chức năng
thận bình thường và không bị nhiễm HIV được khuyến cáo 100mg mỗi ngày. Liều


khuyến cáo trẻ em 3mg/kg/ngày, tối đa 100mg/kg/ngày. Khi chức năng thận giảm
cần giảm liều thuốc.
Nghiên cứu của Kim và cộng sự ở 230 bệnh nhân bị HCC với thời gian theo
dõi 6 năm cho thấy: Lamivudine làm giảm tái phát HCC từ 73% xuống còn 53%
sau mổ có tính triệt để [37].
Adefovir Dipivoxil (bis-POM PMEA, Hepsera)
Là thuốc đường uống của Adefovir, một chất tương tự nucleoside của
adenosine monophotphate. Nó có thể ức chế cả transcriptase và hoạt tính ADN
polymerase hay gắn vào HBV DNA gây gián đoạn quá trình tạo thành chuỗi.
Liều dùng: liều khuyến cáo cho người có chức năng thận bình thường là
uống 10mg mỗi ngày. Cần tăng khoảng cách liều đối với bệnh nhân có chức năng
thận suy giảm. Với bệnh nhân có HBeAg dương tính có thể ngừng điều trị khi được
khẳng định có sự chuyển dịch HBeAg trong huyết thanh và hoàn thành ít nhất 6
tháng sau khi kết hợp điều trị. Với bệnh nhân chưa đạt được sự chuyển dịch

HBeAg huyết thanh vẫn có thể tiếp tục điều trị, nhưng phải đạt được sự ức chế
nồng độ HBV DNA. Những bệnh nhân HBeAg âm tính nên tiếp tục điều trị
(khoảng 1 năm) để duy trì sự đáp ứng.
Entecavir (Baraclude)
Entecavir là một carboncyclic tương tự 2’-deoxyguanosine, ức chế sự sao
chép HBV ở 3 quá trình khác nhau: tạo ADN polymerase, sao chép ngược ADN từ
mã di truyền ARN, cuối cùng là sự tổng hợp ADN HBV.
Liều dùng: liều cho bệnh nhân chưa bao giờ dùng nucleoside 0,5mg/ ngày,
cho bệnh nhân kháng Lamivudine 1 mg/ ngày. Điều chỉnh thuốc khi độ thải trừ
creatinin giảm.
Nghiên cứu của Chuma và cộng sự cho biết: điều trị kháng virus trước khi có
HCC có tác dụng giảm 3 năm tái phát sau khi có HCC mới điều trị thuốc kháng
virus. Trong số các đồng dạng nucleoside như Lamivudine, Entecavir hoặc
Lamivudine cộng với Adenovir dipivoxil có tác dụng làm giảm, làm chậm tái phát.
Entecavir là thuốc kháng virus có hiệu quả nhất [38].
L-deoxythymidine (Telbivudine/LdT, Tyzeka)
Telbivudine là một chất tương tự L-nucleoside có hoạt tính kháng virus HBV.
Telbivudine hiệu quả hơn Lamivudine trong việc ức chế sao chép HBV, tuy nhiên
tỷ lệ kháng thuốc cao. Do vậy dùng Telbivudine đơn độc thường ít được sử dụng
trong điều trị viêm gan B.
Liều dùng Telbivudine 600mg/ ngày. Điều chỉnh liều khi tốc độ thải trừ
creatinine <50ml/phút.
Tenofovir (Viread)
Tenofovir là một chất tương tự nucleoside lần đầu tiên được sử dụng để điều
trị HIV, được phép điều trị viêm gan B từ năm 2008. Có cấu trúc tương tự Adefovir.
Do ít độc tính với thận hơn nên liều Tenofovir cao hơn rất nhiều so với Adefovir.
Liều dùng: được phê duyệt 300mg/ ngày. Nên điều chỉnh cho những bệnh
nhân có tốc độ thải trừ creatinine < 50ml/ phút.

Nghiên cứu của Cescon và cộng sự là bằng chứng củng cố thêm cho việc cần
thiết cho điều trị kháng virus bằng nucleotide hoặc đồng phân của nucleotid hoặc
interferon ở bệnh nhân nhiễm HBV có xơ gan [3]. Tuy nhiên một vài điểm cần bàn
luận thêm. Thứ 1, sử dụng Lamivudin ở các bệnh nhân không làm thời gian tái
phát ngắn đi. Thứ 2, sự chống lại thuốc kháng virus thường xuyên xảy ra, điều này
nên tránh đặc biệt trong trường hợp HCC có khả năng chữa khỏi. Thứ 3, việc sử
dụng nucleotid và đồng phân nucleoside không có nghĩa là ngăn cản hoàn toàn
được sự nhân lên của virus và khả năng tích hợp gây ung thư vẫn tồn tại. Thứ 4,
mặc dù có hứa hẹn nhưng điều trị bằng Interferon alfa có thể không đáp ứng ở
những bệnh nhân xơ gan [6], [7].
KẾT LUẬN

Điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát tốt nhất là phẫu thuật. Tuy nhiên tại
thời điểm chẩn đoán khả năng phẫu thuật nhiều khi không còn nữa. Ghép gan hiện
nay rất có hiệu quả khi ung thư gan kết hợp với xơ gan. Chỉ định ghép gan đối với
ung thư tế bào gan nguyên phát dựa vào tiêu chuẩn Milan ( một u < 5cm hoặc < 3 u
kích thước < 3cm) và tiêu chuẩn USCF (một u < 6,5cm hoặc 2-3 u kích thước <
4,5cm và tổng đường kính 3 khối không quá 8cm).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon-AASLD
Practice Guidelines- Chronic Hepatitis: Update 2009- Hepatology 2009; 50: 1-36.
2. An HJ, Jang JW, Bae SH et al
Sustained low hepatitis B viral load predicts good outcome after curative resection
in patients with hepatocellular carcinoma.
J. Gastroenterool. Hepatol. 2010; 25: 1876- 82
3. Matteo Cescon et al.
Role of Hepatitis B Virus Infection in the Prognosis After Hepatectomy for
Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis A Western Dual-Center
Experience. Arch Surg. 2009;144(10):906-913.
4. Roayaie S, Haim MB, Emre S, et al.

Comparison of surgical outcomes for hepatocellular carcinoma in patients with
hepatitis B versus hepatitis C: a western experience.
Ann Surg Oncol. 2000;7(10):764-770.
5. Sasaki Y, Yamada T, Tanaka H, et al.
Risk of recurrence in a long-term follow-up after surgery in 417 patients with
hepatitis B- or hepatitis C-related hepatocellular carcinoma.
Ann Surg. 2006;244(5):771-780.
6. Lin SM, YuML, Lee CM, et al.
Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to
cirrhosis and hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2007;46(1):45-52.
7. Mazzaferro V, Romito R, Schiavo M, et al.


HCC Italian Task Force. Prevention of hepatocellular carcinoma recurrence with
alpha-interferon after liver resection in HCV cirrhosis.
Hepatology. 2006;44(6):1543-1554.
8. Yamanaka N, Okamoto E, Toyosaka A, et al.
Prognostic factors after hepatectomy for hepatocellular carcinoma: a univariate
andmultivariate analysis. Cancer. 1990;65(5):1104-1110.
9. Capussotti L, Muratore A, Amisano M, Polastri R, Bouzari H, Massucco P.
Liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis: analysis of mortality,
morbidity and survival: a European single center experience.
Eur J Surg Oncol. 2005; 31(9):986-993.
10. An, H. J., J. W. Jang, et al.
Sustained low hepatitis B viral load predicts good outcome after curative resection
in patients with hepatocellular carcinoma."
J Gastroenterol Hepatol. 2010; 25(12): 1876-1882.
11. Kubo S, Hirohashi K, Tanaka H et al.
Effect of viral status on recurrence after liver resection for patients with hepatitis B
virus-related hepatocellular carcinoma. Cancer 2000; 88: 1016-24.

12. Shirabe K, Kanematsu T, Matsumata T, Adachi E, Akazawa K, Sugimachi
K. Factors linked to early recurrence of small hepatocellular carcinoma after
hepatectomy: Univariate and multivariate analyses. Hepatology 1991; 14: 802-5.
13.Adachi E, Maeda T, Matsumata T et al.
Risk factors for intrahepatic recurrence in human small hepatocellular carcinoma.
Gastroenterology 1995; 108: 768-75.
14.Kubo S, Hirohashi K, Tanaka H et al.
Virologic and biochemical changes and prognosis after liver resection for hepatitis
B virus-related hepatocellular carcinoma. Dig. Surg. 2001; 18: 26-33.
15. Liver Cancer Study Group of Japan.
Primary liver cancer in Japan: clinicopathological features and results of surgical
treatment. Ann Surg 1990;211:277–87.
16. Pugh RNH, Murray-Lyon HO, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R.
Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices.
Br J Surg 1973;60:646–9.
17. Edmondson, H. A. and P. E. Steiner "Primary carcinoma of the liver: a study
of 100 cases among 48,900 necropsies." Cancer; 1954; 7(3): 462-503.
18. Shirabe, K., K. Takenaka, et al. "Postoperative hepatitis status as a significant
risk factor for recurrence in cirrhotic patients with small hepatocellular carcinoma."
Cancer; 1996; 77(6): 1050-1055.
19. Kubo, S., H. Kinoshita, et al. "Patterns of and risk factors for recurrence after
liver resection for well-differentiated hepatocellular carcinoma: a special reference
to multicentric carcinogenesis after operation." Hepatogastroenterology;1999;
46(30): 3212-3215.


20. Adachi, E., T. Maeda, et al. "Factors correlated with portal venous invasion by
hepatocellular carcinoma: univariate and multivariate analyses of 232 resected
cases without preoperative treatments." Cancer; 1996; 77;(10): 2022-2031.
21. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Crag R, Kaplowitz N, et al.

Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological
activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;1:431–5.
22. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Classification
of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19:1513–20.
23. Nagasue N, Kohno H, Tachibana M, Yamanoi A, Ohmori H, El-Assai ON.
Prognostic factors after hepatic resection for hepatocellular carcinoma associated
with Child–Turucotte class B and C cirrhosis. Ann Surg 1999;229:84–90.
24. Shirabe K, Kanematsu T, Matsumata T et al, Factors linked to early
recurrence of small HCC after hepatectomy: univariate and multivariate analyses,
Hepatology 1991;14:802-5
25. Belghiti, J., Y. Panis, et al.
"Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma complicating
cirrhosis." Ann Surg, 1991; 214(2): 114-117.
26. Izumi, R., K. Shimizu, et al. (1994). "Prognostic factors of hepatocellular
carcinoma in patients undergoing hepatic resection."
Gastroenterology; 1994; 106(3): 720-727.
27. Sherlock S., Viruses and hepatocellular carcinoma, Gut 1994;35:828-82
28. Brunetto, M. R., M. Giarin, et al.
"Hepatitis B virus unable to secrete e antigen and response to interferon in chronic
hepatitis B."
Gastroenterology; 1993; 105(3): 845-850.
29. Shirabe, K., K. Takenaka, et al.
Postoperative hepatitis status as a significant risk factor for recurrence in cirrhotic
patients with small hepatocellular carcinoma. Cancer; 1996; 77(6): 1050-1055.
30. Okuda K, Tanaka M, Nakayama T, Saitsu H, Tanikawa K, Nakashima O,
et al. Clinicopathologic comparison between resected hepatocellular carcinoma
(HCC) and recurrent tumors: a special reference to multicentric carcinogenesis of
HCC. Int Hepatol Commun 1993;1:65–71.
31. Volpes R, van den Oord JJ, Desmet VJ. Vascular adhesion molecules in acute
and chronic liver inflammation. Hepatology 1992;15:269–75.

32. Volpes R, van den Oord JJ, Desmet VJ. Immunohistochemical study of
adhesion molecules in liver inflammation.Hepatology 1990;12:59–65.
33. Chen P-J, Chen D-S, Lai M-Y, Chang M-H, Huang G-T, Yang P-M, et al.
Clonal origin of recurrent hepatocellular carcinomas.
Gastroenterology 1989;96:527–9.
34. Nagasue N, Kohno H, Tachibana M, Yamanoi A, Ohmori H, El-Assai ON.
Prognostic factors after hepatic resection for hepatocellular carcinoma associated
with Child–Turucotte class B and C cirrhosis. Ann Surg 1999;229:84–90.


35. Nishiguchi, S., T. Kuroki, et al.
Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of hepatocellular
carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis.
Lancet; 1995; 346(8982): 1051-1055.
36. Hong You and Ji-Dong Jia.
Hepatitis B virus DNA and hepatocellular carcinoma recurrence after resection, the
lower, the better. J.Gastroenterol. Hepatol. 2010; 25: 1876- 1882.
37. Kim BK, Park JY, Kim Y et al
Persistent hepatitis B viral replication affects recurrence of hepatocellular
carcinoma after curative resection. Liver Int; 2008; 28: 393- 401
38. Chuma M, Hige S, Kamiyama T et al
The influence of hepatitis B DNA level and antiviral therapy on recurrence after
initial curative treatment in patrient with hepatocellular carcinoma.
J. Gastroenterol; 2009; 44: 991- 9
39. Trịnh Hồng Sơn, Cao Mạnh Thấu, Nguyễn Thành Khiêm, Nguyễn Hoàng,
Bùi Tích Giang, Lê Thanh Dũng, Vũ Hoài Linh, Nguyễn Ngọc Đức, Nguyễn
Cao Cường, Nguyễn Thu Ngân
Đốt sóng cao tần trong mổ và nạo vét hạch điều trị ung thư tế bào gan
Y học thực hành, 2016, 5(1011): 27-32
40. Trịnh Hồng Sơn, Bùi Quang Lộc, Nguyễn Minh Trọng, Nguyễn Thành

Khiêm, Bùi Trung Nghĩa, Bùi Tích Giang, Phạm Gia Anh, Phạm THế Anh
Điều trị đích trong ung thư tế bào gan (HCC): Cơ chế và ứng dụng lâm sàng
Y học thực hành, 2016, 1(995): 56 - 64.
41. Joseph R.K., Ahmed Gabr , Robert J. Lewandowki .
Transarterial Radioembolization with Yttrium-90 for the Treatment of
Hepatocellular Carcinoma. Adv Ther, 2016; 33:699–714.