BÀI GIẢNG CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM - CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ MỘT SỐ LƯU Ý KHI SỬ DỤNG

CÁC THU C ĐI U TR N M
C

CH TÁC D NG VÀ M T S

L U ụ KHI SỬ D NG

TS. Nguyễn Thị Liên H ơng
Bộ môn D ợc lâm sàng - ĐH D ợc Hà Nội


ớc tính có khoảng 1 triệu loài nấm
Khoảng 200.000 loài đ ợc xác định

NH NG
Chỉ khoảng 400 loài gây bệnh cho động vật
Và ít hơn thế gây bệnh cho ng ời

Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition


PHỂN LO I N M GỂY BỆNH


CÁC THU C ĐI U TR N M

THU C TÁC D NG
TOÀN THÂN
SYSTEMIC ANTIFUNGAL AGENTS

THU C TÁC D NG

T I CHỖ
TOPICAL ANTIFUNGAL AGENTS


C

CH TÁC D NG C A CÁC THU C ĐI U TR N M
C ch tác d ng c a
thu c ch ng n m

Thayàđổiàtí hà
thấ à
g

Ứcàchếàtổ gàhợpà
beta-glucan

Ứcàchếàtổ gà
hợpàacidà
nucleic

Ph àvỡàchứcà ă gà
viàố g


C

CH TÁC D NG C A CÁC THU C ĐI U TR N M

Caspofungin

Micafungin
Anidulafungin


Amphotericin B
Amphotericin B có tác
dụng chống nấm nhờ
gắn vào sterol (chủ yếu
là ergosterol) ở màng tế
bào nấm làm biến đổi
tính thấm của màng.
Amphotericin B cũng gắn với sterol bào chất của ng ời
(chủ yếu cholesterol) nên giải thích đ ợc một phần độc
tính của thuốc đối với ng ời.
Do không tan trong n ớc, thuốc đ ợc bào chế d ới dạng
phức hợp với muối mật deoxycholat để có thể tiêm truyền
tĩnh mạch, hoặc phức hợp với lipid để giảm độc tính.
DượcàthưàQuốcàgiaàViệtà a àà


Amphotericin B
L u Ủ các d ng bƠo ch khác nhau

DOSE
(mg/kg)

CMAX
(μg/mL)

AUC(1-24hr)

(μg.hr/mL)

V
(L/kg)

Cl
(mL/hr/kg)

AmBisome (L-AMB)

5

83±35.2

555±311

0.11±0.08

11±6

Amphotec (ABCD)

5

3.1

43

4.3

117

Ablecet (ABLC)

5

1.7±0.8

14±7

0.6

1.1±0.2

17.1±5

PRODUCT

Fungizone (C-AMB)

131±7.7 426±188.5
5±2.8

38±15

L-AMB: liposomal amphotericin B
ABCD: amphotericin B colloidal dispersion
ABLC: amphotericin B lipid complex C-AMB: conventional amphotericin B
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition

Amphotericin B - ADR
-

Độc tính trên thận
ADR liên quan đến truyền (sốt, ớn lạnh, tụt huyết áp, tăng huyết áp…)
Hạ kali máu
Phản ứng phản vệ

Dạng bào chế đặc biệt (L-AMP, ABCD, ABLC) giúp giảm độc
tính thận so với dạng bào chế kinh điển (C-AMP)

Trên bệnh nhân có nguy cơ cao độc tính trên thận, ABLC có nguy cơ
biểu hiện độc tính thận cao hơn so với L-AMB

Không rõ vai trò của dạng bào chế đặc biệt (L-AMP, ABCD,
ABLC) về việc làm giảm ADR ngoài thận so với dạng bào chế
kinh điển (C-AMP)
Chứng cứ không thống nhất

Để giảm ADR của Amphotericin B, cần tuân thủ
chặt chẽ h ớng dẫn sử dụng của nhà sản xuất


C

CH TÁC D NG C A CÁC THU C ĐI U TR N M

Caspofungin
Micafungin

Anidulafungin


CÁC AZOL CH NG N M
IMIDAZOL
clotrimazole, miconazole, ketoconazole,
econazole, butoconazole, oxiconazole,
sertaconazole, sulconazole

TRIAZOL
terconazole, itraconazole, fluconazole,
voriconazole, posaconazole

Triazol bị chuyển hóa chậm hơn và ít tác động hơn lên quá trình
tổng hợp sterol ở người so với Imidazol, vì vậy hiện nay được sử
dụng rộng rãi hơn trong điều trị nấm toàn thân

C ch
Các azol ức chế hoạt tính của Cytochrom P450
14-α-sterol demethylase, ngăn chặn tổng hợp
ergosterol, từ đó làm thay đổi tính thấm của
màng tế bào


CÁC AZOL CH NG N M


CÁC AZOL CH NG N M
M t s đặc tính d

Fluconazol - Lưuàýàchỉ hà
liềuàtrê àBNàsuyàthậ

c đ ng học

Đ tan
trong n ớc

H p thu

Tỷ s n ng đ
CSF: Serum

Ketoconazol

Thấp

Dao động

< 0.1

7–10

Gan

Uống

Itraconazol

Thấp

Dao động

< 0.01

24–42

Gan

Uống, IV

Fluconazol

Cao

Cao

> 0.7

22–31

Thận

Uống, IV

Voriconazol

Cao

Cao

…

6

Gan

Uống, IV

Posaconazol

Thấp

Cao

…

25

Gan

Uống

t½ (h) Thanh
th i

Đ ờng
dùng

Voriconazol - Cơàchấtà

CYP C9/ C 9:àlưuàýà
chủ gàtộcàch uàÁ
Basic & Clinical Pharmacology, 12e


CÁC AZOL CH NG N M
L u Ủ T ng tác thu c
C ch tác d ng c a các azol ch ng n m
Các azol ức chế hoạt tính của Cytochrom P450 14-α-sterol demethylase, ngăn
chặn tổng hợp ergosterol, từ đó làm thay đổi tính thấm của màng tế bào
Do c ch nƠy, các azol ch ng n m có nhi u t
P450 ở ng ời
FLUCONAZOL

ng tác do c ch c CYT

VORICONAZOL ITRACONAZOL POSACONAZOL

c ch CYP3A4

c ch CYP2C9

c ch CYP2C9

c ch CYP3A4

c ch CYP2C19

c ch CYP2C19

c ch CYP3A4

c ch CYP3A4


Phơn lo i m c đ
Ức chế ạ h, AUC
tă g ≥ 5 lầ hoặc
giả CL >8 %

c ch CYTP450 in vivo theo FDA
Ức chế TB, AUC tă g -5
lầ hoặc giả CL 5 -80%

Ức chế yếu, AUC tă g , 5-5
lầ hoặc giả CL -50%

/>

Phơn lo i m c đ
Ức chế ạ h, AUC
tă g ≥ 5 lầ hoặc
giả CL >8 %

c ch CYTP450 in vivo theo FDA
Ức chế TB, AUC tă g -5
lầ hoặc giả CL 5 -80%

Ức chế yếu, AUC tă g , 5-5
lầ hoặc giả CL -50%

/>

L Uụ

Nhiều thuốc nhóm azol chống nấm là thuốc

C CH M NH

CYTP450.

Ghi nhớ: theo tiêu chuẩn phân loại của FDA, một thuốc
M NH CYT P450 là thuốc làm TĂNG N NG Đ

của thuốc phối

hợp lên T I THI U LÀ 5 L N

R t l u Ủ đ tránh các t

C CH

ng tác thu c ch ng ch đ nh


M ts t
THU C

Alfuzosin
Artemether

Bepridil
Clopidogrel
Conivaptan
Dabigatran
Darunavir
Dronedarone
Everolimus
Lopinavir
Lumefantrine
Mesoridazine
Nilotinib
Nisoldipine
Quinine

ng tác ch ng ch đ nh c a các azol ch ng n m
FLUCONAZOL VORICONAZOL ITRACONAZOL POSACONAZOL

x
x
x
x

x
x

x
x
x
Thận trọng
x

x
x

x

x

x

x
x

x

x
x

x
x

x
x

x
x

x
x
x

x
x
x
x
x

Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition


M ts t
THU C

Rifapentine
Ritonavir
Rivaroxaban
Salmeterol
Silodosin
Simvastatin
St. John's
wort
Tetrabenazine
Thioridazine
Tolvaptan
Tolvaptan
Topotecan
Ziprasidone

ng tác ch ng ch đ nh c a các azol ch ng n m
FLUCONAZOL VORICONAZOL ITRACONAZOL POSACONAZOL

x
x
x
x
x
Thận trọng

Thận trọng
Thận trọng
x
x
x
x

Thận trọng

x
x

x
x
x
x
x

x
x
x

x

x

x
x
x

Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition


Bên c nh t ng tác ch ng ch đ nh, l u Ủ còn r t nhi u
t ng tác thu c c n thận trọng
Ví dụ
• BN 56 tuổi, HIV + ĐTĐ typ 2, ĐT đ ờng huyết ổn định bằng
gliclazid trong hai năm
• BN bị nấm candida miệng, đ ợc ĐT bằng fluconazol
200mg/ngày.

• Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt.
• Đ ờng huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid
Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7


CÁC AZOL CH NG N M
Bên cạnh t ơng tác do azol ảnh h ởng đến các thuốc khác, cần l u ý T ơng tác các
thuốc khác làm gi m n ng đ c a azol ch ng n m (có thể làm mất tác dụng điều trị)

Thu c
Antacids

FLUCONAZOL

VORICONAZOL

−

Barbiturates

ITRACONAZOL
+

POSACONAZOL
−

+

+a

+

+

+

H2 antagonists

+

+

Didanosine

+

Carbamazepine

+

Efavirenz

+

+

Nevirapine

+

+

−

−b

+

+

−
+

+
+

+
+

+
+

Rifabutin

+

+

+

Ritonavir

+

Proton pump
inhibitors
Phenytoin
Rifampin

aPhenobarbital

only. bOmeprazole and voriconazole increase each other's concentrations in

plasma; reduce omeprazole dose by 50% when initiating voriconazole therapy.


C

CH TÁC D NG C A CÁC THU C ĐI U TR N M

Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin


Echinocandin

Nhóm thuốc chống nấm mới nhất
Cơ chế tác dụng: ức chế tổng hợp beta-glucan của
thành tế bào nấm do ức chế glucan synthase complex
(tiểu đơn vị Fks1p)


Echinocandin
Đặc tính d

c đ ng học

THU C

Li u
(mg)

Caspofungin

70

12

93.5

10

0.15

9.5

Micafungin

75

7.1

59.9

13

0.16

14

Anidulafungin

200

7.5

104.5

25.6

0.16

33.4

AUC0-24h
Cmax
(μg/mL) (mg·h/L)

Cl
t1/2 (h) (mL/min/kg)

Các thuốc Enchinocandin đều thanh thải qua gan
Khả năng thấm vào CSF rất kém
Sử dụng cho PNCT: Phân loại C (FDA)
Thuốc dung nạp tốt, ít t ơng tác thuốc nghiêm trọng

Vd(L)


C

CH TÁC D NG C A CÁC THU C ĐI U TR N M

C ch tác d ng c a
thu c ch ng n m

Thayàđổiàtí hà
thấ à
g

Ứcàchếàtổ gàhợpà
beta-glucan

Ứcàchếàtổ gà
hợpàacidà
nucleic

Ph àvỡàchứcà ă gà
viàố g
Độc tính cao,
ít sử dụng

Dùng đ ờng uống,
điều trị nấm da