NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NÉN TRỊ GIUN SÁN TRÊN CHÓ

BỘ GIÁO DỤC và ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA CHĂN NUÔI – THÚ Y
*****************

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NÉN
TRỊ GIUN SÁN TRÊN CHÓ

Sinh viên thực hiện : NGUYỄN THỊ LAN HƯƠNG
Lớp

: DH06DY

Ngành

: Thú y chuyên ngành Dược

Niên khóa

: 2006 – 2011

Tháng 08/2011


BỘ GIÁO DỤC và ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC NÔNG LÂM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA CHĂN NUÔI – THÚ Y
*****************

NGUYỄN THỊ LAN HƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NÉN
TRỊ GIUN SÁN TRÊN CHÓ

Khóa luận được đệ trình để đáp ứng yêu cầu cấp bằng Bác sĩ thú y
chuyên ngành Dược thú y
Giáo viên hướng dẫn
TS. VÕ THỊ TRÀ AN
PGS.TS. LÊ MINH TRÍ

Tháng 08/2011

i


XÁC NHẬN CỦA GIÁO VIÊN HƯỚNG DẪN

Họ và tên sinh viên thực tập: NGUYỄN THỊ LAN HƯƠNG
Tên luận văn: “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC VIÊN NÉN TRỊ GIUN
SÁN TRÊN CHÓ”.
Đã hoàn thành luận văn theo đúng yêu cầu của giáo viên hướng dẫn và các ý kiến
nhận xét, đóng góp của hội đồng chấm thi tốt nghiệp Khoa Chăn Nuôi Thú Y, ngày
… tháng … năm 2011.
Giáo viên hướng dẫn

Giáo viên hướng dẫn

TS. VÕ THỊ TRÀ AN

PGS.TS. LÊ MINH TRÍ

ii


LỜI CẢM ƠN

Thành kính ghi ơn
Kính dâng lòng biết ơn sâu sắc của con đến ba, mẹ - Người đã sinh thành,
dưỡng dục, dạy dỗ và hi sinh cả cuộc đời để cho con có được ngày hôm nay.
Xin chân thành tri ân sâu sắc
TS. Võ Thị Trà An và PGS.TS. Lê Minh Trí. Thầy cô đã tận tình hướng dẫn,
giúp đỡ để tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
Xin gửi lời cảm ơn đến
Toàn thể quý thầy cô trong khoa Chăn nuôi – Thú y và khoa Cơ Bản trường
Đại Học Nông Lâm TP.HCM đã tận tình dạy dỗ, truyền đạt những kiến thức rất quí
báu trong suốt 5 năm theo học tại trường.
TS. Lê Hữu Khương, BSTY. Đặng Thị Xuân Thiệp, BSTY. Dương Tiểu Mai
đã tận tình giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện luận án tốt nghiệp này.
Chị Huyền, chị Linh, chị My và các bạn lớp DH06DY, những người đã cổ
vũ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài.

iii


TÓM TẮT LUẬN VĂN
Đề tài “Nghiên cứu bào chế thuốc viên nén trị giun sán trên chó” được
tiến hành tại Bộ môn Nội Dược, Khoa Chăn nuôi – Thú y, trường Đại Học Nông
Lâm TP.HCM từ ngày 01/02/2011 đến 30/06/2011 nhằm tìm ra công thức thích hợp
bào chế thuốc viên nén để đáp ứng nhu cầu của một sản phẩm thuốc phòng trị giun

sán trên chó. Chế phẩm sau khi bào chế được kiểm định chất lượng dựa theo tiêu
chuẩn của Dược Điển Việt Nam IV (2009) về tính chất, độ đồng đều khối lượng, độ
rã, độ mài mòn, định tính và định lượng tại Viện Kiểm Nghiệm Thuốc TP.HCM.
Kết quả đã xây dựng được công thức thuốc viên nén trị giun sán trên chó 500
mg như sau:
Fenbendazole

250 mg

Praziquantel

25 mg

Cellulose vi tinh thể (Avicel PH 102)

185 mg

Polyvinyl pyrrolidone (PVP K30)

15 mg

Sodium starch glycolate

15 mg

Magnesium stearate

7,5 mg

Light - anhydrous silicic acid (Aerosil)

2,5 mg

Chế phẩm sau khi hoàn thành được bảo quản trong lọ nhựa, chống ẩm, tránh
ánh sáng và chống va chạm cơ học, ở nhiệt độ phòng thí nghiệm. Chế phẩm đã đáp
ứng được các yêu cầu chất lượng theo DĐVN IV (2009): (1) Tính chất: viên rắn,
màu trắng ngà, màu sắc đồng đều; hai mặt nhẵn, trên mặt có rãnh, cạnh và thành
viên lành lặn; gần như không mùi. (2) Độ đồng đều khối lượng: KLTB viên ± (2,99
% - 3,19 %). (3) Độ rã: 10 phút. (4) Độ mài mòn: 0,3 %. Định tính và định lượng
cho thấy: fenbendazole và praziquantel hiện diện trong chế phẩm, hàm lượng
praziquantel trong chế phẩm 97,48 % so với hàm lượng được ghi trên nhãn. Như
vậy, chế phẩm đã đạt được các yêu cầu chất lượng cho một thuốc viên nén. Chế
phẩm đã cho kết quả tốt về hiệu quả tẩy sạch (100 %) một số loài giun sán trên chó
và không thấy có phản ứng phụ trên chó trong suốt quá trình thử nghiệm.

iv


MỤC LỤC
TRANG
Trang tựa ...................................................................................................................... i
Phiếu xác nhận của giáo viên hướng dẫn .................................................................... ii
Lời cảm ơn ................................................................................................................. iii
Tóm tắt ....................................................................................................................... iv
Mục lục........................................................................................................................ v
Danh sách các chữ viết tắt ........................................................................................ viii
Danh sách các bảng .................................................................................................... ix
Danh sách các hình...................................................................................................... x
Danh sách các sơ đồ ................................................................................................... xi
Chương 1 MỞ ĐẦU .................................................................................................. 1

Chương 2 TỔNG QUAN .......................................................................................... 3
2.1 Đặc điểm và thành phần của thuốc viên nén ......................................................... 3
2.1.1 Đặc điểm ............................................................................................................ 3
2.1.2 Thành phần ......................................................................................................... 4
2.2 Các dược chất dùng trong điều chế thuốc viên nén .............................................. 6
2.2.1 Fenbendazole...................................................................................................... 6
2.2.2 Praziquantel ........................................................................................................ 8
2.3 Các tá dược dùng trong bào chế thuốc viên nén ................................................. 10
2.3.1 Polyvinyl pyrrolidone ...................................................................................... 10
2.3.2 Cellulose vi tinh thể ......................................................................................... 11
2.3.3 Magnesium stearate.......................................................................................... 12
2.3.4 Sodium starch glycolate ................................................................................... 13
2.3.5 Light - Anhydrous Silicic acid ......................................................................... 14
2.4 Phương pháp điều chế viên nén .......................................................................... 14
2.4.1 Phương pháp dập trực tiếp (dập thẳng) ............................................................ 14
2.4.2 Phương pháp xát hạt khô .................................................................................. 14

v


2.4.3 Phương pháp xát hạt ướt .................................................................................. 14
2.5 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng viên nén........................................ 15
2.5.1 Yếu tố dược học ............................................................................................... 15
2.5.2 Yếu tố sinh học................................................................................................. 15
2.6 Một số viên nén có fenbendazole và praziquantel .............................................. 16
2.7 Các loại giun sán thường gặp trên chó ................................................................ 17
2.7.1 Các loại giun thường gặp trên chó ................................................................... 17
2.7.2 Các loại sán thường gặp trên chó ..................................................................... 19
Chương 3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................ 20
3.1 Địa điểm và thời gian .......................................................................................... 20

3.2 Nội dung nghiên cứu ........................................................................................... 20
3.3 Phương pháp nghiên cứu..................................................................................... 20
3.3.1 Nội dung 1: Xây dựng công thức và bào chế viên nén chứa fenbendazole và
praziquantel 500 mg .................................................................................................. 20
3.3.1.1 Dụng cụ, nguyên vật liệu, hóa chất ............................................................... 20
3.3.1.2 Xây dựng công thức và lựa chọn tá dược ..................................................... 22
3.3.1.3 Xây dựng qui trình và tiến hành bào chế ...................................................... 22
3.3.2 Nội dung 2: Kiểm tra chất lượng viên nén được bào chế ................................ 24
3.3.3 Nội dung 3: Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm căn cứ vào DĐVN IV
(2009) ........................................................................................................................ 27
3.3.4 Nội dung 4: Thử nghiệm hiệu quả điều trị của viên nén được bào chế ........... 27
3.3.4.1 Dụng cụ, nguyên vật liệu, hóa chất thí nghiệm............................................. 27
3.3.4.2 Các bước tiến hành thí nghiệm ..................................................................... 27
3.3.4.3 Các phương pháp thực hiện .......................................................................... 28
Chương 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 30
4.1 Xây dựng công thức và bào chế viên nén chứa fenbendazole và praziquantel 500
mg .............................................................................................................................. 30
4.1.1 Lựa chọn dược chất, tá dược ............................................................................ 30
4.1.2 Qui trình bào chế .............................................................................................. 33

vi


4.2 Kiểm tra chất lượng viên nén được bào chế ....................................................... 35
4.2.1 Tính chất........................................................................................................... 35
4.2.2 Độ đồng đều khối lượng................................................................................... 35
4.2.3 Định tính và định lượng .................................................................................. 36
4.2.4 Độ rã ................................................................................................................. 37
4.2.5 Độ mài mòn ...................................................................................................... 37
4.3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm căn cứ vào DĐVN IV (2009)........... 37

4.4 Thử nghiệm hiệu quả điều trị của viên nén được bào chế .................................. 37
Chương 5 KẾT LUẬN ............................................................................................ 40
5.1 Kết luận ............................................................................................................... 40
5.2 Đề nghị ................................................................................................................ 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 42

vii


DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT
VIẾT TẮT

TIẾNG NƯỚC NGOÀI

DĐVN IV
LD50

NGHĨA TIẾNG VIỆT
Dược điển Việt Nam IV
Liều gây chết 50 % động

Lethal Dose 50

vật thí nghiệm
Đường uống

PO

Per os

PVP

Polyvinyl pyrrolidone

SSG

Sodium starch glycolate

viii


DANH SÁCH CÁC BẢNG
TRANG
Bảng 3.1 Bảng qui định độ đồng đều khối lượng cho chế phẩm đơn liều áp dụng
cho thuốc viên ........................................................................................................... 25
Bảng 3.2 Tiêu chuẩn cơ sở thành phẩm .................................................................... 27
Bảng 4.1 Thành phần và hàm lượng các dược chất và tá dược ................................ 32
Bảng 4.2 Kết quả kiểm nghiệm của mẫu chế phẩm .................................................. 37
Bảng 4.3 Thành phần loài giun sán ký sinh ở chó khảo sát ...................................... 38
Bảng 4.4 Hiệu quả tẩy trừ giun sán của chế phẩm .................................................... 40

ix


DANH SÁCH CÁC HÌNH
TRANG
Hình 2.1 Công thức phân tử fenbendazole.................................................................. 6
Hình 2.2 Công thức phân tử praziquantel ................................................................... 8
Hình 2.3 Công thức phân tử polyvinyl pyrrolidone .................................................. 10
Hình 2.4 Công thức phân tử cellulose vi tinh thể ..................................................... 11

Hình 2.5 Công thức phân tử magnesium stearate ..................................................... 12
Hình 2.6 Công thức phân tử sodium starch glycolate ............................................... 13
Hình 2.7 Chế phẩm Caniquantel® plus ..................................................................... 16
Hình 2.8 Chế phẩm Bio-Rantel ................................................................................. 17
Hình 2.9 Trứng Ancylostoma spp.............................................................................. 17
Hình 2.10 Trứng Toxocara canis .............................................................................. 18
Hình 2.11Trứng Trichocephalus vulpis .................................................................... 18
Hình 2.12 Bọc trứng và trứng Dipylidium caninum ................................................. 19
Hình 2.13 Trứng Spirometra mansoni ...................................................................... 19
Hình 3.1 Máy dập viên (1) và cân phân tích độ ẩm điện tử (2) ................................ 21
Hình 3.2 Rây 0,25 mm (1) và 0,315 mm (2) ............................................................. 22
Hình 4.1 Các dược chất (1), (2) và tá dược (3), (4), (5), (6), (7) trong bào chế ....... 33
Hình 4.2 Hỗn hợp A và hỗn hợp B ........................................................................... 34
Hình 4.3 Bán thành phẩm và thành phẩm ................................................................. 34
Hình 4.4 Lọ nhựa và gói silicagel trong bảo quản .................................................... 35
Hình 4.5 Trứng Ancylostoma spp. (40 x 10) ............................................................. 38
Hình 4.6 Trứng Toxocara canis (40 x 10) ................................................................ 39
Hình 4.7 Trứng Trichocephalus vulpis (40 x 10)...................................................... 39
Hình 4.8 Trứng Dipylidium caninum (10 x 10) ........................................................ 39

x


DANH SÁCH CÁC SƠ ĐỒ
TRANG
Sơ đồ 3.1 Bào chế thuốc viên nén theo phương pháp dập trực tiếp.......................... 23

xi

Chương 1
MỞ ĐẦU
1.1 Đặt vấn đề
Là một nước ở vùng nhiệt đới, khí hậu nóng ẩm nên Việt Nam có nhiều điều
kiện làm cho các loại ký sinh trùng phát triển, ảnh hưởng cho thú nuôi. Trong đó,
chó là đối tượng rất quan trọng do tính chất thân thiện, gần gũi con người, nhất là
trong điều kiện kinh tế - xã hội phát triển hiện nay. Theo Lê Hữu Khương (2005), tỉ
lệ nhiễm giun sán chung trên chó là 97,81 %, giun tròn tỉ lệ nhiễm 96,24 %, sán dây
tỉ lệ nhiễm 29,79 % và đa số chó nhiễm 3 – 4 loài giun sán trên một cá thể.
Khi thú bị nhiễm các loại giun sán, chúng sẽ chiếm đoạt chất dinh dưỡng,
gây độc cho cơ thể, tạo ra những tác hại cơ học, làm dị ứng và mở đường cho các
loại vi khuẩn khác xâm nhập để gây bệnh. Đồng thời, do sự tiếp xúc của người với
các loài động vật khác mà có những bệnh ký sinh trùng lan truyền từ người sang
động vật và từ động vật sang người. Nhiều loài ký sinh trùng hiện nay tìm thấy ở
người có nguồn gốc từ động vật như sán dây Dipylidium caninum, giun đũa
Toxocara canis, giun móc Ancylostoma spp. ở chó (Đỗ Thị Lệ Thúy và Nguyễn
Minh Thu, 2010; Huỳnh Hồng Quang, 2010).
Vì vậy, bệnh giun sán là một loại bệnh ký sinh trùng cần được quan tâm để
tổ chức thực hiện các biện pháp chủ động phòng chống bệnh một cách có hiệu quả.
Đừng để bệnh giun sán là một bệnh bị lãng quên như khuyến cáo của Tổ chức Y tế
Thế giới (Nguyễn Võ Hinh, 2011). Trong đó, thuốc điều trị giun sán hiện vẫn là giải
pháp chính để điều trị và có thể dùng điều trị dự phòng khi cần thiết.
Được sự đồng ý của Khoa Chăn Nuôi Thú Y, Bộ môn Nội Dược, dưới sự
hướng dẫn của TS Võ Thị Trà An và PGS.TS Lê Minh Trí, Bộ môn Hóa Dược,

1


trường Đại học Y Dược TPHCM, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế
thuốc viên nén trị giun sán trên chó”.

1.2 Mục đích
Tìm ra công thức bào chế thuốc viên nén chứa fenbendazole và praziquantel
trị giun sán trên chó theo tiêu chuẩn Việt Nam.
1.3 Yêu cầu
-

Tham khảo những đặc tính lý hóa của fenbendazole, praziquantel để tìm ra

công thức và phương pháp bào chế hiệu quả và kinh tế nhất.
-

Bào chế viên nén chứa fenbendazole, praziquantel.

-

Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của chế phẩm.

-

Kiểm nghiệm chế phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở.

-

Thử nghiệm hiệu quả điều trị của chế phẩm trên chó.

2


Chương 2
TỔNG QUAN

2.1 Đặc điểm và thành phần của thuốc viên nén
Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một đơn vị phân liều, dùng để uống,
nhai, ngậm, đặt hoặc hòa với nước để uống, để súc miệng, để rửa... Viên nén chứa
một hoặc nhiều dược chất, có thể thêm các tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính, tá
dược trơn, tá dược bao, tá dược màu... được nén thành khối hình trụ dẹt, thuôn
(caplet) hoặc các hình dạng khác. Viên có thể được bao (Dược điển Việt Nam IV,
2009).
2.1.1 Đặc điểm
Về cấu trúc: viên nén là khối rắn định hình, ở thể xốp, hình thành do sự kết
dính các tiểu phân bột hoặc hạt thuốc khi bị nén. Độ xốp phụ thuộc vào đặc tính cấu
trúc của bột, hạt và lực nén khi dập viên, có ảnh hưởng quan trọng đến tính chất của
viên, đặc biệt độ rã và độ hòa tan.
Về hình dạng và màu sắc: viên nén có nhiều kiểu dạng rất phong phú do thay
đổi hình dạng chày và cối của máy dập viên. Các hình dạng thông dụng là hình trụ
dẹt, hình trụ vát góc, hình trụ mặt lồi, hình trụ dài, hình oval… Bề mặt viên đôi khi
có rãnh để dễ bẻ, có chữ số chỉ hàm lượng hoạt chất, có logo đặc trưng của nhà sản
xuất. Viên nén có thể được nhuộm màu để phân biệt hoặc nhằm tạo cảm quan hấp
dẫn.
Về đường sử dụng và cách dùng: đường dùng của viên nén thường theo
đường tiêu hóa như uống, ngậm, đạt dưới lưỡi hoặc dùng ngoài đường tiêu hóa như
cấy dưới da, đặt âm đạo, hòa tan trong nước để dung ngoài da, hoặc để pha tiêm.
Cách dùng uống hay gặp hơn cả, thường nuốt cả viên hoặc nhai rồi nuốt, hoặc hòa
tan hay phân tán trong nước trước khi uống.

3


Ưu điểm của thuốc viên nén: chia liều tương đối chính xác, thể tích gọn nhẹ,
dễ vận chuyển, che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, dược chất ổn định, tuổi thọ
dài hơn dạng thuốc lỏng. Thuốc viên nén phần lớn dùng để uống, trên viên thường

có chữ, kí hiệu hay màu nên dễ nhận biết. Diện sử dụng dạng thuốc này khá rộng:
nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch hay hỗn dịch. Ngoài ra, thuốc viên
nén thường được sản xuất ở qui mô công nghiệp, tự động hóa, dễ kiểm soát chất
lượng và giá rẻ. Tất cả những yếu tố trên giúp cho thuốc viên nén ngày càng được
sử dụng rộng rãi.
Tuy nhiên, thuốc viên nén cũng có nhược điểm, cần phải chú ý khắc phục
như không phải tất cả các dược chất đều có thể được điều chế thành viên nén (dược
chất lỏng, dễ bay hơi, dễ nổ khi nén, không ổn định hoặc mất tác dụng khi chuyển
hóa...). Ngoài ra, sinh khả dụng viên nén dùng nguyên vẹn thường kém hơn các loại
thuốc rắn khác, đồng thời bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố và có thể thay đổi theo thời
gian. Do vậy, nếu không nghiên cứu kỹ thật bào chế đầy đủ thì hiệu quả diều trị của
thuốc sẽ kém hoặc không ổn định (Lê Quan Nghiệm và Huỳnh Văn Hóa, 2007).
2.1.2 Thành phần
Dược chất (còn gọi là hoạt chất) là thành phần chính của dạng thuốc, tạo ra
tác dụng dược lý để điều trị, phòng hay chuẩn đoán bệnh; ở dạng chất hoặc hỗn hợp
các chất được sử dụng trong sản xuất thuốc. Dược chất có tác dụng dược lý nhưng
chưa qua chế biến hoặc bào chế, chưa được sử dụng trực tiếp cho người bệnh. Một
dạng bào chế có thể chứa một hoặc nhiều dược chất nhằm tạo tác dụng hiệp lực hay
để khắc phục tác dụng phụ của dược chất chính.
Tá dược (hay tá chất) là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm thuận lợi
cho quá trình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có thể chất, khối lượng, màu sắc,
mùi, vị thích hợp hoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải
phóng dược chất tại nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn
chế tác dụng phụ và độc tính. Như vậy, tá dược có thể có vai trò là chất độn, chất
mang, dung môi hòa tan, chất bảo quản (Võ Thị Trà An và ctv, 2007).
- Tá dược độn: còn gọi là tá dược pha loãng nhằm làm tăng thể tích, khối

4

lượng viên nén trong trường hợp dược chất không đủ để dập thành viên hay dùng để
cải thiện tính chất cơ lí của dược chất (tăng độ trơn, độ chịu nén) và làm cho quá
trình dập viên được dễ dàng. Tỷ lệ dùng càng lớn thì tá dược độn càng ảnh hưởng
quan trọng đến đặc tính của viên, do đó nên chọn các tá dược độn có ảnh hưởng tốt
đến các chức năng khác như rã, trơn. Các tá dược độn thường dùng là: lactose,
saccharose, glucose (dextrose), manitol, tinh bột, cellulose vi tinh thể (Avicel)…
- Tá dược dính: giúp cho các tiểu phân rắn liên kết lại với nhau thành khối
khi nén và viên đạt độ cứng cần thiết chịu được lực tác động khi bảo quản, vận
chuyển. Đa số hoạt chất phải thêm tá dược dính mới nén viên được. Các tá dược
dính thường dùng là: glucose, polyvinyl pyrrolidone, cellulose vi tinh thể, gôm
arabic, tinh bột tiền gelatin…
- Tá dược rã: tá dược rã giúp viên thuốc khi tiếp xúc với nước hoặc dịch thể
sẽ chuyển từ cấu trúc dạng rắn chắc sang phân tán thành nhiều hạt nhỏ. Rã là quá
trình khởi đầu để thuốc được phóng thích hòa tan do đó có ảnh hưởng đến sinh khả
dụng của thuốc. Độ rã là tiêu chuẩn được qui định trong các viên thông thường.
Viên nén thường rã theo hai cơ chế: cơ chế lý học bằng cách trương nở và hòa tan,
cơ chế hóa học bằng phản ứng tạo khí carbonic hoặc oxy. Phổ biến hiện nay là tinh
bột, sodium starch glycolat, tinh bột biến tính, aligns…
- Tá dược trơn bóng: nổi bật là khả năng làm trơn bề mặt của bột hoặc hạt
cốm, giúp cho quá trình phân liều, dập viên được dễ dàng và làm nhẵn bóng bề mặt
viên. Trong kỹ thuật phân biệt bốn chức năng của nhóm tá dược này là: làm trượt
chảy, chống dính, làm trơn và làm bóng viên thuốc. Thực tế, mỗi tá dược trơn bóng
hầu như đều có bốn đặc tính trên nhưng ở mức độ khác nhau. Một số tá dược thuộc
nhóm này như talc, acid stearic, magnesium stearate, tinh bột…
- Tá dược khác: ngoài bốn tá dược chính thường có trong thành phần viên
nén, có chín nhóm chất phụ khác có thể tham gia vào công thức. Mặc dù không phải
luôn được dùng nhưng trong nhiều trường hợp, nhóm chất này có ảnh hưởng rất tốt
đến chất lượng chế phẩm. Một số tá dược thuộc nhóm này có thể kể như: tá dược
hút, tá dược tạo màu, tá dược đệm, tá được tạo mùi, tá dược tạo vị…

5


2.2 Các dược chất dùng trong điều chế thuốc viên nén
2.2.1 Fenbendazole

Hình 2.1 Công thức phân tử fenbendazole (Wikipedia, 2011 a)
Fenbendazole thuộc nhóm benzimidazole, có công thức hóa học là (5phenylthio-1H-benzimidazol-2-yl)

methyl

carbamat,

công

thức

phân

tử

C 15 H 13 N 3 O 2 S. Fenbendazole dạng bột màu trắng, đôi khi có thể hơi vàng, ít tan
trong nước nhưng tan được trong dimethyl-sulfoxide.
Cơ chế tác động
Cơ chế tác dụng của fenbendazole cũng tương tự như các dẫn xuất
benzimidazole khác. Ở nhiệt độ cao trong cơ thể động vật hữu nhũ, các
benzimidazole có ái lực với giun sán hơn. Chúng gắn vào cấu trúc hình ống của tế
bào ruột giun sán ngăn cản sự tổng hợp tế bào ruột, ức chế hoạt động của fumarate
reductase, ngăn cản sự hấp thu glucose, giảm dự trữ glycogen làm chết đói ký sinh
cả ở dạng trưởng thành và chưa trưởng thành (Võ Thị Trà An, 2010).

Theo Plumb (2008), fenbendazole được coi là an toàn để sử dụng trên chó
cái mang thai và thường được coi là an toàn để sử dụng trong thai kỳ cho tất cả các
loài.
Dược động học
Fenbendazole được hấp thu ít trong đường tiêu hóa, sự hấp thu bị giới hạn do
tính khó tan trong nước. Sự hấp thu nhanh và đạt nồng độ tối đa trong huyết tương
sau khi dụng thuốc từ 6 – 30 giờ, không vượt quá 1 % của liều cấp. Trong điều trị
giun sán cho chó, 44 – 50 % fenbendazole bài thải trong phân ở dạng ban đầu, chỉ
một lượng rất nhỏ (dưới 1 %) bài thải qua đường niệu.

6


Phổ kháng ký sinh trùng
Theo Plumb (2008), fenbendazole được chỉ định để loại bỏ ký sinh trùng sau
ở chó: giun đũa (Toxocara canis, Toxocara leonina), giun móc (Ancylostoma
caninum, Uncinaria stenocephala), giun tóc (Trichuris vulpis), và sán dây (Taenia
pisiformis). Fenbendazole không hiệu quả chống lại Dipylidium caninum.
Fenbendazole cũng được sử dụng trên lâm sàng để điều trị nhiễm ký sinh do
Capillaria aerophilia, Filaroides hirthi và Paragonimus kellicoti ở chó.
Liều sử dụng
Liều dùng fenbendazole cho các loài gia súc: 5 mg/kg thể trọng đối với ngựa,
cừu, dê, heo; 7,5 mg/kg thể trọng đối với trâu bò và 50 mg/kg thể trọng đối với chó,
mèo. Riêng ở liều 10 mg/kg thể trọng sử dụng trường hợp điều trị giun đũa ngựa,
heo và sán dây Moniezia của loài nhai lại. Ở chó, mèo thì liều duy nhất không có
hiệu quả nên điều trị ba ngày là bắt buộc.
Tương tác thuốc
Oxfendazole hoặc fenbendazole không nên sử dụng đồng thời với bromsalan
flukicides (dibromsalan, tribromsalan). Hiện tượng sảy thai ở bò và tử vong ở cừu
đã được báo cáo sau khi sử dụng các hợp chất này với nhau (Plumb, 2008).

Độc tính
Fenbendazole có độc tính thấp và có khoảng an toàn rộng (liều gây độc gấp
100 lần liều trị liệu). Ở liều gây độc con thú thường có biểu hiện tiêu chảy nhẹ. Các
LD50 ở động vật thí nghiệm vượt quá 10 g/kg khi dùng PO. Không vượt quá liều
quy định khi điều trị chó cái mang thai. Không sử dụng ở chó cái mang thai ở thời
kì đầu (giai đoạn trước ngày 39 của thai kỳ) do một số độc tính có thể xảy ra như
gây quái thai và ung thư.
Tác dụng phụ
Ở liều thông thường, fenbendazole thường không gây ra bất kỳ tác dụng phụ
nào. Hiện tượng quá mẫn có thể xảy ra khi sử dụng ở mức liều cao. Ói mửa có thể
xảy ra ở chó hoặc mèo sử dụng fenbendazole thường xuyên.

7


2.2.2 Praziquantel

Hình 2.2 Công thức phân tử praziquantel (Dược Điển Việt Nam IV, 2009)
Praziquantel có công thức hóa học là (11bRS)-2-(cyclohexylcarbonyl)1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a] isoquinolin-4-one; công thức phân tử
C 19 H 24 N 2 O 2 . Praziquantel là chất dẫn xuất của prazinoisoquinoline, ở dạng bột kết
tinh đa hình, màu trắng hay gần như trắng, vị đắng, có tính hút ẩm và không mùi.
Praziquantel rất khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96 % và trong methylene
cloride (Dược Điển Việt Nam IV, 2009).
Cơ chế tác động
Cơ chế tác dụng của praziquantel liên quan đến hiệp đồng giữa thuốc và đáp
ứng miễn dịch thể dịch của vật chủ nhiễm Schistosoma mansoni. Praziquantel được
sán hấp thu nhanh và làm tăng tính thấm của màng tế bào sán, dẫn đến mất calci nội
bào, làm co cứng và liệt hệ cơ của sán nhanh chóng. Khi tiếp xúc với praziquantel,
da vùng cổ sán trưởng thành xuất hiện các mụn nước, sau đó chúng bị vỡ tung và
phân hủy. Ðiều này, ở sán S. mansoni, dẫn đến hiện tượng thực bào ký sinh trùng và

cuối cùng làm chết ký sinh trùng (Dược Thư Quốc Gia Việt Nam, 2002).
Dược động học
Thuốc được hấp thu hoàn toàn và nhanh chóng vào máu từ đường tiêu hóa.
Thuốc được phân bố đến khắp các cơ quan (cơ, não, khoang bụng, ruột, túi mật…).
Chính vì vậy, thuốc có tác dụng hiệu quả diệt cả sán trưởng thành và con non ký
sinh trên nhiều cơ quan (cơ, não, xoang bụng, ống mật, ruột). Thời gian bán rã của
praziquantel là 1 - 1,5 giờ và của các chất chuyển hóa là khoảng 4 giờ. Thuốc được
chuyển hóa nhanh chóng ở gan thành dạng vô hoạt và bài thải qua qua nước tiểu với

8


khoảng 80 % liều dùng được thải trừ trong vòng bốn ngày và hơn 90 % số này thải
trừ trong 24 giờ đầu.
Phổ kháng ký sinh trùng
Phổ tác dụng của praziquantel trên cả sán dây trưởng thành và ấu trùng ký
sinh ở chó, mèo như: Diphyllobothrium latum, Spirometra mansoni, Dipylidium
caninum, Hymenolepis nana, Taenia saginata, Taenia solium và cả Cysticercus
cellulosae. Ngoài ra, thuốc diệt một số sán lá: sán lá ruột heo Fasciolopcis buski,
sán tụy tạng cừu Eurytrema pancreaticum, sán lá ở cá.
Ở người, praziquantel dùng trị bệnh schistosomiasis, sán lá nhỏ ở gan và sán
dây nhưng không hiệu quả trong điều trị Fasciola hepatica ở người. Hiện nay
praziquantel được sử dụng rộng rãi trên chó, mèo, chuột, cừu, kể cả thú mang thai
(Plumb, 2008).
Liều sử dụng
Trên chó, mèo với liều 5 mg/kg có thể hầu hết các loài sán ở chó, mèo; ngoại
trừ Spirometra mansonoides và Diphylobothrium erinacea cần 25 mg/kg trong hai
ngày liên tiếp. Một liều duy nhất thường là hiệu quả, nhưng cần có biện pháp để
ngăn ngừa tái nhiễm, đặc biệt đối với D. caninum. Praziquantel đã được sử dụng
trong các loài chim và động vật khác, nhưng nó thường là không khả thi về kinh tế

để sử dụng trong các động vật lớn. Ở người, praziquantel được sử dụng cho bệnh
sán máng, sán lá khác (phổi, gan) và sán dây.
Tương tác thuốc
Carbamazepin hoặc phenytoin có thể làm giảm đáng kể nồng độ praziquantel
trong huyết tương do carbamazepin và phenytoin cảm ứng hệ thống enzym
cytochrom P 450 ở microsom (Dược Thư Quốc Gia Việt Nam, 2002).
Dexamethasone làm giảm nồng độ trong huyết tương của praziquantel (Lê Minh
Trí, 2010). Praziquantel (40 mg/kg) làm tăng nồng độ trung bình trong huyết tương
và diện tích dưới đường cong của albendazole sulfoxide khoảng 50 % so với dùng
albendazole đơn độc (400 mg).

9


Độc tính
Theo Võ Thị Trà An (2010), độc tính của praziquantel thấp, thuốc có khoảng
an toàn tương đối rộng (liều gây độc khoảng 10 lần ở chó, mèo). Thuốc có thể dùng
cho thú giống và thú mang thai. Tuy nhiên, khuyến cáo không nên sử dụng trên chó
con dưới 4 tuần tuổi hoặc mèo con dưới 6 tuần tuổi.
Tác dụng phụ
Khi sử dụng đường uống, praziquantel có thể gây ra chán ăn, nôn mửa, buồn
ngủ hoặc tiêu chảy ở chó, nhưng tỷ lệ của những triệu chứng này ít hơn 5 %
(Plumb, 2008). Đối với mèo, khi dùng đường uống ảnh hưởng bất lợi hiếm xảy ra
(< 2 %), chủ yếu là tiết nhiều nước bọt và tiêu chảy. Khi sử dụng praziquantel bằng
đường tiêm ở chó thường gây đau tại vị trí tiêm, ói mửa và buồn ngủ. Một số trường
hợp ở mèo (9,4 %) có triệu chứng ói mửa, tiêu chảy, yếu ớt, tiết nhiều nước bọt,
buồn ngủ, biếng ăn và đau tại vị trí tiêm.
2.3 Các tá dược dùng trong bào chế thuốc viên nén
2.3.1 Polyvinyl pyrrolidone

Hình 2.3 Công thức phân tử polyvinyl pyrrolidone (Chemblink, 2011)
Tên quốc tế: Polyvinyl pyrrolidone.
Tên thương mại: Polyvidone, Povidone hoặc PVP.
PVP có công thức phân tử (C 6 H 9 NO) n và là một hỗn hợp chủ yếu gồm các
polymer mạch thẳng của 1-vinylpyrolidin-2-on, có khối lượng phân tử khác nhau.
PVP ở dạng bột màu trắng hay kem nhạt, không vị, háo ẩm; tan được trong nước,
alcohol, chloroform.
PVP bước đầu đã được sử dụng thay thế huyết tương và sau đó trong một
loạt các ứng dụng trong y học, dược phẩm, mỹ phẩm và sản xuất công nghiệp.

10


Chúng được dùng làm tá dược độn, dính, rã cho thuốc viên nén, tá dược tạo
độ nhớt, chất mang iod. PVP có độ dính rất cao, dễ tan và có khả năng phóng thích
hoạt chất nhanh. Lượng dùng 0,5 - 5 %. Dung dịch chứa 2 - 10 % PVP trong nước
hay trong cồn dùng là tá dược dính, không ảnh hưởng đến độ phân rã của dược
phẩm. Ngoài ra, PVP giúp tăng độ tan của thuốc trong các thuốc dạng lỏng và bán
lỏng (sirô, viên nang mềm).
Đặc biệt, hợp chất của PVP và iod hay còn gọi là povidone-iodine mang đặc
tính sát trùng, phức hợp này được sử dụng trong các sản phẩm khác nhau như các
thuốc sát trùng (tên thương mại Betadine), thuốc mỡ, sữa tắm... Cơ quan quản lý
thuốc và thực phẩm của Mỹ đã chấp thuận cho sử dụng hóa chất này rất nhiều, và
nó thường được xem là an toàn.
PVP cũng được sử dụng trong các sản phẩm chăm sóc cá nhân như dầu gội
đầu và kem đánh răng, trong sơn, và chất kết dính phải được làm ẩm, chẳng hạn
như tem bưu chính kiểu cũ và bao thư. Đồng thời, PVP là một chất ổn định, ứng
dụng làm phụ gia thực phẩm.
2.3.2 Cellulose vi tinh thể
Tên quốc tế: Microcrystalline cellulose

Công thức phân tử: (C 6 H 10 O 5 ) n

Hình 2.4 Công thức phân tử cellulose vi tinh thể (Alibaba, 2011)
Dạng bột hay dạng hạt màu trắng mịn hoặc ngà; không màu, không mùi.
Thực tế không tan trong nước, trong acetone, trong ethanol khan, trong toluen,
trong acid loãng và trong 50 g/l dung dịch NaOH.
Cellulose vi tinh thể là một tá dược được sử dụng rộng rãi, một chất trơ được
sử dụng trong nhiều công thức viên thuốc. Là một chất xơ không hòa tan, cellulose
vi tinh thể không bị hấp thụ vào máu, vì vậy nó không gây ngộ độc khi uống.

11


Là tá dược độn đa năng dùng ngày càng nhiều, nhất là trong viên nén dập
thẳng, do có nhiều ưu điểm như: có độ trơn chảy tốt, chịu nén tốt và làm viên dễ rã.
Trên thị trường có nhiều loại cellulose vi tinh thể dùng làm tá dược với tên gọi
thương mại khác nhau: Avicel, Emcocell, Paronen… trong đó hay dùng nhất là
Avicel. Hiện nay hai loại Avicel thường được dùng là PH 101 có kích thước hạt
trung bình 50 µm và PH 102 có kích thước hạt 90 µm (Võ Xuân Minh và Nguyễn
Văn Long, 2004).
Trong bào chế viên nén với phương pháp dập trực tiếp, Avicel giúp liên kết
các thành phần, tăng độ chảy và cải thiện sự ổn định của thuốc. Viên dập với Avicel
dễ đảm bảo độ bền cơ học, độ mài mòn thấp, không cần dùng lực nén cao. Avicel
dễ tạo hạt, hạt dễ sấy khô, dược chất dùng ở liều thấp và chất màu dễ phân bố đều
trong khối hạt và viên. Đồng thời, Avicel làm cho viên rã nhanh do khả năng hút
nước và trương nở mạnh, ở tỉ lệ 10 % trong viên đã thể hiện tính chất rã tốt; kết hợp
vừa rã vừa dính.
2.3.3 Magnesium stearate
Tên quốc tế: Magnesium octadecanoate
Công thức phân tử: Mg(C 18 H 35 O 2 ) 2

Hình 2.5 Công thức phân tử magnesium stearate (Wikipedia, 2011 b)
Là một hỗn hợp của các muối magnesium của các acid béo khác nhau bao
gồm chủ yếu của acid stearic và acid palmitic với tỷ lệ nhỏ các acid béo khác. Nó
chứa không ít hơn 4,0 % và không quá 5,0 % Mg, được tính có tham khảo các chất
khô. Các phần acid béo có chứa không ít hơn 40,0 % acid stearic và tổng hợp của
acid stearic và acid palmitic là không ít hơn 90,0 % (British Pharmacopoeia, 2009).
Magnesium stearate ở dạng bột màu trắng hoặc gần như trắng, rất mịn, bột
nhẹ, nhờn khi sờ vào, thực tế không hòa tan trong nước và ethanol. Magnesium

12


stearate không hòa tan trong nước, thường được xem là an toàn cho con người ở
dưới mức 2500 mg/kg mỗi ngày.
Magnesium stearate thường được sử dụng như một dung môi trong sản xuất
thuốc viên y tế, viên nang và thuốc bột. Nó có tính chất bôi trơn, ngăn chặn các
thành phần dính vào thiết bị sản xuất trong khi nén bột thành viên rắn và là chất bôi
trơn sử dụng thông dụng nhất. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng magnesium stearate có
thể ảnh hưởng đến thời gian hấp thu của hoạt chất trong thuốc viên, nhưng không
làm giảm sinh khả dụng của các thành phần. Đây là một phụ gia thực phẩm hoặc
các tá dược dược phẩm quan trọng.
2.3.4 Sodium starch glycolate

Hình 2.6 Công thức phân tử sodium starch glycolate (Medicines Complete, 2011)
Là tinh bột biến tính, tên thương mại là Primogel, Explotab... Sodium starch
glycolate (SSG) có màu trắng hoặc gần như trắng, mịn, bột chảy tự do, không mùi;
thực tế không hòa tan trong nước và methylene chloride.
SSG là một dẫn xuất tinh bột, được sử dụng trong các ngành công nghiệp
dược phẩm và thực phẩm. Đây là tá dược gây rã viên rất nhanh do khả năng trương

nở mạnh trong nước (tăng thể tích 2 – 3 lần so với khi chưa hút nước), khả năng rã
ít bị ảnh hưởng bởi lực nén. Tỉ lệ thường dùng 2 - 6 %.
Tại Nhật Bản, công nghiệp hóa chất đã sử dụng SSG trong sản xuất dầu gội
đầu, kem và các sản phẩm khác của Nhật. SSG là vô cùng ổn định và có thể duy trì
tính chất của nó cho đến bốn năm nếu bảo quản ở nhiệt độ phòng.

13