Nghiên cứu bào chế vi nang diclofenac bằng phương pháp đông tụ sử dụng alginat

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

QUẢN HỮU THẾ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VI NANG DICLOFENAC BẰNG
PHƯƠNG PHÁP ĐÔNG TỤ
SỬ DỤNG ALGINAT

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

QUẢN HỮU THẾ
MÃ SINH VIÊN: 1301390

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VI NANG DICLOFENAC BẰNG
PHƯƠNG PHÁP ĐÔNG TỤ
SỬ DỤNG ALGINAT
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. Ths. Trần Ngọc Bảo
2. Ths. Bùi Thị Lan Phương
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Công nghiệp Dược

2. Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm ơn
đến Ths. Trần Ngọc Bảo và Ths. Bùi Thị Lan Phương, là những người thầy đã tận
tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi thực hiện khoá luận.
Tiếp theo, tôi xin gửi lời cám ơn đến PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến cùng các anh
chị cán bộ, kỹ thuật viên của Viện Công nghệ Dược phẩm quốc gia và Bộ môn Công
Nghiệp Dược đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện khoá luận.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn đến gia đình, nhà trường, các bạn sinh viên khoá
68 thực hiện khoá luận tại Bộ môn Công Nghiệp Dược và Viện Công nghệ Dược
phẩm Quốc gia đã hỗ trợ, động viên tôi trong suốt thời gian thực hiện khoá luận này.

Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2018
Sinh viên
Quản Hữu Thế


MỤC LỤC
MỤC LỤC
BẢNG DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1

Giới thiệu về natri diclofenac (NaD).................................................................. 2

1.1.1 Đặc điểm cấu tạo và tính chất vật lý.............................................................. 2
1.1.2 Tác dụng dược lý ........................................................................................... 3
1.1.3 Tác dụng không mong muốn ......................................................................... 3
1.1.4 Giới thiệu về các dạng bào chế của NaD trên thị trường dùng đường uống . 3
1.2 Tổng quan về vi nang và bào chế vi nang bằng phương pháp đông tụ ................ 4
1.2.1 Khái niệm, cấu tạo và ứng dụng của vi nang................................................. 4
1.2.2 Các phương pháp bào chế vi nang ................................................................. 5
1.2.2.1 Phương pháp tách pha hay đông tụ ......................................................... 5
1.2.2.2 Phương pháp trùng hiệp .......................................................................... 7
1.2.2.3 Phương pháp tĩnh điện ............................................................................ 7
1.2.2.4 Phương pháp cơ học ............................................................................... 7
1.2.3 Các kỹ thuật bào chế vi nang bằng phương pháp đông tụ ............................. 8
1.2.3.1 Kỹ thuật phun sấy ................................................................................... 8
1.2.3.2 Kỹ thuật rắn hoá nhũ tương .................................................................... 8
1.2.3.3 Kỹ thuật nhỏ giọt .................................................................................... 9
1.2.3 Các nghiên cứu bào chế vi nang bằng phương pháp đông tụ sử dụng cho
đường uống ............................................................................................................ 10
1.2.3.1 Vi nang kiểm soát giải phóng dược chất tại dạ dày .............................. 10
1.2.3.2 Vi nang kiểm soát giải phóng dược chất tại ruột non ........................... 11
1.3 Giới thiệu về alginat ........................................................................................... 12
1.3.1 Nguồn gốc và công thức cấu tạo ................................................................. 12
1.3.2 Đặc điểm, tính chất liên quan đến bào chế vi nang ..................................... 12
1.3.3 Ưu, nhược điểm của Alg trong bào chế vi nang .......................................... 13
1.3.4 Ứng dụng của Alg ....................................................................................... 13


1.4 Một số nghiên cứu về vi nang NaD bằng phương pháp đông tụ sử dụng Alg ... 14

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................ 16
2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị ..................................................................................... 16
2.1.1 Nguyên liệu ................................................................................................. 16
2.1.2 Thiết bị......................................................................................................... 16
2.2 Nội dung nghiên cứu .......................................................................................... 16
2.3 Phương pháp nghiên cứu .................................................................................... 17
2.3.1 Xây dựng công thức bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị và giải phóng
nhanh dược chất trong ruột non ............................................................................. 17
2.3.1.1 Xây dựng công thức ban đầu ................................................................ 17
2.3.1.2 Khảo sát sự ảnh hưởng của nồng độ Alg ............................................. 18
2.3.1.3 Khảo sát sự ảnh hưởng của nồng độ dung dịch CaCl2.......................... 18
2.3.1.4 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ NaD và Alg .......................................... 18
2.3.1.5 Khảo sát ảnh hưởng của việc phối hợp chitosan vào dung dịch CaCl2 19
2.3.1.6 Khảo sát ảnh hưởng của việc phối hợp pectin vào gel Alg .................. 19
2.3.2 Xây dựng công thức bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị và giải phóng
kéo dài dược chất tại ruột non ............................................................................... 19
2.3.2.1 Xây dựng công thức ban đầu bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị
và giải phóng kéo dài dược chất tại ruột non ..................................................... 19
2.3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ dược chất và TDD ....................................... 20
2.3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của các loại TDD ................................................ 20
2.3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của sự phối hợp TDD và chitosan ...................... 20
2.4 Xây dựng các chỉ tiêu đánh giá các đặc tính của vi nang................................... 21
2.4.1 Lựa chọn phương pháp thử độ hoà tan vi nang NaD................................... 21
2.4.2 Xây dựng đường chuẩn dung dịch NaD trong môi trường đệm phosphat pH
6,8 .......................................................................................................................... 24
2.4.3 Xây dựng phương pháp định lượng NaD trong vi nang bằng phương pháp
đo quang ................................................................................................................ 24
2.4.4 Tính hiệu suất vi nang hoá........................................................................... 26
2.4.5 Xác định hàm ẩm của vi nang ..................................................................... 26
2.4.6 Đánh giá hình thức của vi nang ................................................................... 26

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................... 27


3.1

Kết quả xây dựng đường chuẩn dung dịch NaD trong môi trường đệm

phosphat pH 6,8 ........................................................................................................ 27
3.2 Kết quả khảo sát các yếu tố công thức bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị
và giải phóng nhanh dược chất trong ruột non .......................................................... 28
3.2.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ Alg ............................................. 28
3.2.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ dung dịch CaCl2 ........................ 29
3.2.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ NaD và Alg ...................................... 30
3.2.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của sự phối hợp chitosan vào dung dịch CaCl2
............................................................................................................................... 31
3.2.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của sự phối hợp pectin vào gel Alg .............. 33
3.3 Kết quả khảo sát các công thức vi nang NaD kháng acid dịch vị và giải phóng
kéo dài dược chất trong ruột non............................................................................... 35
3.3.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ TDD ....................................................... 35
3.3.2 Kết quả ảnh hưởng của các loại TDD ......................................................... 36
3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng của việc phối hợp chitosan và TDD ........................... 38
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................................................................... 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


BẢNG DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Tên viết tắt

Tên đầy đủ

NaD

Natri diclofenac

Alg

Natri alginat

GMS

Glycerol monostearat

AS

Acid stearic

AC

Alcol cetylic

ACS

Alcol cetostearylic

N/D

Nước trong dầu

TDD

Tá dược thân dầu

DC/TDD

Tỷ lệ dược chất và tá dược thân dầu

HSVNH

Hiệu suất vi nang hoá

DĐVN IV

Dược điển Việt Nam IV

USP

Dược điển Mỹ

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1 Công thức phân tử NaD .................................................................................. 2
Hình 1.2 Cấu tạo vi nang ............................................................................................... 5
Hình 1.3 Công thức cấu tạo của phân tử Alg ............................................................... 12
Hình 1.4 Cấu trúc "vỉ trứng" mô tả liên kết chéo giữa Alg và Ca2+ ............................ 13

Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ dung dịch NaD và mật độ
quang trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 ............................................................. 27
Hình 3.4 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng của nồng độ CaCl2 .......................... 30
Hình 3.5 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ NaD/Alg ............................ 31
Hình 3.6 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng của sự phối hợp chitosan ................ 32
Hình 3.7 Đồ thị thử hoà tan khảo sát sự ảnh hưởng của việc phối hợp pectin ............ 34
Hình 3.8 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ TDD .................................. 36
Hình 3.9 Đồ thị thử hoà tan khảo sát ảnh hưởng của các loại TDD ............................ 37
Hình 3.10 Đồ thị thử hoà tan khảo sát sự ảnh hưởng của việc phối hợp TDD và
chitosan ......................................................................................................................... 39


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Độ tan của NaD theo pH ................................................................................ 2
Bảng 2.1 Nguyên liệu trong quá trình làm thực nghiệm............................................. 16
Bảng 2.2 Công thức ban đầu bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị và giải phóng
nhanh dược chất tại ruột non......................................................................................... 17
Bảng 2.3 Công thức gốc ban đầu bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị và giải
phóng kéo dài dược chất tại ruột non ............................................................................ 20
Bảng 3.1 Mật độ quang của NaD trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 ................. 27
Bảng 3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ Alg .............................................. 28
Bảng 3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ CaCl2 .......................................... 29
Bảng 3.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ NaD/Alg ........................................... 30
Bảng 3.6 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của sự phối hợp chitosan ................................ 31
Bảng 3.7 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của sự phối hợp pectin .................................... 33
Bảng 3.8 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ DC/TDD ............................................ 35
Bảng 3.9 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại TDD .................................................. 37
Bảng 3.10 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của sự phối hợp TDD và chitosan ................ 38

ĐẶT VẤN ĐỀ
Natri diclofenac là một thuốc chống viêm không steroid (NSAID) đã được sử dụng
phổ biến trong lâm sàng để điều trị các các cơn đau cấp, đau bụng kinh, đau dây thần
kinh và đặc biệt là để điều trị các bệnh đau xương khớp. Tuy nhiên, nhược điểm chính
của natri diclofenac là có tác dụng phụ gây lên dạ dày. Để khắc phục các nhược điểm
đó, các chế phẩm natri diclofenac trên thị trường thường ở dạng viên nén bao tan
trong ruột hoặc bao một số tá dược giúp kiểm soát giải phóng dược chất. Các nghiên
cứu gần đây theo xu hướng bào chế viên nén natri diclofenac bao tan trong ruột hoặc
nghiên cứu các dạng bào chế mới nhằm hạn chế giải phóng của dược chất trong dạ dày
và kiểm soát giải phóng dược chất trong ruột non như vi nang, vi cầu...
Alginat là một tá dược có nguồn gốc thiên nhiên, có tính tương thích sinh học cao
đặc biệt có khả năng đông tụ với các ion kim loại hoá trị II tạo phức hợp không tan
trong môi trường acid dịch vị. Ứng dụng tính chất này, alginat được sử dụng để bào
chế vi nang mang dược chất nhằm bảo vệ dược chất khỏi ảnh hưởng của acid dịch vị
và để tránh tác động bất lợi của dược chất lên dạ dày. Mặt khác, một số nghiên cứu đã
chỉ ra rằng khi phối hợp alginat với một số tá dược khác như chiosan, pectin... vào
trong quá trình đông tụ có thể kiểm soát giải phóng dược chất trong vi nang.
Từ những thông tin trên, sử dụng alginat để vi nang hoá những dược chất như
diclofenac là một hướng tiếp cận mới hứa hẹn nhiều tiềm năng. Vì vậy, nhóm nghiên
cứu quyết định thực hiện đề tài "Nghiên cứu bào chế vi nang diclofenac bằng
phương pháp đông tụ sử dụng alginat" với mục tiêu: Nghiên cứu xây dựng công
thức vi nang natri diclofenac kháng acid dịch vị và kiểm soát giải phóng dược chất
trong ruột non.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1

Giới thiệu về natri diclofenac (NaD)

1.1.1 Đặc điểm cấu tạo và tính chất vật lý
Ø Công thức cấu tạo[2]:

Hình 1.1 Công thức phân tử NaD
Tên khoa học: Natri 2-{[(2,6-dichlorophenyl)amino-] phenyl} acetat.
Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2.
Phân tử lượng: 318,1 g/mol.
Ø Tính chất vật lý [2]:
- Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần vàng nhạt.
- Độ tan: Hơi tan trong nước, độ tan trong nước ở 25℃ thay đổi tuỳ theo giá trị
pH; tan tốt trong methanol; tan trong ethanol; acetone; thực tế không tan trong
ether.
- Cực đại hấp thụ tia UV trong dung môi MeOH: 283 nm; trong đệm phosphat
pH 6,8: 276 nm.
- Độ tan của NaD thay đổi tuỳ thuộc vào giá trị của pH được trình bày trong
bảng sau:
Bảng 1.1 Độ tan của NaD theo pH
pH

1,2

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

7,5

Độ tan (mg/ml)

0,4

0,4

0,4

2,1

8,6

59

187

169

2


1.1.2 Tác dụng dược lý
NaD là dẫn xuất phenylacetic, thuộc nhóm các thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm

không steroid (NSAIDs) với tác dụng giảm đau, chống viêm nổi trội [3]:
Ø Tác dụng giảm đau:
Có tác dụng giảm đau mạnh với vị trí tác dụng là các receptor cảm giác ngoại vi.
Cơ chế giảm đau do làm giảm tổng hợp prostaglandin F2, làm giảm tính cảm thụ của
ngọn dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin,
serotonin...
Ø Tác dụng chống viêm:
Cơ chế chống viêm của NaD là do ức chế enzym cyclooxygenase (COX), ngăn cản
tổng hợp prostaglandin-chất trung gian hoá học gây viêm, từ đó làm giảm quá trình
viêm. Ngoài ra, còn đối kháng với hệ enzym phân huỷ protein, ngăn cản quá trình biến
đổi protein làm bền vững màng lysosom và đối kháng tác dụng của các chất trung gian
hoá học như bradykinin, histamin, serotonin, ức chế hoá hướng động bạch cầu, ức chế
sự di chuyển của bạch cầu tới ổ viêm.
1.1.3 Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn chủ yếu liên quan tới tác dụng ức chế tổng hợp
prostaglandin [4], [3] gây ra những tác dụng không mong muốn như sau:
Ø Trên tiêu hoá: Kích ứng, đau thượng vị, nặng hơn có thể là loét dạ dày tá tràng,
xuất huyết tiêu hoá…
Ø Trên thận: Làm giảm lưu lượng máu qua thận, giảm sức lọc cầu thận, giảm thải
dẫn đến ứ nước, tăng kali máu và viêm thận kẽ.
Ø Trên hô hấp: Gây cơn hen giả ở người không bị hen hoặc làm tăng các cơn hen
ở người bị hen phế quản.
Ø Trên máu: Kéo dài thời gian chảy máu do ức chế kết tập tiểu cầu, giảm tiểu cầu
và giảm prothrombin. Hậu quả gây kéo dài thời gian đông máu, mất máu không
nhìn thấy qua phân, tăng nguy cơ chảy máu.
1.1.4 Giới thiệu về các dạng bào chế của NaD trên thị trường dùng đường uống
Tham khảo các tài liệu và tìm hiểu trên thị trường, các dạng bào chế được chia
thành các mức liều như sau:
- Liều NaD 25 mg: dạng bào chế là viên nén kháng acid dịch vị.
3

- Liều NaD 50 mg: dạng bào chế là viên nén kháng acid dịch vị.
- Liều NaD 75mg: dạng bào chế là viên nén giải phóng kéo dài (prolongedrelease) hoặc viên nén thay đổi giải phóng (modified-release).
-

Liều NaD 100 mg: dạng bào chế là viên giải phóng kéo dài (prolongedrelease).

1.2 Tổng quan về vi nang và bào chế vi nang bằng phương pháp đông tụ
1.2.1 Khái niệm, cấu tạo và ứng dụng của vi nang
Ø Khái niệm:
Vi nang (microcapsules) là những tiểu phân hình cầu hoặc không xác định, có kích
thước 0,1 - 5 mm (thông thường từ 100 - 500 µm). Vi nang được bào chế bởi quá trình
bao dược chất lỏng hoặc rắn bằng một lớp màng mỏng polyme liên tục [5].
Ø Cấu tạo:
- Phần nhân: Gồm một hoặc hơn một dược chất (ít khi gồm nhiều dược chất) ở
dạng rắn hoặc lỏng. Ngoài dược chất còn có thể phối hợp thêm các tá dược
khác với mục đích ổn định hoặc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất [5],
[17], [39].
- Phần vỏ: Thường là các hợp chất cao phân tử có nguồn gốc thiên nhiên hoặc
tổng hợp, có tác dụng tạo màng mỏng, độ dày của vỏ từ 0,1 µm đến 200 µm.
Tỉ lệ nhân - vỏ dao động trong khoảng rất rộng, thông thường khối lượng vỏ
chiếm khoảng 1 - 70% so với khối lượng của vi nang và quyết định phần lớn
tính chất của vi nang [5].

Vỏ

Vỏ

Nhân

Nhân
Một nhân

Đa nhân
4


Hình 1.2 Cấu tạo vi nang
Ø Ứng dụng của vi nang
Vi nang và công nghệ vi nang hoá được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như công
nghiệp thực phẩm, dược phẩm, mỹ phẩm, nông nghiệp, thuốc thú y, công nghiệp hoá
chất... [17], [39].
Trong lĩnh vực dược phẩm, công nghệ vi nang hoá giúp giải quyết những vấn đề
khó khăn với các mục đích khác nhau, có thể kể đến như:
- Bảo vệ cơ thể tránh các tác dụng không mong muốn của dược chất (ví dụ bào
chế aspirin kéo dài kháng acid dịch vị), hay bảo vệ các dược chất tránh khỏi
các tác nhân khác như độ ẩm, ánh sáng, chất oxy hoá (nifedipin, vitamin A,
vitamin K) [5].
- Chuyển các dược chất ở dạng lỏng thành các hệ chất rắn khô (giả rắn) thuận
tiện cho việc vận chuyển, bảo quản (eprazinon) [39], hoặc thành các dạng bột
có độ trơn chảy cao thuận lợi cho việc bào chế (dễ dàng đưa vào viên nén)
[25].
- Tách các thành phần tương kỵ với nhau (ví dụ để tăng độ ổn định của cặp
tương kỵ aspirin và clorpheniramin maleat bằng cách tạo vi nang của từng
chất trước khi trộn chung với nhau) [5], [39].
- Kiểm soát sinh khả dụng của dược chất trong vi nang: Giải phóng nhanh, giải
phóng kéo dài hoặc hướng đến tác dụng tại đích [5], [25], [39].
1.2.2 Các phương pháp bào chế vi nang
Về nguyên tắc, phương pháp chung để chế tạo vi nang không bắt buộc phải có
thiết bị riêng. Việc lựa chọn phương pháp chế tạo phụ thuộc vào điều kiện thực tế như

độ tan, tính tương đồng, kích thước vi nang...[5].
Vi nang có thể được bào chế bằng nhiều phương pháp khác nhau, nhưng tổng quát
được chia thành bốn phương pháp [1] đó là:
Ø Phương pháp tách pha hay đông tụ.
Ø Phương pháp trùng hiệp.
Ø Phương pháp tĩnh điện.
Ø Phương pháp cơ học.
1.2.2.1 Phương pháp tách pha hay đông tụ
Ø Nguyên tắc:
5


Các pha được tách nhờ sự thay đổi nhiệt độ, sự hoá muối hoặc khi thêm một
dung môi thứ hai vào hệ vi nang. Từ dung dịch keo trong một dung môi thích
hợp, tiến hành các tác động nhằm thay đổi độ tan của nó, kết quả là một lượng
đáng kể keo được tách ra thành pha mới. Như vậy hệ trở thành hệ hai pha, một
pha có nồng độ cao chất keo được tách ra dưới dạng giọt nhỏ gọi là các giọt đông
tụ (coacervat). Sau đó các hạt đông tụ dần kết dính lại với nhau hoặc hấp thụ lên
bề mặt chất cần bao gói tạo thành lớp màng vi nang [5], [9].
Ø Cơ chế:
Theo cơ chế phương pháp đông tụ có thể chia làm hai loại:
- Đông tụ đơn giản: Là quá trình loại nước của các chất keo thân nước dùng
trong hệ, do đó làm giảm độ tan của các chất keo. Trong phương pháp này
thường chỉ sử dụng một loại polyme (gelatin, polyvinyl alcol, carboxymethyl
cellulose). Quá trình làm giảm độ tan của chất keo có thể bằng các cách sau:
Thêm vào một dung môi có thể trộn lẫn với nước (ethanol, aceton,
isopropanol...); thêm vào một muối vô cơ hay thay đổi nhiệt độ [38].
- Đông tụ phức tạp: Là quá trình tương tác giữa các phân tử tích điện âm và tích
điện dương của hai hay nhiều hợp chất cao phân tử. Sự tương tác này thường
do sự thay đổi nồng độ các chất tan cao phân tử hoặc thay đổi pH. Các polyme

càng có sự khác nhau về điểm đẳng điện càng dễ dàng tạo thành hạt đông tụ
[9], [36].
Quá trình tách pha (đông tụ) có thể do các cơ chế sau [1]:
- Tách pha do thay đổi nhiệt độ.
- Tách pha do thêm vào một polyme khác không tương đồng: Nhân được phân
tán vào dung dịch polyme thứ nhất để tạo màng không tan trong dung dịch.
Màng này sẽ đông vón xung quanh nhân khi phân tán thêm dung dịch đậm đặc
polyme thứ hai không tương đồng.
- Tách pha do thêm vào hệ một dung môi thứ hai: Khi cho thêm vào hệ một
dung môi khác không hoà tan polyme dùng làm vỏ vi nang, polyme sẽ tách ra
tạo thành lớp áo xung quanh nhân.
- Tách pha do sự hoá muối: Thêm dung dịch đậm đặc muối điện ly mạnh vào hệ
chế tạo vi nang, sẽ tạo thành hai pha, kết quả là một pha trong đó sẽ trở nên
bão các tiểu phân keo.
6


- Tách pha do sự tương tác tĩnh điện của các polyme: Các polyme có điện tích
trái dấu sẽ tương tác với nhau tạo thành hạt đông tụ bao quanh nhân. Trong
phương pháp này các polyanion như Alg kết hợp với các ion đa hoá trị hoặc
polycation tạo thành các hạt gel có mạng lưới không gian ba chiều bao gói lấy
dược chất tạo lớp màng có độ bền cơ học cao và ngăn thấm tốt hơn.
1.2.2.2 Phương pháp trùng hiệp
Là một phương pháp mới để chế tạo vi nang, cơ sở của phương pháp là do phản
ứng của các monome tại bề mặt nhân và pha phân tán nhân. Pha nhân và vỏ có thể ở
trạng thái lỏng hoặc khí, vì vậy do phản ứng trùng hiệp hoá có thể xảy ra ở bề mặt
lỏng - lỏng, lỏng - khí, rắn - lỏng, rắn - khí [1].
1.2.2.3 Phương pháp tĩnh điện
Phương pháp tĩnh điện đòi hỏi cả vỏ và nhân đều được làm thành dạng khí dung.
Vỏ vi nang được hoá lỏng trong quá trình chế tạo vi nang và phải có khả năng bao

quanh nhân, khí dung tạo thành phải có điện tích trái dấu với nhân làm vi nang.
Phương tiện để chế tạo vi nang cần có 3 khoang riêng, trong đó 2 khoang được dùng
để phun vật liệu làm vỏ và dược chất làm nhân, khoang thứ 3 dùng để pha trộn. Các
ion tích điện trái dấu sẽ tích tụ và bao quanh các giọt lỏng khi chúng được phun ở dạng
khí dung [1].
1.2.2.4 Phương pháp cơ học
Vi nang có thể được chế tạo bằng các phương pháp đặc biệt khác như [1]:
- Phương pháp ly tâm: Cơ sở của phương pháp này là dùng lực ly tâm để đưa
các tiểu phân dược chất làm nhân vào màng vỏ vi nang.
- Phương pháp phun sấy: Dược chất làm nhân được phân tán vào dung dịch
chứa chất tạo vỏ nang. Hỗn dịch này được phun vào một dòng khí nóng, dung
môi hoà tan vật liệu làm vỏ sẽ bốc hơi còn lại vi nang.
- Phương pháp phun kết tụ: Tiểu phân dược chất được phân tán vào vật liệu làm
vỏ bao đã đun chảy, sau đó được bơm vào buồng sấy có thổi một luồng khí
lạnh, khi đó sự đông tụ xảy ra do thay đổi nhiệt độ.
- Phương pháp dùng nồi bao viên thông thường.
- Phương pháp bao tầng sôi: Sử dụng thiết bị tầng sôi để chế tạo vi nang.

7


1.2.3 Các kỹ thuật bào chế vi nang bằng phương pháp đông tụ
Có nhiều kỹ thuật bào chế vi nang bằng phương pháp đông tụ nhưng có 3 kỹ thuật
chính là: Kỹ thuật phun sấy, kỹ thuật rắn hoá nhũ tương và kỹ thuật nhỏ giọt [6].
1.2.3.1 Kỹ thuật phun sấy
Hệ chứa dược chất và các chất mang được phát tán vào luồng không khí khô qua
thiết bị phun sấy làm dung môi bốc hơi rất nhanh thu được các vi nang mang dược
chất ở dạng bột khô.
Kỹ thuật phun sấy trải qua các bước như sau [1]:
- Phân tán dược chất vào dịch polyme vỏ nang.

- Hỗn dịch (hoặc dung dịch) dược chất trong polyme được phát tán vào dòng khí
nóng qua thiết bị phun sấy, khi đó dung môi hoà tan polyme làm vỏ nang sẽ bốc
hơi và còn lại vi nang.
Các vi nang bào chế theo kỹ thuật phun sấy có dạng hình cầu và có đường kính
khoảng 5 - 600 µm. Kích thước vi nang phụ các đặc tính của bản thân dược chất, chất
mang polyme và các thông số quy trình như nhiệt độ khí vào, tốc độ cấp khí, tốc độ
cấp dịch, áp lực phun, kích thước đầu phun...[38].
Kỹ thuật phun sấy có ưu điểm là quá trình diễn ra liên tục, chi phí thấp và dễ dàng
mở rộng quy mô và thích hợp bào chế vi nang nhằm mục đích cải thiện mùi vị và giải
phóng kéo dài [5]. Tuy nhiên, do polyme chất mang có độ nhớt cao, tiểu phân dược
chất có kích thước lớn và kích thước đầu súng phun nhỏ nên rất dễ gây tắc súng phun,
đồng thời kỹ thuật đòi hỏi cần thiết bị công nghệ cao, chi phí đầu tư đắt tiền.
1.2.3.2 Kỹ thuật rắn hoá nhũ tương
Vi nang được tạo từ kỹ thuật rắn hoá nhũ tương có cơ chế tạo liên kết chéo (đông
tụ) do sự tương tác tĩnh điện của các tiểu phân tích điện trái dấu. Quá trình bào chế
tiến hành như sau [29], [35]:
- Hỗn dịch polyme chứa dược chất được thêm lượng lớn tá dược dầu thể lỏng
như dầu đậu nành, parafin lỏng... và chất diện hoạt để tạo nhũ tương N/D.
- Nhũ tương tạo thành ở bước trên được thêm các tác nhân gây đông tụ vào nhũ
tương như dung dịch các ion kim loại hoá trị II như Ca2+, Mg2+... Các ion này sẽ
khuếch tán từ pha dầu sang pha nước và tương tác với các polyme ở pha nước
tạo thành liên kết chéo tạo thành vi nang.
- Vi nang tạo thành được phân lập bằng cách để lắng hoặc dùng lực ly tâm.
8


- Vi nang tươi thu được ở trên được đem sấy khô loại nước.
Kỹ thuật rắn hoá nhũ tương có ưu điểm là vi nang thu được có kích thước nhỏ, đồng
đều. Tuy nhiên kỹ thuật gặp một số hạn chế như khó nâng cấp quy mô, vi nang thu
được khó loại hết pha dầu bám theo.

1.2.3.3 Kỹ thuật nhỏ giọt
Kỹ thuật nhỏ giọt dựa trên nguyên tắc: Hỗn dịch (hoặc dung dịch) polyme chất
mang và dược chất khi được rơi tự do hoặc bị nén bởi một áp lực khi qua một đầu kim
sẽ tạo thành giọt chất lỏng hình cầu. Giọt chất lỏng này khi tiếp xúc với dung dịch
chứa các tác nhân gây đông tụ như: Ion kim loại hoá trị II, chitosan, glutarat... sẽ hình
thành các liên kết chéo để tạo thành vi nang [9], [27], [34].
Kỹ thuật nhỏ giọt gồm những bước như sau [18], [34]:
- Phân tán dược chất vào trong dung dịch chất mang polyme để tạo dung dịch
hoặc hỗn dịch đồng nhất của dược chất trong polyme.
- Hỗn dịch (hoặc dung dịch) thu được ở trên được nhỏ thành từng giọt xuống
dung dịch chứa các tác nhân gây đông tụ nhờ trọng lực hay lực nén bằng pitton
để tạo thành các liên kết chéo ngay tức thời ở bề mặt tiếp xúc hình thành vi
nang.
- Vi nang được khuấy ổn định trong môi trường đông tụ để tác nhân đông tụ có
thể thấm sau vào bên trong để tạo liên kết chéo, sau đó được phân lập và đem đi
sấy khô thu vi nang.
Kỹ thuật nhỏ giọt có ưu điểm là thiết bị bào chế tương đối đơn giản, dễ sử dụng,
vi nang thu được hình cầu, hiệu suất nạp thuốc cao đặc biệt là các dược chất kém tan
trong nước [34] (do hạn chế sự thất thoát dược chất sang pha dung dịch tạo vỏ nang).
Tuy nhiên, phương pháp có một số nhược điểm như: Kích thước nang tương đối lớn 25 mm, hiệu suất nạp thuốc giảm với các dược chất tan tốt trong nước [34] và khó nâng
cấp quy mô.
Từ những thông tin trên, do có nhiều ưu điểm về tính đơn giản, dễ thiết kế thí
nghiệm và đặc điểm dược chất kém tan trong nước có thể làm tăng hiệu suất vi nang
hoá. Nhóm nghiên cứu quyết định sử dụng kỹ thuật nhỏ giọt để bào chế vi nang NaD
bằng phương pháp đông tụ nhằm bào chế vi nang NaD kháng acid dịch vị và kiểm soát
giải phóng dược chất trong ruột non.
9


1.2.3 Các nghiên cứu bào chế vi nang bằng phương pháp đông tụ sử dụng cho

đường uống
Có nhiều nghiên cứu bào chế vi nang bằng phương pháp đông tụ sử dụng cho
đường uống nhưng nhìn chung có thể chia thành hai mục đích bào chế đó là:
- Bào chế vi nang kiểm soát giải phóng dược chất tại dạ dày [12], [24].
- Bào chế vi nang kiểm soát giải phóng dược chất tại ruột non [20], [30], [33].
1.2.3.1 Vi nang kiểm soát giải phóng dược chất tại dạ dày
Đặc điểm của dược chất: Dược chất thường là các kháng sinh như metronidazol,
amoxicillin... được bao gói trong vi nang nhằm mục đích diệt vi khuẩn Helicobacter
pylori (là một tác nhân gây loét dạ dày) [12], [23], [24].
Đặc điểm bào chế vi nang: Các vi nang được bào chế bằng phương pháp đông tụ
bằng kỹ thuật nhỏ giọt và polyme chất mang thường là Alg. Dược chất được phân tán
trong gel Alg và dung dịch đông tụ thường sử dụng CaCl2 kết hợp với chitosan. Alg và
chitosan ngoài vai trò đông tụ tạo vi nang còn là một tác nhân bám dính
(mucoadhesive polyme) tăng thời thời gian lưu giữ góp phần tăng khả năng giải phóng
dược chất tại dạ dày [10], [24]. Ngoài ra, một số nghiên cứu phối hợp thêm TDD vào
gel giúp vi nang tạo thành có thể nổi trong môi trường acid dịch vị nhằm cải thiện thời
gian lưu giữ tại dạ dày [24].
Ishak và cộng sự (2007) [24] đã tiến hành nghiên cứu bào chế vi nang
metronidazol sử dụng Alg nhằm mục đích kiểm soát giải phóng dược chất tại dạ dày
với mục tiêu diệt vi khuẩn Helicobacter pylori. Dược chất được phân tán trong gel
Alg, ngoài ra còn phối hợp thêm một số polyme khác như methyl cellulose, Carbopol
934P , "-carrageenan để tăng độ nhớt của gel đồng thời phối hợp thêm magnesium
stearat có vai trò như một tác nhân làm nổi và hạn chế sự xâm nhập của môi trường
vào vi nang do có tỉ trọng nhẹ hơn nước và tính chất sơ nước của tá dược. Hỗn dịch
trên được nhỏ xuống dung dịch đông tụ là gồm CaCl2 và chitosan để tạo vi nang. Kết
quả, hiệu suất nạp thuốc vào vi nang cao trong khoảng 84 - 96%. Kết quả thử hoà tan
trong môi trường acid HCl pH 1,2, thời gian giải phóng 80% metronidazol trong vi
nang đối với các công thức phối hợp methyl cellulose và Carbopol 934P dao động
trong khoảng 40 - 70 phút, riêng các công thức sử dụng "-carrageenan thời gian tăng
đột biến, đặc biệt với công thức: Chitosan 0,4%; " -carrageenan 0,5% và magnesium

stearat 5% thời gian để giải phóng 80% dược chất là 215 phút. Từ kết quả thu được đã
10


chứng minh vai trò kiểm soát giải phóng dược chất khi phối hợp hợp thêm "carrageenan và magnesium stearat trong môi trường acid HCl pH 1,2.
1.2.3.2 Vi nang kiểm soát giải phóng dược chất tại ruột non
Đặc điểm của dược chất: Dược chất thường là những chất có bản chất sinh học,
không bền với môi trường acid dịch vị như albumin huyết thanh bò (BSA) [30] hoặc
gây tác dụng không mong muốn trên dạ dày omerprazol [27]; diclofenac [10], [20].
Đặc điểm bào chế vi nang: Vi nang được bào chế bằng kỹ thuật đông tụ nhỏ giọt.
Dược chất được phân tán trong dung dịch gel thường là sự phối hợp của Alg và một
gel khác như gelatin, pecin... nhằm mục đích cải thiện nhược điểm trương nở giải
phóng dược chất trong môi trường acid dịch vị [26], [34]. Hỗn dịch trên được nhỏ
xuống dung dịch các ion kim loại hoá trị II như Ca2+, Zn2+ và phối hợp thêm chitosan
nhằm hạn chế sự trao đổi ion kim loại trên ở dịch vị gây trương nở vi nang làm giải
phóng dược chất [40].
Madziva và cộng sự (2005) [26] đã bào chế vi nang chứa acid folic bằng phương
pháp đông tụ sử dụng hai polyme là Alg và pectin. Dược chất được thêm vào dung
dịch hai polyme trên rồi nhỏ xuống dung dịch đông tụ là CaCl2 nhờ áp lực nén của khí
Nito để tạo vi nang. Vi nang thu được đem sấy khô tại nhiệt độ phòng trong 24 giờ.
Kết quả, hiệu suất nạp thuốc trong khoảng 55 - 89%, các công thức phối hơp pectin
hiệu suất nạp thuốc cao hơn so với công thức chỉ sử dụng Alg, đặc biệt là công thức
với tỉ lệ Alg/pectin là 70:30 hiệu suất đạt 88,6 ± 0,15%. Kết quả thử giải phóng in vitro
trong hai môi trường: acid HCl pH 1,2 và đệm phosphat pH 8,2 có kết quả công thức
phối hợp pectin giải phóng dược chất thấp hơn trong môi trường acid HCl pH 1,2 và
trong môi trường đệm phosphat giải phóng với tốc độ chậm hơn, cụ thể thời gian giải
phóng 90% acid folic các công thức chứa pectin trung bình khoảng 100 phút, trong khi
đó công thức chỉ sử dụng Alg thời gian là 80 phút. Từ kết quả thu được cho thấy vai
trò của sự phối hợp pectin giúp hạn chế giải phóng dược chất trong môi trường acid
HCl pH 1,2 và kiểm soát giải phóng trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 so với chỉ

sử dụng Alg.

11


1.3 Giới thiệu về alginat
1.3.1 Nguồn gốc và công thức cấu tạo
Alginat là một polysaccharid anion được chiết tác từ loài tảo nâu, bao gồm 2 chuỗi
có cấu tạo từ acid # - 1,4 - mannuronic ( chuỗi M) và α - 1,4 - L - guluronic (chuỗi G)
liên kết với nhau bằng liên kết 1,4 - glycosid [28].

Hình 1.3 Công thức cấu tạo của phân tử Alg
1.3.2 Đặc điểm, tính chất liên quan đến bào chế vi nang
Độ nhớt: Độ nhớt của các loại alginat khác nhau phụ thuộc vào tỷ lệ block M và G
có mặt trong các chuỗi polyme và theo thứ tự sau: GG > MM > MG. Ngoài ra, độ nhớt
của Alg còn thay đổi phụ thuộc vào nồng độ, nhiệt độ, pH và sự có mặt của các ion
kim loại [32].
Hiện tượng đông tụ: Sự đông tụ Alg được xảy ra khi có sự hiện diện của các cation
kim loại hoá trị II, khi đó xảy ra sự tương tác giữa chuỗi G với các cation trên để tạo
thành cầu ion [37]. Vì vậy, khả năng đông tụ của Alg phụ thuộc vào tỷ lệ M/G, chiều
dài của chuỗi G cũng như khối lượng mol của cả phân tử. Cơ chế đông tụ của Alg
được giải thích theo mô hình " vỉ trứng " trong đó block M là các dải hẹp và block G
là các dải gấp khúc, khi có mặt các ion kim loại đa hoá trị như Ca2+, Ba2+, Sr2+... ở
nồng độ thích hợp của các ion thì sự đông tụ xảy ra [21]. Khi đó các phân tử Alg sắp
xếp lại song song nhau, các phần gấp khúc tạo thành khoảng không gian giống như vỉ
đặt trứng và các ion kim loại khớp vào các chỗ trống này tạo nên mạng lưới không
gian ba chiều hình "vỉ trứng". Ái lực của Alg với cation hoá trị II giảm theo thứ tự sau
Pb > Cu > Cd > Ba > Sr > Ca > Co, Ni, Zn > Mn . Tuy nhiên ion Ca2+ là cation
thường được sử dụng nhất để tạo đông tụ với Alg [19]. Ứng dụng tính chất này, Alg
được sử dụng trong phương pháp đông tụ để bao gói dược chất hay vi sinh vật trong

các vi nang với nhiều mục đích như bảo vệ và chống lại các tác động bất lợi từ môi
trường, kiểm soát giải phóng dược chất [28].
12


Hình 1.4 Cấu trúc "vỉ trứng" mô tả liên kết chéo giữa Alg và Ca2+
1.3.3 Ưu, nhược điểm của Alg trong bào chế vi nang
Ưu điểm:
Alg là nguyên liệu an toàn, không độc, dễ sử dụng và giá thành rẻ [31]. Alg gel
hóa nhanh chóng tại pH trung tính và ở nhiệt độ nên thích hợp vi nang hoá tế bào
sống, phân tử sinh học như protein, acid nucleic và các dược chất không bền ở nhiệt
độ cao [31] . Quá trình vi nang hoá sử dụng Alg dễ tiến hành, đơn giản, cho hiệu suất
bao gói và độ ổn định cao, hạt vi nang tạo thành đẹp và tương đối đồng đều [11].
Nhược điểm:
Vi nang bị dễ bị trương nở hoặc tan rã khi ion Ca2+ được thay thế bằng các cation
hoá trị I, chất tạo phức chelat hoặc trong môi trường acid có pH thấp. Khi vi nang tiếp
xúc với môi trường có pH thấp hơn pKa của acid mannuronic và acid guluronic (3,6
và 3,7) Alg chuyển thành acid alginic và giải phóng ion Ca2+ [15], [22].
1.3.4 Ứng dụng của Alg
Do Alg có ưu điểm là không độc, thích ứng sinh học và đặc biệt có khả năng gel
hoá nên được ứng dụng nhiều trong lĩnh vực bất động tế bào, protein, hay vi khuẩn
[13]. Tại Việt Nam, cũng có các hướng nghiên cứu về các hệ cố định tế bào sử dụng
Alg. Đàm Thanh Xuân và cộng sự (2017) [8] đã tiến hành tạo vi nang probiotic theo
phương pháp đông tụ hoá muối. Tiến hành pha 100 ml hỗn dịch sinh khối tế bào, tinh
bột, glycerin, Alg thu được hỗn dịch đồng nhất. Sau đó bơm nhỏ hỗn dịch thu được
qua đầu kim cỡ 25G xuống xung dịch calci clorid và chitosan với tốc độ 60 -80
giọt/phút, khuấy hỗn dịch thu được tốc độ 400 - 600 vòng/phút; ủ vi nang tạo thành
trong môi trường đông tụ 30 phút. Tiến hành đông khô vi nang thu được, mẫu sau
đông khô được bảo quản trong túi

13


polyme kín miệng, nhiệt độ 2 - 80C. Tác giả đã tiến hành đánh giá khả năng bảo vệ
Lactobacillus acidophilus ở môi trường acid HCl pH 1,2 trong 1 giờ. Kết quả cho thấy
các thành phân Alg, tinh bột, chitosan đều có vai trò bảo vệ vi sinh vật trong vi nang
trong môi trường acid HCl pH 1,2.
Trong lĩnh vực dược phẩm, Alg được sử dụng trong các dạng bào chế đường uống
và bôi ngoài da với vai trò như làm tá dược dính trong viên nén, tá dược độn trong
viên nang, ngoài ra còn dùng trong các dạng bào chế giải phóng kéo dài. Với đặc tính
dễ dàng tạo phức hợp đông tụ với các ion kim loại hoá trị cao của mình, Alg được ứng
dụng phổ biến trong dạng bào chế vi nang. Tại Việt Nam, cũng có một số nghiên cứu
bào chế vi nang bằng phương pháp đông tụ sử dụng Alg [7] nhưng còn rất hạn chế. Vì
vậy, khoá luận này đi theo hướng sử dụng Alg để bào chế vi nang bằng phương pháp
đông tụ nhằm giải quyết các mục tiêu đặt ra với dược chất là NaD.
1.4 Một số nghiên cứu về vi nang NaD bằng phương pháp đông tụ sử dụng Alg
González và cộng sự (2002) [20] đã tiến hành bào chế vi nang NaD bằng phương
pháp đông tụ sử dụng kỹ thuật nhỏ giọt. NaD được phân tán đều trong gel Alg sau đó
hỗn dịch này được nhỏ xuống dung dịch chứa các cation đông tụ là Ca2+/ Al3+ và
chitosan trong acid acetic 0,5%. Vi nang thu được đem thử hoà tan lần lượt các môi
trường HCl pH 1,2 trong 2 giờ; sau đó điều chỉnh pH của môi trường lên 6,6 và 7,4
bằng đệm phosphat. Kết quả, tất cả các công thức vi nang bào chế đề hầu như không
giải phóng dược chất tại môi trường pH 1,2, tuy nhiên khi chuyển sang môi trường
đệm phosphat pH 6,6 các công thức được đông tụ bằng ion Ca2+ nhanh chóng giải
phóng hoàn toàn NaD trong vi nang sau 1 giờ, còn các công thức đông tụ bằng Al3+
chỉ giải phóng khoảng 40%. Đối với các công thức đông tụ bằng Ca2+, sự phối hợp
thêm chitosan vào phức hợp đông tụ với luọng chitosan càng cao thì tốc độ giải phóng
dược chất càng chậm.
Ahmed và cộng sự (2013) [10] đã tiến hành nghiên cứ bào chế vi nang NaD sử
dụng Alg bằng phương pháp đông tụ từ nhũ tương. NaD được phân tán trong gel Alg

cùng với calci carbonat 5% (khối lượng/thể tích). Tiếp theo, hỗn hợp được phân tán
trong dầu parafin với tỉ lệ gel/parafin là 3:10, sử dụng chất nhũ hoá là Span 80 và
Tween 80 kết hợp với khuấy trộn để tạo thành nhũ tương. Thêm 20 ml dầu parafin
chứa acid acetic băng , khuấy trộn liên tục để calci carbonat phản ứng với trong gel
phản ứng với acid acetic tạo ra ion Ca2+ để hình thành liên kết chéo với Alg. Kết quả,
14


hiệu suất của quá trình vi nang hoá khoảng 79,55 - 97,41%; hàm lượng dược chất
trong vi nang trong khoảng 66,20 - 96,36%. Việc tăng tốc độ khuấy trộn làm giảm
kích thước của vi nang cũng đã được ghi nhận. Kết quả thử hoà tan cho thấy, hàm
lượng dược chất giải phóng thấp (không quá 16% dược chất được nạp) tại môi trường
acid HCl pH 1,2 trong 2 giờ đầu và dược chất được giải phóng kéo dài trong môi
trường đệm phosphat pH 7,4 sau đó 6 giờ cũng đã được chỉ ra.

15


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1 Nguyên liệu
Bảng 2.1 Nguyên liệu trong quá trình làm thực nghiệm
STT

Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Natri diclofenac

Trung Quốc

USP

2

Natri alginat

Trung Quốc

TCNSX

3

Calci clorid dihydrat

Trung Quốc

TCNSX

4

Chitosan

Trung Quốc

TCNSX

5

Pectin

Trung Quốc

TCNSX

6

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

TCNSX

7

Acid hydrocloric

Trung Quốc

TCNSX

8

Natri hydroxyd

Trung Quốc

TCNSX

9

Acid acetic

Trung Quốc

TCNSX

10

Glycerol monostearat

Việt Nam

TCNSX

11

Alcol cetylic

Singapore

TCNSX

12

Acid stearic

Trung Quốc

TCNSX

13

Alcol cetostearylic

Thái Lan

TCNSX

2.1.2 Thiết bị
- Máy khuấy từ WiseStir - MSH 20A (Hàn Quốc).
- Bơm nhu động Ismatce Ecoline VC 380 (Đức).
- Máy tầng sôi Mini - Glatt (Đức).
- Máy thử hoà tan Pharmatest (Đức).
- Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI U-1900 (Nhật Bản)
- Máy đo hàm ẩm Ohaus (Mỹ).
- Tủ sấy, cân kỹ thuật, cân phân tích và các dụng cụ thuỷ tinh khác.
2.2 Nội dung nghiên cứu
Từ mục tiêu của đề tài là: "Nghiên cứu xây dựng công thức vi nang diclofenac
kháng acid dịch vị và kiểm soát giải phóng dược chất trong ruột non". Và qua tìm
16