Nghiên cứu tổng hợp một số phức chất của đồng hướng làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
----------

VŨ MẠNH TIẾN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PHỨC CHẤT CỦA ĐỒNG HƢỚNG LÀM
XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG OXY HÓA
CHỌN LỌC CẤU TRÚC OLEFIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
----------

VŨ MẠNH TIẾN
Mã sinh viên: 1301417

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PHỨC CHẤT CỦA ĐỒNG HƢỚNG LÀM
XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG OXY HÓA
CHỌN LỌC CẤU TRÚC OLEFIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện
2. NCS. Nguyễn Minh Ngọc
Nơi thực hiện:

Bộ môn Công nghiệp Dƣợc
Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành tới
người thầy của tôi, PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện – Nguyên trưởng bộ môn Công
nghiệp Dược, người đã đồng hành cùng tôi vượt qua bao khó khăn. Cảm ơn thầy đã
luôn quan tâm, động viên tôi, tận tình hướng dẫn tôi, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi
hoàn thành khóa luận này.
Tôi vô cùng biết ơn và xin chân thành cảm ơn hai người thầy của tôi là NCS.
Nguyễn Minh Ngọc và đặc biệt là TS. Nguyễn Văn Hải đã luôn quan tâm, động viên,
trực tiếp hướng dẫn tôi, cho tôi những kinh nghiệm quý báu cả trong công việc và cuộc
sống. Cảm ơn thầy đã chỉ bảo tôi từ những bước đi chập chững trên con đường nghiên
cứu khoa học.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ths. Nguyễn Văn Giang, Ths. Đào Nguyệt Sƣơng
Huyền, những thầy cô đã luôn quan tâm sát sao, cho tôi động lực, những lời khuyên
quý giá.
Tôi xin chân thành cảm ơn các đơn vị: Viện Thực phẩm chức năng; Khoa
Hóa – Đại học KHTN, Đại học Quốc Gia Hà Nội đã hết sức nhiệt tình, giúp đỡ tôi
trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn những người bạn của tôi, đặc biệt là các bạn cùng
thực hiện khóa luận tại phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa Dược, bộ môn Công nghiệp
Dược đã gắn bó cùng tôi, chia sẻ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên
cứu tại trường.
Cuối cùng, tôi xin dành sự biết ơn sâu sắc nhất tới bố mẹ và gia đình của tôi.
Cảm ơn gia đình vì đã luôn yêu thương tôi, bên tôi, ủng hộ tôi để tôi có được ngày
hôm nay!

Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2018
Sinh viên
Vũ Mạnh Tiến


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. Các phƣơng pháp oxy hóa chọn lọc alken thành hợp chất aldehyd .............. 2
1.1.1. Phản ứng ozon phân ...................................................................................... 2
1.1.2. Phản ứng oxy hóa Lemieux – Johnson sử dụng xúc tác OsO4 ...................... 2
1.1.3. Oxy hóa sử dụng chất xúc tác N-Hydroxyphthalimid (NHPI) và tác nhân
O2 ............................................................................................................................. 3
1.1.4. Oxy hóa sử dụng xúc tác là AIBN (2,2 – azobis isobutyrinitril) với tác
nhân O2 .................................................................................................................... 4
1.1.5. Sử dụng hợp chất rutheni làm xúc tác ........................................................... 5
1.1.6. Sử dụng hợp chất của sắt làm xúc tác ........................................................... 6
1.1.7. Sử dụng xúc tác phức đồng (II)

5,7,12,14-tetramethyl-1,4,8,11-

tetraazacyclotetradeca-4,7,11,14-tetraen ............................................................... 7
1.1.8. Sử dụng phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin làm xúc tác ............. 8
1.1.9. Sử dụng phức acetylacetonat kim loại làm xúc tác ....................................... 9
1.2. Ứng dụng phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin trên nguyên liệu
eugenol ........................................................................................................................ 9

1.2.1. Đôi nét về eugenol ......................................................................................... 9
1.2.2. Ứng dụng ..................................................................................................... 10
1.3. Lựa chọn hƣớng nghiên cứu ............................................................................ 13
CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU ............................................................................................................. 14
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ...................................................................................... 14
2.2. Nội dung nghiên cứu......................................................................................... 16


2.2.1. Tổng hợp các xúc tác ................................................................................... 16
2.2.2. Khảo sát tính chọn lọc của xúc tác trong phản ứng oxy hóa cấu trúc
olefin ...................................................................................................................... 16
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................. 16
2.3.1. Tổng hợp hóa học ........................................................................................ 16
2.3.2. Kiểm tra độ tinh khiết của các chất tổng hợp được .................................... 16
2.3.3. Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được ........................................... 16
2.3.4. Khảo sát tính chọn lọc của xúc tác.............................................................. 17
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ ............................................................. 18
3.1. Tổng hợp các xúc tác ........................................................................................ 18
3.1.1. Tổng hợp phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin (LCu). ................. 18
3.1.2. Tổng hợp phức đồng (II) acetylacetonat (ACu) .......................................... 22
3.2. Khảo sát oxy hóa một số olefin sử dụng xúc tác LCu và ACu ..................... 24
3.2.1. Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác LCu ........................................................ 24
3.2.2. Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác ACu. ....................................................... 26
3.2.3. Oxy hóa O-acetyleugenol sử dụng xúc tác LCu .......................................... 27
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 30
4.1. Về phản ứng tổng hợp xúc tác ......................................................................... 30
4.1.1. Về phản ứng tổng hợp LH2 .......................................................................... 30
4.1.2. Về phản ứng tổng hợp LCu.......................................................................... 32
4.2. Về phản ứng acetyl hóa eugenol ...................................................................... 32

4.3. Về cấu trúc sản phẩm ....................................................................................... 33
4.3.1. Về cấu trúc của LH2 .................................................................................... 33
4.3.2. Về cấu trúc của LCu .................................................................................... 34
4.4. Về phản ứng oxy hóa eugenol và O-acetyleugenol. ....................................... 35
4.4.1. Về vai trò của chất xúc tác .......................................................................... 35
4.4.2. Về ảnh hưởng của loại dung môi ................................................................ 36


4.4.3. Về ảnh hưởng của nhiệt độ .......................................................................... 36
4.4.4. Về ảnh hưởng của tỉ lệ mol H2O2 : eugenol ................................................ 36
4.4.5. Về cơ chế hình thành các sản phẩm ............................................................ 36
4.4.6. Về tính chọn lọc của phản ứng. ................................................................... 40
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Δ

Độ chuyển dịch hóa học

νmax

Số sóng tương ứng với cực đại hấp thụ bức xạ hồng ngoại của dao
động hóa trị

1

H-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton nuclear magnetic
resonance)

13

C-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (Carbon 13 nuclear
magnetic resonance)

Ac

Acetyl

Acac

Acetylacetonat

AIBN

2,2-azobis isobutyrinitril

CTCT

Công thức cấu tạo

CTPT

Công thức phân tử

KLPT

Khối lượng phân tử

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)

LCu

Phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin

MCu

Phức

đồng

(II)

5,7,12,14-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclo

tetradeca-4,7,11,14-tetraen
ACu

Phức đồng (II) acetylacetonat

m/z

Tỷ lệ giữa số khối và điện tích của các ion

GC-MS

Phương pháp sắc ký khí kết hợp với phân tích phổ khối lượng

MS

Phổ khối lượng (Mass spectrometry)

NHPI

N-Hydroxyphthalimid

Rf

Hệ số lưu giữ (Retention factor)

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

STT

Số thứ tự

Tonc

Nhiệt độ nóng chảy

tt/tt

Tỷ lệ (thể tích: thể tích)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Danh mục các dung môi, hóa chất ................................................................14
Bảng 2.2. Danh mục các dụng cụ, thiết bị .....................................................................15
Bảng 3.1. Kết quả phân tích phổ MS của LH2 ..............................................................19
Bảng 3.2. Kết quả phân tích phổ IR của LH2 ................................................................19
Bảng 3.3. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR và 13C-NMR của LH2 ................................20
Bảng 3.4. Kết quả phân tích phổ MS của LCu ..............................................................21
Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ IR của LCu................................................................22
Bảng 3.6. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của LCu .....................................................22
Bảng 3.7. Kết quả phân tích phổ MS của ACu .............................................................24
Bảng 3.8. Kết quả phổ MS hỗn hợp phản ứng oxy hóa eugenol với xúc tác LCu ........25
Bảng 3.9. Kết quả phổ MS hỗn hợp phản ứng oxy hóa O-acetyleugenol .....................29


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Phản ứng ozon phân nối đôi ............................................................................2
Hình 1.2. Phản ứng oxy hóa Lemieux – Johnson ............................................................2
Hình 1.3. Oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI và O2 ..................................................3
Hình 1.4. Cơ chế phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI và O2 .......................4
Hình 1.5. Phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng AIBN và O2 ...................................4
Hình 1.6. Cơ chế phản ứng oxy hóa phân cắt mạch nối đôi dùng AIBN và O2 ..............5
Hình 1.7. Ứng dụng xúc tác muối RuCl3 trong oxy hóa cắt mạch nối đôi......................6
Hình 1.8. Oxy hóa sử dụng xúc tác [cis-Ru(II)(dmp)2(H2O)2]2+ .....................................6
Hình 1.9. Oxy hóa styren theo phương pháp của Dhakshinamoorthy ............................7
Hình 1.10. Oxy hóa styren theo phương pháp của Angela Gonzalez-de-Castro ............7

Hình 1.11. Sơ đồ phản ứng oxy hóa cắt nối đôi đầu mạch dùng phức MCu ..................7
Hình 1.12. Sơ đồ phản ứng oxy hóa styren dùng phức LCu ...........................................8
Hình 1.13. Các phản ứng oxy hóa sử dụng phức acetylacetonat làm xúc tác .................9
Hình 1.14. Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Aoyama và Otake ................................11
Hình 1.15. Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Lưu Thị Xuân.......................................11
Hình 1.16. Tổng hợp berberin từ eugenol ....................................................................12
Hình 1.17. Tổng hợp hydroxytyrosol từ eugenol ..........................................................13
Hình 3.1. Sơ đồ tổng hợp LH2 .......................................................................................18
Hình 3.2. Sơ đồ tổng hợp phức LCu từ LH2..................................................................20
Hình 3.3. Sơ đồ tổng hợp ACu ......................................................................................22
Hình 3.4. Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác LCu .........................................................24
Hình 3.5. Oxy hóa eugenol sử dụng xúc tác ACu .........................................................26
Hình 3.6. Sơ đồ phản ứng acetyl hóa eugenol ...............................................................27
Hình 3.7. Oxy hóa O-acetyleugenol sử dụng xúc tác LCu ............................................28
Hình 4.1. Cơ chế phản ứng ngưng tụ hợp chất carbonyl với amin bậc nhất .................30
Hình 4.2. Sản phẩm ngưng tụ ethylendiamin và acetylaceton ......................................31
Hình 4.3. Phản ứng tự phân hủy của LH1 ......................................................................32
Hình 4.4. Cơ chế xúc tác của DMAP trong phản ứng acetyl hóa eugenol ....................32
Hình 4.5. Dạng hỗ biến của LH2 ...................................................................................33
Hình 4.6. CTCT của LCu ..............................................................................................35
Hình 4.7. Cơ chế oxy hóa alken sử dụng xúc tác LCu dựa theo Chun Mi ....................37


Hình 4.8. Vòng thơm làm bền hóa gốc tự do sinh ra ....................................................37
Hình 4.9. Tóm tắt cơ chế oxy hóa eugenol tạo homovanillin và vanillin .....................38
Hình 4.10. Cơ chế hình thành phức hợp trung gian của LCu, H2O2 và eugenol. ..........38
Hình 4.11. Cơ chế hình thành các sản phẩm oxy hóa nối đôi .......................................39
Hình 4.12. Cơ chế gốc tự do hình thành dime eugenol .................................................40

ĐẶT VẤN ĐỀ
Oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin thành aldehyd là một phản ứng cơ bản trong
tổng hợp hữu cơ. Sản phẩm của phản ứng – các aldehyd được ứng dụng rộng rãi trong
các lĩnh vực của đời sống như: công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm và dược phẩm, công
nghiệp hóa chất,…[6], [13] Hơn thế nữa, aldehyd cũng là chất trung gian quan trọng
trong nghiên cứu tổng hợp Hóa dược [1]. Hiện nay, nghiên cứu oxy hóa olefin thành
aldehyd là hướng nghiên cứu được nhiều tác giả lựa chọn. Tuy nhiên, từ phản ứng
ozon phân kinh điển cho đến những nghiên cứu hiện đại sử dụng các xúc tác kim loại
như Fe [10], Pd [41], Au [11], Ru[44]... đều gặp các vấn đề về hiệu suất, chi phí xúc
tác, tính an toàn và thân thiện với môi trường. Chính vì vậy, việc phát triển những
phương pháp đơn giản và chọn lọc cho phản ứng này là cần thiết. Trong vòng 20 năm
trở lại đây, phức kim loại acetylacetonat nhờ đặc tính rẻ tiền và thân thiện với môi
trường được các nhà hóa học tích cực nghiên cứu về khả năng xúc tác trong phản ứng
oxy hóa, mà trong đó có cả sự oxy hóa chọn lọc nối đôi C=C [7], [20], [36]. Mặt khác,
một số nghiên cứu gần đây sử dụng tác nhân H2O2, kết hợp với xúc tác là phức chất
của đồng với các phối tử Schiff-base cho kết quả tốt, phản ứng đạt hiệu suất cao [30],
[38]. Tuy vậy, các nghiên cứu này đa phần mới chỉ thực hiện trên các dẫn chất styren
(liên kết olefin liên hợp trực tiếp với nhân thơm). Do đó, việc nghiên cứu các xúc tác
phức hợp này để oxy hóa các olefin dạng khác sẽ mở ra tiềm năng ứng dụng lớn, nhiều
quy trình tổng hợp thuốc có thể sử dụng phản ứng này.
Xuất phát từ các vấn đề trên, chúng tôi quyết định thực hiện đề tài: “Nghiên cứu
tổng hợp một số phức chất của đồng hướng làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn
lọc cấu trúc olefin” với hai mục tiêu sau:
1. Tổng hợp được 2 phức đồng là đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin và
đồng (II) acetylacetonat.
2. Khảo sát tính chọn lọc của 2 xúc tác trên đối với phản ứng oxy hóa cấu trúc
olefin của eugenol và O-acetyleugenol.

1

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Các phƣơng pháp oxy hóa chọn lọc alken thành hợp chất aldehyd
Oxy hóa cắt mạch alken tạo hợp chất carbonyl nói chung và aldehyd nói riêng
là phản ứng quan trọng trong hóa học hữu cơ. Những nghiên cứu đầu tiên về phản ứng
được công bố ở thế kỷ 19 cung cấp một loạt các ứng dụng. Cho đến nay, rất nhiều
nghiên cứu đã được thực hiện với những xúc tác và tác nhân oxy hóa khác nhau. Trong
nội dung khóa luận này, chúng tôi xin trình bày một số phương pháp nổi bật của phản
ứng này.
1.1.1. Phản ứng ozon phân
 Phƣơng trình phản ứng: (hình 1.1)

Hình 1.1. Phản ứng ozon phân nối đôi
 Mô tả:
Lượng dư ozon được sục qua dung dịch alken trong methanol ở nhiệt độ -78oC.
Sau đó, hỗn hợp phản ứng được khử bằng Me2S cho hợp chất carbonyl tương ứng.
 Ƣu nhƣợc điểm của phƣơng pháp:
 Ưu điểm: Oxy hóa cho sản phẩm chọn lọc, hiệu suất cao. Đây là phương pháp
kinh điển, được áp dụng thực tế nhiều nhất trong tất cả con đường chuyển alken
thành hợp chất carbonyl (giảm 1 carbon).
 Nhược điểm: Điều kiện phản ứng ngặt nghèo -78 oC, O3 dễ gây cháy nổ.
1.1.2. Phản ứng oxy hóa Lemieux – Johnson sử dụng xúc tác OsO4
 Phƣơng trình phản ứng: (hình 1.2)

Hình 1.2. Phản ứng oxy hóa Lemieux – Johnson
 Mô tả:
2


Phản ứng đi qua hai bước, quá trình dihydroxyl hóa alken tạo 1,2-diol được

thực hiện bằng tác nhân OsO4, sau đó NaIO4 sẽ phân cắt 1,2-diol tạo ra hợp chất
aldehyd. Lượng dư periodat được sử dụng để tái tạo xúc tác OsO4 [33].
 Hạn chế của phƣơng pháp:
Phản ứng Lemieux-Johnson kinh điển tạo ra nhiều sản phẩm phụ và có hiệu suất
thấp (20-30%) [33]. Để cải thiện hiệu suất, tác giả Zhendong Jin giữ nguyên điều kiện
phản ứng nhưng sử dụng thêm chất xúc tác là 2,6-lutidin, kết quả thu được rất tốt, hiệu
suất phản ứng lên đến hơn 80% [46].
1.1.3. Oxy hóa sử dụng chất xúc tác N-Hydroxyphthalimid (NHPI) và tác nhân O2
 Phƣơng trình phản ứng: (hình 1.3)

Hình 1.3. Oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI và O2
 Mô tả:
O2 được sục vào hỗn hợp phản ứng gồm NHPI (10-20 %mol) và 0,2 mmol alken
trong dung môi DMA (dimethylacetamid). Duy trì phản ứng ở nhiệt độ 80oC trong 24
giờ [28].
 Ƣu nhƣợc điểm của phƣơng pháp:
 Ưu điểm:
An toàn, thân thiện với môi trường (thông qua việc sử dụng O2 làm tác nhân oxy
hóa). Chi phí thấp. Hiệu suất phản ứng tốt, ít sản phẩm phụ.
 Nhược điểm:
Nghiên cứu mới chỉ đưa ra báo cáo về hiệu suất của các phản ứng khi olefin ban
đầu là dẫn chất styren, những loại olefin khác không được báo cáo.
 Cơ chế phản ứng: (hình 1.4)
Gốc tự do A được tạo ra từ sự phân cắt đồng ly của NHPI. Sau đó A sẽ tấn công
vào liên kết đôi tạo ra gốc tự do B – gốc này sau đó bị bẫy bởi O2 để tạo thành gốc tự
do C. Tiếp theo C đóng vòng nội phân tử tạo vòng 4 cạnh dioxetan (chất D), đồng thời
tái tạo lại A. Cuối cùng, dưới ảnh hưởng của nhiệt độ, chất D tách ra phân tử HCHO
tạo thành hợp chất carbonyl [28].
3

Hình 1.4. Cơ chế phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI và O2
1.1.4. Oxy hóa sử dụng xúc tác là AIBN (2,2 – azobis isobutyrinitril) với tác nhân O2
 Phƣơng trình phản ứng: (hình 1.5)

Hình 1.5. Phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng AIBN và O2
 Mô tả:
Sục O2 vào hỗn hợp phản ứng gồm alken và AIBN trong dung môi CH3NO2. Phản
ứng được duy trì ở nhiệt độ 60oC trong 12 giờ [42].
 Ƣu nhƣợc điểm:
 Ưu điểm: An toàn, thân thiện với môi trường. Hiệu suất phản ứng tốt, tính chọn lọc
cao, ít có sản phẩm phụ.
 Nhược điểm: Phản ứng chỉ áp dụng khi olefin ban đầu là dẫn chất styren, những
olefin thông thường không có phản ứng xảy ra.
 Cơ chế phản ứng: (hình 1.6)
Gốc tự do E được tạo ra từ sự phân cắt đồng ly của AIBN. Sau đó E sẽ tấn công
vào liên kết đôi để tạo ra gốc tự do F – gốc này sau đó bị bẫy bởi O2 để tạo thành gốc
G. Tiếp theo G đóng vòng nội phân tử tạo vòng 4 cạnh dioxetan (chất H), đồng thời
4


tái tạo gốc tự do E. Cuối cùng, dưới ảnh hưởng của nhiệt độ, chất H tách ra phân tử
HCHO tạo thành hợp chất carbonyl [42].

Hình 1.6. Cơ chế phản ứng oxy hóa phân cắt mạch nối đôi dùng AIBN và O2
Trong những năm gần đây, với sự phát triển của hóa học xanh, sử dụng hợp chất
kim loại làm xúc tác trong phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi thành hợp chất carbonyl
được nghiên cứu rộng rãi. Có thể kể đến các hợp chất của Co[16] , Mn [27], Pd [41],
Au [11], Fe [4], [7], [10], [34], Ru [44]. Rất nhiều những nghiên cứu được thực hiện
xoay quanh các hợp chất này. Trong nội dung khóa luận này, chúng tôi xin giới thiệu

tổng quan một số nghiên cứu oxy hóa phân cắt nối đôi thành aldehyd sử dụng các hợp
chất kim loại của rutheni [9], [40], [44], sắt [4], [7], [10], [34] và đồng [30], [38], [43].
1.1.5. Sử dụng hợp chất rutheni làm xúc tác
Năm 2001, tác giả Dan Yang công bố phương pháp sử dụng muối RuCl3 làm xúc
tác trong phản ứng phân cắt nối đôi alken thành hợp chất carbonyl [44].
 Phƣơng trình phản ứng: (hình 1.7)

5


Hình 1.7. Ứng dụng xúc tác muối RuCl3 trong oxy hóa cắt mạch nối đôi
 Mô tả:
 Với các alken có nối đôi ở đầu mạch, lựa chọn tác nhân RuCl3-NaIO4 trong
CH3CN-H2O (6:1) cho hiệu suất cao nhất.
 Với các aryl olefin, lựa chọn tác nhân RuCl3-Oxon-NaHCO3 trong CH3CN-H2O
(1,5:1) cho hiệu suất cao nhất.
 Với các alken thông thường, lựa chọn tác nhân RuCl3-NaIO4 trong 1,2dicloroethan-H2O (1:1) cho hiệu suất cao nhất.
 Ƣu nhƣợc điểm:
 Ưu điểm: Dễ tiến hành, cho phản ứng có hiệu suất cao cả với ba loại olefin (lần
lượt là 94-85-70%).
 Nhược điểm: RuCl3 cũng là một nguyên liệu đắt tiền.
Tiếp tục hướng nghiên cứu sử dụng hợp chất rutheni làm xúc tác, năm 2005, tác
giả Kogan và cộng sự đã công bố một hợp chất của rutheni là [cisRu(II)(dmp)2(H2O)2]2+(dmp=2,9-dimethylphenanthrolin) sử dụng làm xúc tác trong
phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi chọn lọc [40]. Điểm mạnh của nghiên cứu là khi sử
dụng phức rutheni này làm xúc tác, chỉ cần sử dụng tác nhân oxy hóa trung bình yếu là
H2O2, điều kiện phản ứng êm dịu (50oC) cũng cho hiệu suất phản ứng rất tốt (>80%).
Mặt khác, dùng H2O2 làm tác nhân oxy hóa cũng là một xu hướng được nhiều nhà hóa
học theo đuổi nhờ tính thân thiện với môi trường của nó.

Hình 1.8. Oxy hóa sử dụng xúc tác [cis-Ru(II)(dmp)2(H2O)2]2+

1.1.6. Sử dụng hợp chất của sắt làm xúc tác
Năm 2006, tác giả Dhakshinamoorthy công bố sử dụng xúc tác phức sắt-salen
(salen là phối tử được tạo thành từ salicylaldehyd và ethylendiamin) để oxy hóa nối
6


đôi các dẫn chất styren với tác nhân êm dịu là H2O2 [10]. Tuy nhiên, phản ứng này
diễn ra với hiệu suất thấp và không ổn định (14-68%) (hình 1.9).

Hình 1.9. Oxy hóa styren theo phƣơng pháp của Dhakshinamoorthy
Năm 2015, tác giả Angela Gonzalez-de-Castro công bố việc sử dụng một hợp
chất sắt là Fe(OTf)3 (Tf = trifloromethansulfonat) phối hợp với pybisulidin có tác dụng
xúc tác cho phản ứng phân cắt nối đôi của hợp chất styren thành dẫn chất benzaldehyd
khi oxy hóa với tác nhân O2 [4]. Phản ứng này cho hiệu suất tốt (>75%) (hình 1.10).

Hình 1.10. Oxy hóa styren theo phƣơng pháp của Angela Gonzalez-de-Castro
1.1.7. Sử dụng xúc tác phức đồng (II) 5,7,12,14-tetramethyl-1,4,8,11tetraazacyclotetradeca-4,7,11,14-tetraen
Trong phương pháp này, tác giả Chun Mi sử dụng phức đồng (II) 5,7,12,14tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradeca-4,7,11,14-tetraen (MCu) (được điều chế
từ các nguyên liệu là đồng clorid dehydrat, acetylaceton và diethylenamin) làm xúc tác
trong phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi với tác nhân H2O2 [30].Phản ứng có tính chọn
lọc cao (> 90%) và cũng cho hiệu suất cao trên nhiều dẫn chất styren khác nhau.
 Phƣơng trình phản ứng: (hình 1.11)

Hình 1.11. Sơ đồ phản ứng oxy hóa cắt nối đôi đầu mạch dùng phức MCu
 Ƣu nhƣợc điểm của phƣơng pháp
 Ưu điểm:
7


-

Đi từ các nguyên liệu rẻ tiền là 1,2-diethylendiamin, đồng clorid dihydrat,
acetylaceton, hydroperoxid.

-

Điều kiện phản ứng êm dịu: 30oC/1 giờ.

-

Tác nhân oxy hóa H2O2 an toàn, thân thiện với môi trường.

-

Lượng xúc tác dùng cho mỗi phản ứng rất tiết kiệm, chỉ là 0,4 mol%.

-

Hiệu suất cao, tính chọn lọc cao.

 Nhược điểm:
-

Chưa được nghiên cứu đầy đủ trên các cấu trúc alken mà ở đó nối đôi không
được liên hợp với vòng thơm (aliphatic alken).

1.1.8. Sử dụng phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin làm xúc tác
Trong phương pháp này, Willingh và cộng sự sử dụng phức đồng (II)
bisacetylaceton-ethylendiimin làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi
C=C của styren với tác nhân oxy hóa H2O2 [43]. Phản ứng tiến hành trong CH3CN ở

nhiệt độ tối ưu 700C cho sản phẩm chính là benzaldehyd (hình 1.12).

Hình 1.12. Sơ đồ phản ứng oxy hóa styren dùng phức LCu
 Ƣu nhƣợc điểm:
 Ưu điểm:
-

Đi từ các nguyên liệu rẻ tiền là 1,2-diethylendiamin, đồng clorid dihydrat,
acetylaceton, hydroperoxid.

-

Tác nhân oxy hóa H2O2 an toàn, thân thiện với môi trường.

-

Lượng xúc tác dùng cho mỗi phản ứng rất tiết kiệm.

-

Tính chọn lọc cao.

 Nhược điểm:
-

Chưa được nghiên cứu đầy đủ trên các cấu trúc alken mà ở đó nối đôi không
được liên hợp với vòng thơm (aliphatic alken).

-

Hiệu suất phản ứng chưa được tốt.
8


1.1.9. Sử dụng phức acetylacetonat kim loại làm xúc tác
Các acetylacetonat kim loại là các phức hợp phối hợp thu được từ anion
acetylacetonat và các cation kim loại, thường là kim loại chuyển tiếp. Phức chất dạng
này từ lâu đã được các nhà khoa học tổng hợp để sử dụng làm xúc tác cho các phản
ứng hữu cơ. Có thể kể đến ứng dụng kinh điển của xúc tác này trong các phản ứng
ghép đôi C-C, C-O. Trong những năm gần đây, các acetylacetonat kim loại còn được
tích cực nghiên cứu làm xúc tác cho các phản ứng oxy hóa ví dụ như: hydroxyl oxy
hóa các aren thành hydroxyare, oxy hóa các alken thành epoxid, và đặc biệt, có cả ứng
dụng trong phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi dẫn chất styren thành dẫn chất
benzaldehyd qua chất trung gian epoxid [7], [20], [36] (hình 1.13).

Hình 1.13. Các phản ứng oxy hóa sử dụng phức acetylacetonat làm xúc tác
Hơn thế nữa, trong một nghiên cứu của Michael H. Robbins và Russell S.
Drago (1997) , phức đồng (II) acetylacetonat được báo cáo là có khả năng kích hoạt tốt
H2O2 cho quá trình oxy hóa [35]. Do đó chúng tôi nhận thấy tiềm năng từ xúc tác đồng
này cho phản ứng oxy hóa phân cắt olefin .
1.2. Ứng dụng phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin trên nguyên liệu eugenol
1.2.1. Đôi nét về eugenol
 Công thức hóa học: C10H12O2

 Danh pháp IUPAC: 2-methoxy-4-(prop-2-en-1-yl)phenol.
9


Tên khác:
 4-allyl-2-methoxyphenol

 2-methoxy-4-(2-propenyl)phenol
 Nguồn gốc: được chiết xuất từ tinh dầu đinh hương (80-90%), hương nhu trắng,
hạt nhục đậu khấu, hung quế.
 Khối lƣợng phân tử: 164,20 đvC.
 Tính chất vật lý, hóa học [48]:
 Cảm quan: Chất lỏng trong, không màu hay vàng nhạt, xẫm màu khi tiếp xúc
với không khí, có mùi đinh hương.
 Độ tan: Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong ethanol 70% (tt/tt), trộn lẫn
được với acid acetic, ethanol 96%, ete, dầu béo và diclorometan.
 Nhiệt độ sôi: 225oC.
 Tính acid: Nhóm OH phenol của eugenol có tính acid yếu, pKa = 10,19 (25oC).
1.2.2. Ứng dụng
Sản lượng tinh dầu hương nhu trên thế giới mỗi năm khoảng 50 tấn (tương đương
với 0,8 triệu USD), nơi sản xuất nhiều nhất là Ấn Độ và Châu Phi. Ở Việt Nam, hương
nhu trắng phát triển mạnh ở các khu vực Quảng Ninh, Hà Giang, Tuyên Quang, Hải
Dương, Hưng Yên, Thái Nguyên.
Với một lượng nguyên liệu dồi dào hàng năm như vậy, eugenol có tiềm năng ứng
dụng lớn làm nguyên liệu đầu vào trong rất nhiều quá trình tổng hợp hữu cơ. Thật vậy,
cấu trúc eugenol có nhiều nhóm chức đa dạng (nhóm phenol, ether nhân thơm, vòng
thơm, nối đôi) nên nó là một nguyên liệu tuyệt vời để các nhà hóa học thực hiện những
biến đổi, tổng hợp nên những chất mới [22]. Xét riêng trong việc sử dụng phản ứng
oxy hóa trên cấu trúc olefin, chúng tôi xin trình bày một số hướng nghiên cứu có thể
cho ứng dụng tốt.
1.2.2.1. Tổng hợp vanillin từ eugenol
Vanillin là một aldehyd thơm có hương vị thơm ngon được sử dụng rất nhiều
trong kem, sữa, socola... Với hương liệu đặc trưng, vanillin là chất tạo hương quan
trọng không chỉ trong công nghiệp thực phẩm mà còn phổ biến trong sản xuất dược
phẩm, mỹ phẩm. Trong tổng hợp Hóa dược, vanilin là chất trung gian quan trọng để
tổng hợp nhiều thuốc điều trị hiện nay như papaverin, L-dopa, L-methyldopa,
trimethoprim,..[13] Hiện nay, vanillin tổng hợp được sử dụng nhiều hơn vanillin chiết

10


xuất tự nhiên. Vanillin được tổng hợp từ nguồn chính là lignin. Một hướng đi khác,
tổng hợp vanillin từ eugenol cũng được nhiều tác giả nghiên cứu. Các phương pháp
sau đây đều ứng dụng phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi trên trung gian isoeugenol.
Năm 1924, Aoyama và Otake công bố phương pháp tổng hợp vanillin từ eugenol
bằng cách đồng phân hóa eugenol với tác nhân KOH thành isoeugenol rồi dùng phản
ứng ozon phân cắt mạch [5] (hình 1.14)

Hình 1.14. Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Aoyama và Otake
Năm 1977, Lampman đồng phân hóa eugenol thành isoeugenol nhưng phản ứng
oxy hóa cuối cùng được thực hiện với tác nhân nitrobenzen thay vì ozon phân [25].
Năm 2009, Lưu Thị Xuân và cộng sự đã nghiên cứu quá trình tổng hợp vanillin từ
eugenol thông qua con đường đồng phân hóa eugenol thành isoeugenol với tác nhân
KF/Al2O3 rồi oxy hóa isoeugenol với tác nhân KMnO4/CuSO4.5H2O [29] (hình 1.15)

Hình 1.15. Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Lƣu Thị Xuân
1.2.2.2. Tổng hợp berberin từ eugenol
Berberin - một isoquinolin alcaloid thiên nhiên được biết đến với tác dụng
kháng khuẩn, đặc biệt rất hiệu quả trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa
[19]. Kết quả nghiên cứu trên các mô hình dược lý thực nghiệm đã chứng minh ngoài
kháng khuẩn, kháng nấm, berberin còn thể hiện nhiều tác dụng sinh học quan trọng
khác như hạ đường huyết, chống ung thư, hạ lipid máu, chống ung thư, hạ huyết áp,
bảo vệ nơ-ron thần kinh, chống trầm cảm, giải lo âu, chống viêm, giảm đau, ức chế
11


acetyl cholinesterase…[15], [23]. Hiện nay, berberin chủ yếu được sản xuất bằng con
đường chiết xuất. Tại Việt Nam, do nhiều năm khai thác, nguồn dược liệu chiết

berberin dần cạn kiệt. Do vậy, thực tế đòi hỏi cần phải có những giải pháp thay thế.
Một trong những hướng đi hứa hẹn nhiều triển vọng là tổng hợp hóa học. Berberin có
thể tổng hợp từ eugenol qua trung gian homovanillin theo sơ đồ phản ứng (hình 1.16).

Hình 1.16. Tổng hợp berberin từ eugenol
Đầu tiên, oxy hóa phân cắt nối đôi của 1 thành hợp chất 2. Demethyl hóa hợp
chất 2 rồi đóng vòng 5 cạnh với CH2Cl2 có mặt NaOH trong dung môi DMSO, tạo hợp
chất 3. Tiếp theo, tạo imin với NH4Cl rồi cuối cùng khử bằng NaCNBH3 thu được 4 là
mắt xích quan trọng trong hầu hết quy trình tổng hợp berberin (hình 1.16).
1.2.2.3. Tổng hợp hydroxytyrosol
Hydroxytyrosol (2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethanol) là thành phần phenol chủ yếu
trong dầu oliu. Trong cấu trúc có hai nhóm phenol nên nó có tính khử mạnh, được sử
dụng trong ngành dược phẩm trong việc điều trị, phòng ngừa các bệnh tim mạch (liên
quan đến khả năng bắt giữ các gốc tự do oxy hóa), làm chất bảo quản, chất chống oxy
hóa trong lĩnh vực mỹ phẩm, thực phẩm và nông nghiệp. Tuy nhiên, việc sử dụng
hydroxytyrosol còn nhiều hạn chế do chi phí của nó trên thị trường rất đắt, cho đến
nay việc sản xuất hydroxytyrosol chủ yếu vẫn đến từ quá trình tách chiết phụ phẩm từ
dầu oliu - một quá trình cho hiệu suất và năng suất thấp, tốn nhiều chi phí cho dung
môi hữu cơ chiết xuất [3], [22]. Mặt khác, dù đã có nhiều nghiên cứu tổng hợp
hydroxytyrosol, nhưng đa số chúng đều đi từ các nguyên liệu đầu vào đắt tiền như 3,4dimethoxyphenylethanol,

3,4-dimethoxybenzaldehyd,
12

acid

3,4-dihydroxyphenyl


acetic, acid 3,4-dimethoxyphenylacetic. Năm 2012, một quy trình tổng hợp

hydroxytyrosol từ nguyên liệu eugenol đã được đề xuất [3] (hình 1.17). Tiến hành
ozon phân eugenol 1 trong ethanol ở nhiệt độ rất thấp (-78oC) thu được homovanillin
2. Khử 2 bằng tác nhân NaBH4, tạo ra dẫn chất 5. Demethyl 5 bằng nhôm iodid trong
dung môi acetonitril có mặt xúc tác chuyển pha tetrabutylamoniiodid (TBAI) sẽ thu
được hydroxytyrosol 6.

Hình 1.17. Tổng hợp hydroxytyrosol từ eugenol
Nhận xét:
Ở các con đường tổng hợp berberin, hydroxytyrosol từ eugenol thì phản ứng
oxy hóa alken 1 - eugenol thành aldehyd 2 - homovanillin đóng vai trò quan trọng. Các
tài liệu dùng phản ứng ozon phân kinh điển cho hiệu suất cao [3], [14], tuy nhiên gặp
phải vấn đề về tính an toàn và điều kiện áp dụng. Do vậy, việc nghiên cứu phương
pháp đơn giản cho phản ứng này là cần thiết.
1.3. Lựa chọn hƣớng nghiên cứu
Theo những phân tích ở trên, sự oxy hóa olefin thành aldehyd tương ứng đóng
vai trò đặc biệt trong tổng hợp Hóa dược nói riêng và tổng hợp hữu cơ nói chung, góp
phần to lớn vào các ứng dụng trong cuộc sống. Qua các nghiên cứu đã có về phản ứng
này, chúng tôi đánh giá các nghiên cứu sử dụng phức của đồng với phối tử Schiff-base
(MCu và LCu) ở trên cao nhất bởi tính hiệu dụng của nó: chi phí rẻ, hóa chất sẵn có,
điều kiện tiến hành phản ứng oxy hóa nhẹ nhàng nhưng vẫn cho tính chọn lọc tốt.
Đồng thời, từ các tài liệu tham khảo được, chúng tôi cũng nhận thấy được tiềm năng
xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn lọc nối đôi của phức acetylacetonat kim loại nói
chung và phức đồng (II) acetylacetonat nói riêng. Trong nghiên cứu trước đó tại bộ
môn Công nghiệp Dược, tác giả Cấn Quang Thành đã sử dụng phức MCu và phức sắt
(III) acetylacetonat xúc tác cho phản ứng oxy hóa eugenol, kết quả chưa thu được
aldehyd mong đợi. Chính vì vậy, nhằm cung cấp xúc tác hiệu quả hơn cho phản ứng
này chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số phức chất của đồng
hướng làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin”.
13

CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
Để thực hiện các phản ứng trong khóa luận, chúng tôi đã sử dụng một số dung
môi, hóa chất, dụng cụ và thiết bị của phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược, Bộ
môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội (xem bảng 2.1 và bảng
2.2). Các dung môi, hóa chất, dụng cụ và thiết bị dùng để xác định cấu trúc bằng
phương pháp phổ được đề cập riêng trong phần phương pháp nghiên cứu.
Bảng 2.1. Danh mục các dung môi, hóa chất
STT

Dung môi, hóa chất

Nguồn gốc

1.

Aceton

Trung Quốc

2.

Acetonitril

Trung Quốc

3.

Acid hydrocloric đặc (36-38%)

Trung Quốc

4.

Acetylaceton

Merck

5.

Anhydrid acetic

Merck

6.

Dicloromethan

Trung Quốc

7.

Đồng clorid dihydrat

Trung Quốc

8.

Ethanol

Trung Quốc

9.

Eugenol

Việt Nam

10.

Ethylacetat

Trung Quốc

11.

Ethylendiamin

Merck

12.

H2O2 30%

Trung Quốc

13.

Methanol

Trung Quốc

14.

Natri acetat

Trung Quốc

15.

Natri carbonat

Trung Quốc

16.

Natri sulfat khan

Trung Quốc

17.

n-hexan

Trung Quốc

18.

Nước cất

Việt Nam

19.

Pyridin

Trung Quốc

20.

4-Dimethylaminopyridin

Merck

14


Bảng 2.2. Danh mục các dụng cụ, thiết bị
STT

Tên dụng cụ, thiết bị

Xuất xứ

1

Bản mỏng silica gel 60 F254

Đức (Merck)

2

Bình cầu 1 cổ dung tích 50 mL, 100 mL

Đức

3

Bình cầu 2 cổ dung tích 100 mL

Đức

4

Bình nhỏ giọt dung tích 100 mL

Đức

5

Bình nón dung tích 100 mL

Đức

6

Bình gạn dung tích 250 mL

Trung Quốc

7

Bình sắc ký

Trung Quốc

8

Bếp ôm

Đức

9

Bộ lọc hút chân không Buchner

Trung Quốc

10

Cân kỹ thuật Sartorius BP 2001S

Thụy Sỹ

11

Cốc có mỏ dung tích 100 mL, 250 mL, 500 mL

Đức

12

Cột sắc ký

Đức

13

Đèn tử ngoại

Đức

14

Đèn hồng ngoại

Việt Nam

15

Giấy chỉ thị vạn năng

Trung Quốc

16

Giấy lọc

Việt Nam

17

Máy cất quay chân không Buchi R210

Thụy Sỹ

18

Máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ-Melt

Mỹ

19

Máy khuấy từ gia nhiệt IKA

Đức

20

Nhiệt kế thủy ngân

Trung Quốc

21

Ống đong 25 mL, 50 mL, 100 mL

Trung Quốc

22

Pipet chia vạch 1 mL, 5 mL, 10 mL

Đức

23

Sinh hàn hồi lưu

Đức

24

Phễu thủy tinh

Việt Nam

25

Tủ sấy Memmert

Đức

26

Tủ sấy chân không

Đức

15