Tiếp tục xây dựng mô hình mô phỏng in silico quá trình hòa tan của một số dược chất ít tan trong nước

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CAO MINH HIẾU

TIẾP TỤC XÂY DỰNG MÔ HÌNH
MÔ PHỎNG IN SILICO QUÁ TRÌNH
HÒA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT
ÍT TAN TRONG NƯỚC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

CAO MINH HIẾU
MÃ SINH VIÊN: 1301144

TIẾP TỤC XÂY DỰNG MÔ HÌNH
MÔ PHỎNG IN SILICO QUÁ TRÌNH
HÒA TAN CỦA MỘT SỐ DƯỢC CHẤT
ÍT TAN TRONG NƯỚC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Trần Linh
Nơi thực hiê ̣n:
Bô ̣ môn bào chế

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, em xin được bày tỏ lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc đến TS.
Nguyễn Trần Linh là người thầy đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em
trong quá trình học tập, nghiên cứu cũng như hòan thành khóa luận này.
Em cũng xin được gửi lời cảm ơn tới TS. Nguyễn Thạch Tùng và toàn thể thầy
cô giáo, DS. Nguyễn Quốc Công và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế đã hết
lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện để em hòan thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn ban giám hiê ̣u nhà trường, phòng đào tạo và các
phòng ban liên quan trong nhà trường đã có nhiề u giúp đỡ thiế t thực về cơ sở vật
chấ t, trang thiế t bi ̣ và hóa chấ t thí nghiê ̣m trong quá trình em thực hiê ̣n đề tài.
Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người
đã luôn ở bên, giúp đỡ và động viên em trong suốt 5 năm học tập và thực hiện khóa
luận.

Hà Nội, tháng 5 năm 2018

Sinh viên

Cao Minh Hiếu


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. Vai trò của độ hòa tan và mô hình hóa quá trình hòa tan dược chất từ các
dạng bào chế ................................................................................................................... 2
1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hòa tan in vitro của dược chất ................ 3
1.2.1. Kích thước tiểu phân ............................................................................................3
1.2.2. Hình dạng tiểu phân ............................................................................................4
1.2.3. Dạng đa hình .......................................................................................................5
1.2.4. Hệ số khuếch tán ..................................................................................................6
1.3. Tổng quan về mô hình hóa quá trình hòa tan in vitro bằng các mô hình động
học….. ............................................................................................................................. 6
1.3.1. Khái niệm .............................................................................................................6
1.3.2. Một số mô hình giải phóng dược chất từ dạng bào chế ......................................6
1.4. Tổng quan về mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non - linear mixed
effects model) trong mô phỏng quá trình hòa tan in vitro ......................................... 7
1.4.1. Khái niệm mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non - linear mixed
effects model) .................................................................................................................7
1.4.2. Mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính trong mô phỏng quá trình hòa tan
in vitro……. ....................................................................................................................8
1.5. Tổng quan về sử dụng mạng neuron nhân tạo mô phỏng quá trình hòa tan in
vitro… ............................................................................................................................ 11
1.5.1. Neuron nhân tạo ................................................................................................11
1.5.2. Mạng neuron nhân tạo.......................................................................................12
1.5.3. Một số nghiên cứu sử dụng mạng neuron nhân tạo trong mô phỏng quá trình
hòa tan in vitro .............................................................................................................13
1.5.4. Một số lưu ý khi sử dụng mạng neuron nhân tạo ..............................................15
1.6. Phương pháp đánh giá độ phù hợp của mô hình .............................................. 15


1.7. Một số thông tin về dược chất được sử dụng trong nghiên cứu....................... 17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 18

2.1. Nguyên liệu và thiết bị thí nghiệm ...................................................................... 18
2.1.1. Nguyên liệu ........................................................................................................18
2.1.3. Thiết bị ...............................................................................................................18
2.2. Phương pháp nghiên cứu ..................................................................................... 18
2.2.1. Chuẩn bị các mẫu thử hòa tan ...........................................................................18
2.2.2. Xác định các thông số hóa lý của dược chất thử hòa tan ..................................19
2.2.3. Thu thập dữ liệu thử hòa tan thực tế ..................................................................21
2.2.4. Xây dựng mô hình mô phỏng quá trình hòa tan in vitro của dược chất............22
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 26
3.1. Thẩm định độ tuyến tính của phương pháp định lượng dược chất................. 26
3.1.1. Mẫu chỉ chứa dược chất đơn .............................................................................26
3.1.2. Mẫu chứa dược chất và tá dược ........................................................................27
3.2. Xác định các thông số lý hóa của dược chất ...................................................... 27
3.2.1. Xác định độ tan của dược chất ở 37°C ..............................................................27
3.2.2. Xác định phân bố kích thước tiểu phân .............................................................28
3.2.3. Xác định diện tích bề mặt riêng .........................................................................31
3.2.4. Xác định hệ số khuếch tán của các dược chất ...................................................32
3.2.5. Xác định nhiệt độ nóng chảy của các dược chất. ..............................................32
3.3. Kết quả thử hòa tan thực nghiệm ....................................................................... 33
3.3.1. Mẫu chứa dược chất đơn ...................................................................................33
3.3.2. Mẫu bột chứa dược chất và tá dược ..................................................................35
3.4. Kết quả xây dựng mô hình mô phỏng quá trình hòa tan in vitro..................... 37
3.4.1. Kết quả xây dựng mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính .........................37
3.4.2. Kết quả xây dựng mô hình dựa trên mạng ANN ................................................42
3.4.3. Lựa chọn mô hình tối ưu mô phỏng quá trình hòa tan in vitro .........................45
3.4.4. Thẩm định mô hình tối ưu ..................................................................................46
3.4.5. Mô phỏng dữ liệu hòa tan in vitro .....................................................................46
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 50

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ANN

Mạng neuron nhân tạo
(Artificial Neural Network)

Avi

Avicel

Cs

Độ tan

CV

Hệ số biến thiên
(Coefficient of Variation)

D

Hệ số khuếch tán
(Diffusion Coefficient)

d10

Tham số kích thước tiểu phân tại giá trị phân vị 10% thể tích
phân bố

d50

Tham số kích thước tiểu phân tại giá trị phân vị 50% thể tích
phân bố

d90

Tham số kích thước tiểu phân tại giá trị phân vị 90% thể tích
phân bố

DĐVN IV

Dược điển Việt Nam IV

DSC

Quét nhiệt lượng vi sai
(Differential Scanning Calorimetry)

DV

Độ hòa tan thực tế (biến phụ thuộc)
(Dependent Value)

GRNN

Mạng neuron hồi quy tổng quát
(Generalized Regression Neural Netwok)

ICH

Hội nghị hòa hợp Quốc tế
(International Conference on Harmonisation)

IPRED

Độ hòa tan dự đoán theo thông số đặc trưng cho từng mẫu

IVAR

Biến độc lập (biến thời gian)
(Independent Variate)

IVIVC

Tương quan in vitro – in vivo
(In vitro – In vivo Correlation)

Lac

Lactose


LL

Logarit xác suất
(Log Likelihood)

Log P

Logarit hệ số phân bố
(Log Partition-Coefficient)

MDT

Thời gian hòa tan trung bình
(Mean Dissolution Time)

MLP

Mạng perceptron đa lớp
(Multilayer Perceptron)

mp:

Điểm nóng chảy
(Melting Point)

NLMEM

Mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính
(Non - linear Mixed Effects Model)

PRED

Độ hòa tan dự đoán theo thông số đặc trưng cho quần thể

Q:

Hàm lượng dược chất có trong các mẫu thử

SD

Độ lệch chuẩn
(Standard Deviation)

SE

Sai số chuẩn
(Standard Error)

SLP

Mạng perceptron đơn lớp
(Singlelayer Perceptron)

Sw:

Diện tích bề mặt riêng

U.S.FDA

Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Mỹ
(U.S. Food and Drug Administration)

WRES

Phần dư có trọng số
(Weighted Residual)

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số mô hình động học giải phóng dược chất từ dạng bào chế ..................7
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu sử dụng ANN mô phỏng quá trình hòa tan in vitro .......14
Bảng 1.3. Đặc điểm của các dược chất sử dụng trong nghiên cứu ...............................17
Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu………………………………...18
Bảng 2.2. Điều kiện thử hòa tan cho các mẫu dược chất đơn .......................................21
Bảng 2.3. Điều kiện thử hòa tan mẫu dược chất và tá dược..........................................22
Bảng 3.1. Đường chuẩn định lượng ibuprofen λ = 237 nm (n = 3)…………………...26
Bảng 3.2. Đường chuẩn định lượng natri diclofenac λ = 300 nm (n=3) .......................26
Bảng 3.3. Đường chuẩn định lượng l- tetrahydropalmatin λ = 290 nm (n=3) ..............27
Bảng 3.4. Độ tan của dược chất trong các môi trường ở 37°C (n = 3, TB ± SD) .........28
Bảng 3.5. Tham số kích thước tiểu phân của các phân đoạn dược chất........................30
Bảng 3.6. Diện tích bề mặt riêng của các phân đoạn dược chất (n=3, TB±SD) ...........31
Bảng 3.7. Hệ số khuếch tán của các dược chất .............................................................32
Bảng 3.8. Nhiệt độ nóng chảy của các dược chất..........................................................32
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của các yếu tố dự đoán đến mô hình cấu trúc ............................37
Bảng 3.10. Ảnh hưởng của các yếu tố dự đoán đến mô hình cơ sở ..............................38
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của các yếu tố dự đoán đến mô hình NLMEM chứa 2 yếu tố dự
đoán ...............................................................................................................................39
Bảng 3.12. Các tham số của mô hình NLMEM tối ưu ..................................................39
Bảng 3.13. Hệ số xác định R2 trong 5 lần huấn luyện mạng .........................................43
Bảng 3.14. Hệ số xác định R2 trong 5 lần thẩm định chéo ............................................44
Bảng 3.15. So sánh mô hình NLMEM tối ưu và mô hình ANN 3 lớp tối ưu ...............45
Bảng 3.16. Kết quả thẩm định mô hình NLMEM tối ưu ..............................................46


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc của một neuron nhân tạo .................................................................12
Hình 1.2. Mô hình mạng perceptron đa lớp ..................................................................12

Hình 1.3. Mô hình mạng phản hồi đa lớp ......................................................................13
Hình 1.4. Một số hàm chuyển trong mạng neuron nhân tạo .........................................13
Hình 1.5. Các trường hợp có thể xảy ra khi huấn luyện mạng ANN ............................15
Hình 3.1. Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn ibuprofen……………….29
Hình 3.2. Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn natri diclofenac ................29
Hình 3.3. Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn l-tetrahydropalmatin ........30
Hình 3.4. Kết quả thử hòa tan các phân đoạn ibuprofen (n = 3) ...................................33
Hình 3.5. Kết quả thử hòa tan các phân đoạn natri diclofenac (n = 3) ..........................33
Hình 3.6. Kết quả hòa tan các phân đoạn l-tetradydropalmatin (n = 3) ........................34
Hình 3.7. Kết quả thử hòa tan các mẫu bột chứa ibuprofen [S] và Avicel (n = 3)........35
Hình 3.8. Kết quả thử hòa tan các mẫu bột chứa ibuprofen [S] và lactose (n = 3) .......35
Hình 3.9. Kết quả thử hòa tan các mẫu bột chứa l-tetrahydropalmatin [S] và Avicel (n
= 3) .................................................................................................................................36
Hình 3.10. Kết quả thử hòa tan các mẫu bột chứa l-tetrahydropalmatin [S] và lactose
(n = 3) ............................................................................................................................36
Hình 3.11. Biểu đồ biểu diễn độ hòa tan thực tế (DV) theo độ hòa tan dự đoán ước tính
theo thông số quần thể (PRED) và theo thông số từng mẫu (IPRED) ..........................40
Hình 3.12. Biểu đồ biểu diễn tính khớp của đường cong hòa tan dự đoán (IPRED

)

và độ hòa tan thực tế (DV ͦ ) .........................................................................................41
Hình 3.13. Biểu đồ biểu diễn mối quan hệ giữa phần dư có trọng số (WRES) và độ hòa
tan dự đoán (PRED) ......................................................................................................41
Hình 3.14. Biểu đồ biểu diễn mối quan hệ giữa phần dư có trọng số (WRES) và biến
độc lập (thời gian – IVAR) ............................................................................................42
Hình 3.15. Cấu trúc mạng ANN 3 lớp tối ưu ................................................................43
Hình 3.16. Phân bố kích thước tiểu phân của các phân đoạn ibuprofen dùng để mô
phỏng .............................................................................................................................47
Hình 3.17. Độ hòa tan dự đoán của các phân đoạn ibuprofen so với thực tế ................48

ĐẶT VẤN ĐỀ
Phép thử độ hòa tan là một trong những chỉ tiêu quan trọng nhất của thuốc dùng
đường uống, đặc biệt là viên nén và viên nang. Đối với một số thuốc, khả năng hòa tan
kém có thể là một trong những nguyên nhân gây cản trở sự hấp thu thuốc trong cơ thể,
dẫn đến giảm sinh khả dụng của thuốc. Do đó, phép thử độ hòa tan ngày càng được áp
dụng rộng rãi trong cả trước và sau quá trình phát triển dược phẩm, đặc biệt là đối với
những thuốc đã chứng minh được tương quan in vitro - in vivo (IVIVC). Chính vì vậy,
việc xây dựng các mô hình mô phỏng quá trình hòa tan in vitro đang nhận được rất
nhiều sự quan tâm từ các nhà nghiên cứu trên khắp thế giới. Bên cạnh đó, cùng với
việc FDA khuyến khích áp dụng mô hình quản lý chất lượng bằng thiết kế (Quality by
Design), nhu cầu xây dựng một quy trình sản xuất ổn định, có thể kiểm soát và tiên
lượng được kết quả ngày càng lớn. Trên thế giới, một số phần mềm in silico dự đoán
độ hòa tan in vitro như DDDPlus đã được áp dụng rộng rãi [42].
Ở Việt Nam, các nhà nghiên cứu dược phẩm đang từng bước tiếp cận với phương
pháp in silico trong việc mô phỏng quá trình hòa tan in vitro của một số thuốc. Một số
nghiên cứu đã được thực hiện nhằm mục đích xây dựng mô hình mô phỏng quá trình
hòa tan một số bột thuốc và hỗn hợp cốm chứa hai thành phần [1], [2], [4]. Tuy mới
chỉ là những bước đi đầu tiên để tiếp cận với phương pháp in silico, nhưng một số kết
quả thu được đầy hứa hẹn và đang được tiếp tục nghiên cứu sâu hơn. Do đó, đề tài
“Tiếp tục xây dựng mô hình mô phỏng in silico quá trình hòa tan của một số
dược chất ít tan trong nước” được thực hiện với mục tiêu sau:
1. Xây dựng được mô hình dự đoán độ hòa tan in vitro của bột dược chất đơn và hỗn
hợp bột hai thành phần chứa dược chất - tá dược của một số dược chất ít tan trong
nước dựa trên mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) và mô hình
mạng neuron nhân tạo (ANN).
2. Thẩm định được mô hình tối ưu đã xây dựng.
3. Sử dụng mô hình đã được thẩm định để mô phỏng dữ liệu hòa tan khi biết các
thông số đầu vào.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Vai trò của độ hòa tan và mô hình hóa quá trình hòa tan dược chất từ các
dạng bào chế
Sự hấp thu của một thuốc trong cơ thể phụ thuộc vào các đặc tính sinh lý của
người dùng thuốc cũng như là các đặc tính lý hóa của thuốc, đặc biệt là khả năng hòa
tan của thuốc. Khả năng hòa tan kém của một thuốc có thể là một trong những yếu tố
giới hạn sự hấp thu của các dạng thuốc đường uống [20]. Vì vậy độ hòa tan của thuốc
là một trong những chỉ tiêu quan trọng nhất của các dạng thuốc rắn dùng đường uống.
Phép thử độ hòa tan ngày nay được sử dụng rộng rãi cả trong giai đoạn đầu và giai
đoạn sau của quá trình phát triển thuốc cho rất nhiều dạng thuốc, đặc biệt là dạng viên
nang và viên nén. Trong giai đoạn đầu của nghiên cứu phát triển dược phẩm, phép thử
độ hòa tan giúp tối ưu hóa công thức để cho ra các đặc tính in vitro mong muốn. Sau
đó, dữ liệu hòa tan này có thể được sử dụng để công bố sự tương quan in vitro - in vivo
(IVIVC), từ đó có thể giảm được chi phí cho việc nghiên cứu tương đương sinh học
[10]. Trong các giai đoạn sau, phép thử độ hòa tan được sử dụng trong kiểm soát chất
lượng để đảm bảo sự đồng nhất lô mẻ, sự ổn định cũng như để phát hiện ra các sai sót
trong quá trình sản xuất có thể dẫn đến sự huỷ bỏ của cả lô.
Do vậy, việc sử dụng các công cụ in silico để mô phỏng quá trình hòa tan in vitro
có thể mang lại nhiều ứng dụng trong thực tế. Đầu tiên phải kể đến là việc mô hình
hóa đồ thị hòa tan giúp các nhà nghiên cứu có thể tìm hiểu được cơ chế giải phóng
dược chất. Đối với một số dạng bào chế đơn giản, đôi khi chỉ cần nhìn vào thành phần
công thức là có thể dự đoán được cơ chế giải phóng dược chất. Tuy nhiên đối với các
dạng bào chế có công thức phức tạp, kết hợp nhiều loại tá dược khác nhau thì việc xác
định cơ chế giải phóng dược chất phải dựa vào việc mô hình hóa dữ liệu giải phóng
dược chất theo thời gian. Từ việc tìm hiểu cơ chế giải phóng dược chất, các nhà bào
chế có thể tìm hiểu ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau tới độ hòa tan, từ đấy có thể

tối ưu hóa công thức bào chế, đặc biệt là đối với các dạng thuốc tác dụng kéo dài. Ví
dụ như trong nghiên cứu của Ibric và cộng sự, mạng neuron nhân tạo được sử dụng để
mô phỏng quá trình hòa tan in vitro nhằm tối ưu hóa công thức viên aspirin giải phóng
kéo dài [28]. Ngoài ra, việc mô hình hóa các dữ liệu giải phóng theo thời gian còn giúp
tính toán các tham số của mô hình (như các hằng số tốc độ giải phóng). Bằng việc sử
dụng các phương pháp thống kê thích hợp có thể so sánh các tham số của mô hình đó

2


với nhau, từ đó có thể kết luận được về sự khác nhau hay giống nhau giữa các đồ thị
giải phóng dược chất của các lô mẻ khác nhau, hay của các công thức khác nhau [17].
Một trong những ứng dụng quan trọng khác của việc xác định mô hình động học giải
phóng dược chất từ dạng bào chế là dự đoán đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo
thời gian khi dùng thuốc, đặc biệt là đối với những thuốc đã xây dựng được tương
quan in vitro – in vivo (IVIVC), từ đó có thể giúp các nhà khoa học tối ưu hóa liều
dùng. SA.Qureshi và cộng sự đã sử dụng phần mềm MS Excel để dự đoán nồng độ
carbamazepin trong máu dựa vào dữ liệu hòa tan in vitro. Kết quả dự đoán cho cả ba
thông số 𝐶𝑚𝑎𝑥 ,𝑇𝑚𝑎𝑥 và AUC của cả 9 sản phẩm đều cho thấy sự tương quan cao so
với giá trị tương ứng thu được từ thử nghiệm in vivo [38].
1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hòa tan in vitro của dược chất
Nhìn chung, các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hòa tan in vitro của dược chất có
thể chia thành 5 nhóm: các yếu tố liên quan đến đặc tính lý hóa của dược chất, các yếu
tố liên quan đến công thức dạng bào chế, các yếu tố liên quan đến quy trình bào chế,
các yếu tố liên quan đến thiết bị thử hòa tan và các yếu tố thuộc về môi trường hòa tan.
Tuy nhiên, trong giới hạn tổng quan này sẽ chỉ phân tích một số yếu tố liên quan đến
đặc tính tiểu phân dược chất ảnh hưởng đến quá trình hòa tan in vitro của dược chất.
1.2.1. Kích thước tiểu phân
Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ hòa tan dược chất, đặc
biệt đối với các dược chất ít tan. Khi kích thước tiểu phân giảm, diện tích bề mặt tiếp

xúc với môi trường hòa tan tăng lên, dẫn đến tốc độ hòa tan tăng lên theo phương trình
Noyes-Withney [16]:
𝑑𝐶 𝐷. 𝑆
=
. (𝐶𝑠 − 𝐶)
𝑑𝑡 𝑉. ℎ
Trong đó:
•

𝑑𝐶
𝑑𝑡

là tốc độ hòa tan dược chất

• D là hệ số khuếch tán
• h là bề dày lớp khuếch tán
• V là thể tích môi trường khuếch tán
• S là diện tích bề mặt tiếp xúc giữa dược chất và môi trường hòa tan
• 𝐶𝑠 là nồng độ bão hòa của dược chất
• C là nồng độ dược chất tại thời điểm t

3


Do đó, giảm kích thước tiểu phân bằng các phương pháp như xay, nghiền là một
trong những biện pháp phổ biến nhất để cải thiện tốc độ hòa tan của một số dược chất
ít tan, đặc biệt là các nhóm dược chất corticoid và các kháng sinh ít tan như:
hydrocortison acetat, dexamethason, cloramphenicol… Tuy nhiên, các biện pháp xay
nghiền nhằm tăng khả năng hòa tan dược chất có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của
dược chất. Trong quá trình nghiền nhỏ dược chất, năng lượng sinh ra trong quá trình

nghiền có thể làm hỏng những dược chất nhạy cảm với nhiệt. Ngoài ra, quá trình này
có thể bẻ gãy cấu trúc tinh thể của dược chất, tạo nên những khuyết tật trong cấu trúc
tinh thể của mạng lưới phân tử thuốc dẫn đến sự mất ổn định vật lý và hóa học của
dược chất, đã được ghi nhận đối với SX-3228, một thuốc an thần nhóm benzodiazepin
[24].
Tuy nhiên, việc giảm kích thước tiểu phân nhằm tăng tốc độ hòa tan cần được
đánh giá kỹ, bởi khi các tiểu phân quá mịn có thể làm giảm tốc độ hòa tan. Điều này
có thể giải thích do các tiểu phân mịn có xu hướng kết tập lại với nhau trong môi
trường hòa tan nhằm làm giảm năng lượng tự do bề mặt. Một cách giải thích khác là
khi kích thước tiểu phân giảm, năng lượng bề mặt của các tiểu phân tăng dẫn đến tăng
hấp phụ lớp không khí xung quanh mỗi tiểu phân, tạo thành những màng mỏng không
khí bao quanh các tiểu phân, khiến cho các tiểu phân trở nên sơ nước hơn, cản trở quá
trình thấm của dung môi [25].
1.2.2. Hình dạng tiểu phân
Hình dạng tiểu phân có thể ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan dược chất. Điều này đã
được nhấn mạnh trong nghiên cứu của Chakrabarti và cộng sự về ảnh hưởng của hình
dạng đến đặc tính hòa tan của hai dạng tinh thể phenytoin. Tác giả nhận thấy dạng tinh
thể hình kim có tốc độ hòa tan chậm hơn so với dạng còn lại [14]. Tuy nhiên, cơ chế
của hiện tượng này chưa được tác giả làm rõ. Một nghiên cứu của Mitra Mosharraf và
cộng sự sau đó về ảnh hưởng của hình dạng tiểu phân đến đặc tính hòa tan của
griseofulvin, bari sulphat, oxazepam và glibenclamid đã làm sáng tỏ điều này dựa trên
phương trình lớp biên Prandtl:

ℎ𝐻 = 𝑘. √
Trong đó:

4

𝐿
𝑉

• ℎ𝐻 là bề dày lớp biên thuỷ động học (hydrodynamic boundary layer thickness)
• k là hằng số
• L là chiều dài của bề mặt tiểu phân theo hướng dòng chảy
• V là tốc độ tương đối của dòng chất lỏng chảy trên bề mặt phẳng
Nghiên cứu chỉ ra rằng, những tiểu phân dài và không đồng đều có chiều dài bề
mặt tiểu phân theo hướng dòng chảy (L) lớn, do đó làm tăng bề dày lớp biên thuỷ
động học làm giảm tốc độ hòa tan [34].
1.2.3. Dạng đa hình
Theo phân loại về đa hình (Polymorphic forms) của Cơ quan quản lý thực phẩm
dược phẩm Mỹ (U.S.FDA) và Hội nghị hòa hợp Quốc tế (International Conference on
Harmonization - ICH), dạng đa hình bao gồm: dạng khan, dạng solvat, dạng kết tinh
và dạng vô định hình [31].
Dạng solvat nói chung, hay dạng hydrat nói riêng (khi dung môi solvat hóa là
nước) có tốc độ hòa tan thay đổi so với dạng khan tương ứng (có thể thấp hơn hoặc
cao hơn), nhưng trong đa số các trường hợp, dạng hydrat thường có tốc độ hòa tan
thấp hơn dạng khan, như trong trường hợp của theophylin, cafein, glutethimid và
succinyl sulfathiazol [39]. Điều này có thể giải thích do ở dạng hydrat, các phân tử
dược chất bị hạn chế tiếp xúc với môi trường hòa tan hơn so với dạng khan, dẫn đến
tốc độ hòa tan giảm. Tuy nhiên, một số trường hợp ngược lại đã được ghi nhận, ví dụ
như erythromycin dihydrat có tốc độ hòa tan lớn hơn so với dạng erythromycin
monohydrat và dạng erythromycin khan [9]. Tuy nhiên các dạng này có thể dễ dàng
chuyển hóa lẫn nhau, và sự chuyển hóa này phụ thuộc vào nhiệt độ, độ ẩm của môi
trường bảo quản, hay sự có mặt của các tá dược hoặc khi sử dụng các kỹ thuật bào chế.
Ví dụ, khi độ ẩm tương đối > 43%, natri naproxen có thể chuyển từ dạng anhydrat
sang dạng dihydrat [19].
Giữa dạng vô định hình và tinh thể cũng có thể có sự khác biệt lớn về khả năng
hòa tan. Trong dạng vô định hình, các phân tử dược chất sắp xếp một cách hỗn loạn,
thiếu liên kết, do đó trong quá trình hòa tan, chúng dễ dàng được hòa tan dưới tác động

của dung môi. Trong khi đó, ở dạng kết tinh, các phân tử dược chất được liên kết chặt
chẽ theo cấu trúc nhất định, cần tác động để có thể phá vỡ mạng lưới tinh thể này, vì
vậy tốc độ hòa tan thường thấp hơn so với dạng vô định hình. Tuy nhiên, đã có báo
cáo về việc dạng vô định hình của rifampicin có tốc độ hòa tan thấp hơn so với dạng

5


tinh thể tương ứng, cũng như việc đa hình không có ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan của
rifampicin [36].
Ngoài ra, các dạng tinh thể khác nhau cũng có thể gây ra đặc tính hòa tan khác
nhau, do trong cấu trúc mỗi dạng tinh thể đều có sự sắp xếp cấu trúc mạng khác nhau,
dẫn đến các đặc tính dược động học và đặc tính lý hóa khác nhau. Thông thường, dược
chất tồn tại dưới dạng thù hình kém ổn định (ví dụ dạng meta) sẽ có tốc độ hòa tan cao
hơn so với các dạng ổn định nhiệt động, nhưng chúng có thể dễ dàng chuyển hóa
thành các dạng ổn định trong một thời gian ngắn. Sự có mặt của tá dược, các chất hóa
học hoặc sử dụng các phương pháp, kỹ thuật bào chế có thể làm gia tăng quá trình
chuyển hóa giữa các dạng thù hình này, ví dụ như sự chuyển dạng kết tinh của
indomethacin trong các môi trường pH khác nhau [22].
1.2.4. Hệ số khuếch tán
Khả năng khuếch tán của mỗi dược chất được đặc trưng bởi hệ số khuếch tán của
dược chất đó. Dược chất có hệ số khuếch tán cao có xu hướng hòa tan tốt hơn so với
dược chất có hệ số khuếch tán thấp. Điều này có thể giải thích thông qua phương trình
Noyes-Withney (đã trình bày ở mục 1.2.1). Đại lượng này phụ thuộc vào khối lượng
và thể tích chiếm chỗ trong không gian của phân tử dược chất. Phân tử càng nặng,
càng cồng kềnh thì hệ số khuếch tán càng nhỏ và có xu hướng hòa tan kém hơn các
phân tử nhẹ, kích thước nhỏ. Bên cạnh đó, giá trị này còn bị thay đổi theo độ nhớt,
nhiệt độ và pH của môi trường [35].
1.3. Tổng quan về mô hình hóa quá trình hòa tan in vitro bằng các mô hình động
học

1.3.1. Khái niệm
Mô hình hóa quá trình hòa tan in vitro bằng các mô hình động học là việc mô
phỏng dữ liệu hòa tan in vitro dựa vào các phương trình toán học. Những phương trình
này có thể bắt nguồn trên cơ sở động học, như mô hình động học bậc 0, mô hình động
học bậc 1, hay chỉ mang tính kinh nghiệm và không dựa trên bất cứ cơ sở động học
nào, như mô hình Weibull…
1.3.2. Một số mô hình giải phóng dược chất từ dạng bào chế
Một số mô hình động học thường được sử dụng để mô tả sự giải phóng dược chất
từ các dạng bào chế được trình bày trong bảng 1.1 [3]:

6


Bảng 1.1. Một số mô hình động học giải phóng dược chất từ dạng bào chế
Mô hình
Động học
bậc 0

Công thức

Tham số

𝐶(𝑡) = 100. 𝐾0 . 𝑡(%)

𝐾0 : hằng số giải phóng bậc 0

Động học
bậc 1

𝐶(𝑡) = 100. (1 − 𝑒 −𝐾1𝑡 )(%)

𝑡 𝑏

Weibull

Higuchi

Hixson-

𝐶(𝑡) = 100. (1 − 𝑒 −(𝑎) )(%)

𝐶(𝑡) =

1
100. 𝐾𝐻 . 𝑡 2

𝐶(𝑡) = 100. (1 − (1 − 𝐾 . 𝑡)3 )(%)

Crowell

Hill

𝑡𝑏
𝐶(𝑡) = 100. 𝑏
(%)
𝑡 + 𝑀𝐷𝑇𝑏

𝐾1 : hằng số giải phóng bậc 1
a: tham số tỷ lệ
b: tham số hình dạng
𝐾𝐻 : hằng số giải phóng theo

mô hình Higuchi
𝐾 : hằng số giải phóng theo
mô hình Hixson-Crowell
MDT: thời gian hòa tan
trung bình
b: độ dốc của đồ thị hòa tan

Trong đó: C(t) là phần trăm dược chất giải phóng ở thời điểm t
1.4. Tổng quan về mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non - linear mixed
effects model) trong mô phỏng quá trình hòa tan in vitro
Như đã trình bày ở mục 1.3, việc sử dụng các mô hình động học như mô hình bậc
0, mô hình bậc 1, mô hình Weibull…để mô hình hóa quá trình giải phóng dược chất từ
các dạng bào chế đang diễn ra rất phổ biến. Mặc dù những mô hình toán học trên giúp
đơn giản hóa việc phân tích và giải thích dữ liệu hòa tan thu được do chỉ sử dụng một
vài biến để biểu diễn quá trình hòa tan in vitro, chúng khá cứng nhắc và không linh
hoạt trong việc mô tả các đường cong hòa tan. Một trong những cách khắc phục nhược
điểm này là việc sử dụng các mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non - linear
mixed effects model) để mô phỏng dữ liệu hòa tan in vitro [6].
1.4.1. Khái niệm mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non - linear mixed
effects model)

7


Mô hình ảnh hưởng hỗn hợp (mixed effects model) là mô hình cho phép đánh giá
đồng thời tham số ảnh hưởng cố định (fixed effects parameter) và tham số ảnh hưởng
ngẫu nhiên (random effects parameter) [23]. Trong đó:
• Fixed effects parameter (tham số ảnh hưởng cố định) là các tham số liên quan
đến toàn bộ kích thước mẫu hay là mức độ lặp lại của các yếu tố trong thí
nghiệm và có giá trị như nhau đối với tất cả các cá thể trong quần thể.

• Random effects parameter (tham số ảnh hưởng ngẫu nhiên) là các tham số liên
quan đến cá nhân mỗi đơn vị mẫu được rút ngẫu nhiên từ một quần thể, bao
gồm tham số dao động giữa các cá thể () và tham số dao động ở từng cá thể
().
+) Tham số dao động giữa các cá thể giúp mô tả sự khác biệt tham số giữa các
cá thể (interindividual variability). Đây là mức độ khác biệt của các tham số cá
thể so với tham số đặc trưng cho quần thể. Đối với thử nghiệm hòa tan, tham số
này thể hiện sự khác biệt của từng mẫu thử hòa tan (cá thể) so với toàn bộ mẫu
thử (quần thể).
+) Tham số dao động ở từng cá thể (residual intraindividual) hay còn gọi là sai
số dự đoán hoặc nhiễu, mô tả sự khác biệt giữa giá trị mô hình dự đoán và giá
trị quan sát thực. Sai số ngẫu nhiên này có thể do sai lệch trong đo lường, ghi
chép; sai số định lượng hoặc có thể do tính thiếu đặc hiệu của mô hình.
Thuật ngữ phi tuyến tính (non - linear) trong mô hình NLMEM muốn chỉ đến mối
liên quan giữa biến phụ thuộc và biến độc lập là mối quan hệ phi tuyến tính, trái ngược
với mối quan hệ tuyến tính trong mô hình ảnh hưởng hỗn hợp tuyến tính (linear mixed
effects model).
1.4.2. Mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính trong mô phỏng quá trình hòa
tan in vitro
Mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non - linear mixed effects model) đã
được áp dụng trong rất nhiều lĩnh vực, đặc biệt là trong lĩnh vực phân tích dữ liệu
dược động học và dược lực học [5], [18], [27]. Tuy nhiên, trên thế giới mô hình này
vẫn chưa được áp dụng rộng rãi trong việc phân tích dữ liệu của các thử nghiệm hòa
tan in vitro và đặc biệt ở Việt Nam, chưa có một nghiên cứu nào công bố về việc sử
dụng mô hình NLMEM mô phỏng quá trình hòa tan in vitro. Từ đây trở đi, trong phạm

8


vi khóa luận này sẽ chỉ đề cập đến mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính trong

lĩnh vực mô phỏng dữ liệu hòa tan in vitro.
Một mô hình NLMEM mô phỏng quá trình hòa tan in vitro bao gồm ba mô hình
con, hay còn được gọi là các sub-model [43].
1.4.2.1. Mô hình cấu trúc (structural sub-model)
Mô hình cấu trúc là những mô hình toán học mô phỏng quá trình giải phóng dược
chất từ các dạng bào chế được sử dụng như mô hình căn bản trong NLMEM và chứa
các tham số ảnh hưởng cố định. Một số mô hình động học mô tả quá trình giải phóng
dược chất từ dạng bào chế đã được trình bày ở mục 1.3.2.
1.4.2.2. Mô hình thống kê (statistical sub-model)
Mô hình thống kê giúp mô tả ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects) bao gồm:
dao động thông số giữa các mẫu hòa tan so với toàn bộ mẫu (quần thể) và sai số dự
đoán của mô hình.
1.4.2.3.. Mô hình chứa các yếu tố dự đoán (covariate sub-model)
Yếu tố dự đoán là các hiệp biến (covariate) có thể ảnh hưởng tới sự khác biệt dữ
liệu hòa tan in vitro của các mẫu thử hòa tan. Các yếu tố dự đoán có thể là yếu tố thuộc
về đặc tính lý hóa của dược chất như kích thước, độ tan, pKa, log P, dạng thù hình hay
các yếu tố thuộc về môi trường hòa tan như pH, nồng độ chất diện hoạt cũng như các
yếu tố thuộc về thiết bị thử hòa tan như kiểu thiết bị, tốc độ khuấy…
Để làm rõ các khái niệm trên, giả sử dược chất được hòa tan từ bột cốm tuân theo
mô hình Hill. Khi đó, mô hình Hill sẽ được sử dụng như mô hình cấu trúc (structural
sub-model) trong mô hình NLMEM:
𝐶(𝑡) = 100.

𝑡𝑏
𝑡 𝑏 + 𝑀𝐷𝑇 𝑏

(%)

Trong đó:
•

C(t) là phần trăm dược chất hòa tan ở thời điểm t

•

b là độ dốc của đồ thị hòa tan

•

MDT là thời gian hòa tan trung bình

Tuy nhiên, trong mô hình NLMEM, hằng số b và MDT cho từng mẫu bột cốm
(cá thể) sẽ khác nhau và khác các hằng số đặc trưng cho toàn bộ mẫu (quần thể). Do
đó, cần thiết lập mô hình thống kê mô tả sự khác biệt này. Tham số ngẫu nhiên giúp
mô tả sự dao động giữa bi (hằng số b của mẫu bột cốm thứ i) và Ɵ𝑏 (hằng số b đặc

9


trưng cho toàn bộ mẫu) được gọi là ղb, giữa MDTi (hằng số MDT của mẫu bột cốm
thứ i) và Ɵ𝑀𝐷𝑇 (hằng số MDT đặc trưng cho toàn bộ mẫu) là ղMDT. Các thông số này
đặc trưng cho từng tham số của từng mẫu bột cốm, được giả định có trung bình là 0 và
phân bố log chuẩn với phương sai ɷ2. Khi đó, có thể giả sử:
𝑏𝑖 = Ɵ𝑏 . 𝑒 ɳ𝑏𝑖 (1)
𝑀𝐷𝑇𝑖 = Ɵ𝑀𝐷𝑇 . 𝑒 ɳ𝑀𝐷𝑇𝑖 (2)
Tuy nhiên, khi biết được hằng số Ɵ𝑏 , Ɵ𝑀𝐷𝑇 đặc trưng cho toàn bộ mẫu cũng như
hằng số bi, MDTi của từng mẫu bột cốm, áp các thời điểm lấy mẫu vào phương trình
Hill để tính phần trăm dược chất hòa tan dự đoán theo mô hình, sẽ luôn có sự khác
nhau giữa giá trị dự đoán và giá trị thực. Tham số ngẫu nhiên mô tả sự dao động giữa
phần trăm dược chất hòa tan dự đoán từ mô hình (Cpred) và giá trị thực (Cobs) là epsilon

(ε). Biến này đặc trưng cho từng thời điểm lấy mẫu của từng mẫu bột cốm, được giả
định phân bố chuẩn với trung bình 0 và phương sai σ2 và tuân theo mô hình tỷ lệ:
𝐶𝑜𝑏𝑠𝑖𝑗 = 𝐶𝑝𝑟𝑒𝑑𝑖𝑗 . (1 + ε𝑖𝑗 )
Trong đó:
• 𝐶𝑜𝑏𝑠𝑖𝑗 là phần trăm dược chất hòa tan của mẫu bột cốm thứ i tại thời điểm j
• 𝐶𝑝𝑟𝑒𝑑𝑖𝑗 là phần trăm dược chất hòa tan dự đoán của mẫu bột cốm thứ i tại thời
điểm j
• ε𝑖𝑗 là sai số giữa giá trị dự đoán và giá trị thực của mẫu bột cốm thứ i tại thời
điểm j
Tiếp theo, mô hình sẽ được đưa thêm các yếu tố dự đoán vào nhằm mô tả sự ảnh
hưởng của các hiệp biến (covariate) vào hằng số b và MDT. Giả sử quá trình giải
phóng có sự ảnh hưởng của độ tan dược chất Cs và tham số kích thước tiểu phân d90
(phân vị 90% của thể tích phân bố kích thước tiểu phân) của các mẫu bột cốm. Phương
trình (1), (2) trở thành:
𝑏𝑖 = Ɵ𝑏 . 𝐶𝑠𝑖𝑑𝑏𝑑𝐶𝑠 . 𝑑90𝑑𝑏𝑑𝑑90
. 𝑒 ɳ𝑏𝑖
𝑖
𝑀𝐷𝑇𝑖 = Ɵ𝑀𝐷𝑇 . 𝐶𝑠𝑖𝑑𝑀𝐷𝑇𝑑𝐶𝑠 . 𝑑90𝑑𝑀𝐷𝑇𝑑𝑑90
. 𝑒 ɳ𝑏𝑀𝐷𝑇𝑖
𝑖
Trong đó:
• Csi là độ tan của dược chất trong môi trường hòa tan
• d90i là phân vị 90% thể tích phân bố kích thước tiểu phân của mẫu bột cốm
thứ i

10


• dbdCs là số mũ biểu diễn bậc phụ thuộc của hằng số b vào Cs
• dbdd90 là số mũ biểu diễn bậc phụ thuộc của hằng số b vào d90

• dMDTdCs là số mũ biểu diễn bậc phụ thuộc của hằng số MDT vào Cs
• dMDTdd90 là số mũ biểu diễn bậc phụ thuộc của hằng số MDT vào d90
Mô hình NLMEM mô tả phần trăm dược chất hòa tan của mẫu bột thứ i tại thời
điểm j xây dựng dựa trên mô hình Hill có dạng:
𝑏

𝐶𝑖𝑗 = (100.

𝑡𝑗 𝑖
𝑏

𝑏𝑖 ) . (1

𝑡𝑗 𝑖 + 𝑀𝐷𝑇𝑖

+ ε𝑖𝑗 )(%)

Trong đó :
𝑏𝑖 = Ɵ𝑏 . 𝐶𝑠𝑖𝑑𝑏𝑑𝐶𝑠 . 𝑑90𝑑𝑏𝑑𝑑90
. 𝑒 ɳ𝑏𝑖
𝑖
𝑀𝐷𝑇𝑖 = Ɵ𝑀𝐷𝑇 . 𝐶𝑠𝑖𝑑𝑀𝐷𝑇𝑑𝐶𝑠 . 𝑑90𝑑𝑀𝐷𝑇𝑑𝑑90
. 𝑒 ɳ𝑏𝑀𝐷𝑇𝑖
𝑖
Nhìn vào mô hình có thể thấy, các tham số Ɵ𝑏 , Ɵ𝑀𝐷𝑇 , dbdCs, dbdd90 là các tham
số ảnh hưởng cố định đặc trưng cho toàn bộ mẫu thử (quần thể), trong khi đó ղbi, ղMDTi
và ε𝑖𝑗 là các tham số ảnh hưởng ngẫu nhiên đặc trưng cho từng mẫu bột cốm thử hòa
tan. Vậy mô hình thu được chứa cả tham số ảnh hưởng ngẫu nhiên và tham số ảnh
hưởng cố định, nên còn được gọi là mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính.
1.5. Tổng quan về sử dụng mạng neuron nhân tạo mô phỏng quá trình hòa tan in

vitro
Mạng neuron nhân tạo (Artificial Neural Network – ANN) là một thuật toán học
hỏi mô phỏng theo cách thức hoạt động của các neuron sinh học trong não bộ con
người. Sự khác biệt lớn nhất giữa ANN và các mô hình thống kê là khả năng xây dựng
mối quan hệ giữa các biến mà không thông qua một phương trình toán học cụ thể, do
đó ANN là một công cụ rất mạnh để nhận dạng và khái quát hóa tương quan giữa các
tập hợp dữ liệu phức tạp, đặc biệt là những mối quan hệ phi tuyến [40] như dự đoán
cấu trúc mới trong phát triển thuốc [12], phân tích mối quan hệ cấu trúc - hoạt động
của thuốc trong nghiên cứu dược động học [33].
1.5.1. Neuron nhân tạo
Mỗi neuron nhân tạo là một đơn vị xử lý thông tin cơ sở cho hoạt động của một
ANN, bao gồm ba thành phần cơ bản: tập hợp các trọng số (weights) hay các kết nối
đặc trưng cho từng biến đầu vào, một bộ cộng để tính tổng các tín hiệu đầu vào của

11


neuron đã được nhân với trọng số tương ứng và một hàm kích hoạt f (activation
function) để giới hạn biên độ đầu ra của neuron.

Hình 1.1. Cấu trúc của một neuron nhân tạo
1.5.2. Mạng neuron nhân tạo
Một neuron nhân tạo có thể thực hiện được một số chức năng thông tin cơ bản,
tuy nhiên sức mạnh to lớn của việc sử dụng neuron nhân tạo bắt nguồn từ sự kết nối
của các neuron để trở thành một mạng lưới. Mỗi ANN được đặc trưng bởi 3 yếu tố sau
[7]:
1.5.2.1. Cấu trúc mạng
Mạng tiến (feedforward network): Trong mạng tiến, thông tin chỉ lan truyền theo
một hướng duy nhất từ lớp nhập đến lớp xuất. Các neuron không cùng lớp thì nối với
nhau nhưng các neuron cùng lớp thì không được nối với nhau. Hai kiểu mạng tiến phổ

biến nhất là mạng perceptron nhiều lớp (multilayer perception-MLP) và mạng
perceptron đơn lớp (singlelayer perception-SLP).

Hình 1.2. Mô hình mạng perceptron đa lớp
Mạng phản hồi (feedback network): Trong mạng phản hồi, tín hiệu xuất ra từ một
lớp có thể quay ngược trở lại đầu vào của lớp trước đó, hoặc chính lớp đó. Do mạng
phản hồi lưu giữ kết quả của trạng thái lần trước nên trạng thái tiếp theo không chỉ phụ
thuộc vào tín hiệu đầu vào mà còn phụ thuộc cả trạng thái trước đó [7].

12


Hình 1.3. Mô hình mạng phản hồi đa lớp
1.5.2.2. Hàm chuyển
Hàm chuyển đóng vai trò xử lý và biến điệu tín hiệu, được lựa chọn sao cho đáp
ứng một số đặc điểm của vấn đề mà ANN cần xử lý. Có rất nhiều kiểu hàm chuyển,
trong đó có một số hàm đã được sử dụng trong mô phỏng quá trình hòa tan in vitro và
cho kết quả khá khả quan như hàm tanH, hàm Linear và hàm Gauss [41].

f (x) = tanh (x)

f (x) = x

f (x) = e-x2

Hàm tanH

Hàm Linear

Hàm Gauss

Hình 1.4. Một số hàm chuyển trong mạng neuron nhân tạo
1.5.2.3. Luật học
Luật học (learning rule) hay còn được gọi là thuật toán luyện mạng (training
algorithm) đóng vai trò huấn luyện mạng để mạng có thể thực hiện các nhiệm vụ được
giao. Bản chất của quá trình này là điều chỉnh các trọng số giữa các neuron trong mạng
thông qua các luật học. Có rất nhiều kiểu luật học nhưng có thể được chia làm 3 nhóm
chính: học có giám sát, học không có giám sát và học tăng cường [26].
1.5.3. Một số nghiên cứu sử dụng mạng neuron nhân tạo trong mô phỏng quá trình
hòa tan in vitro
Một số nghiên cứu sử dụng ANN để mô hình hóa quá trình hòa tan in vitro được
trình bày trong bảng 1.2.

13


Bảng 1.2. Một số nghiên cứu sử dụng ANN mô phỏng quá trình hòa tan in vitro
Tác giả

Nội dung

Kiểu mạng

Mô hình hóa quá trình hòa tan in vitro của
Mục tiêu

viên nén aspirin giải phóng kéo dài nhằm tối
ưu hóa công thức thuốc

Ibric

[28]

Biến đầu
vào
Biến đầu
ra

- Tỷ lệ Eudragit RS PO/ Eudragit L polyme

GRNN

- Lực nén
Độ hòa tan in vitro
Mô hình hóa quá trình hòa tan in vitro của

Faith

Mục tiêu

Chaibva

viên nén salbutamol sulfat giải phóng kéo
dài nhằm tối ưu hóa công thức thuốc

[13]
Biến đầu
vào
Biến đầu
ra

Hàm lượng các tá dược Methocel K100M,

BPNN

gôm xanthan, Carbopol 974P, Surelease
Độ hòa tan in vitro
Xây dựng mô hình mô phỏng quá trình hòa

Elcin
Aktas
[8]

Mục tiêu

soát giải phóng theo pH
Biến đầu
vào
Biến đầu
ra

Kok

tan in vitro của viên nén carvedilol kiểm

Mục tiêu

Khiang

Biến đầu

Peh [37]

vào
Biến đầu
ra

Hàm lượng polyme HPMC K4M và

MLP

Eudragit L100
Độ hòa tan in vitro
Dự đoán độ hòa tan in vitro của pellet
theophylin kiểm soát giải phóng dạng cốt
Tỉ lệ microcrystallin cellulose (MCC) và
glyceryl monostearat (GMS)
Độ hòa tan in vitro

14

MLP


Trong đó:
• GRNN: Mạng neuron hồi quy tổng quát (Generalized Regression Neural
Netwok)
• BPNN: Mạng neuron sử dụng thuật toán loan truyền ngược (Backpropagation
neural network)
• MLP: Mạng perceptron đa lớp (Multilayered perceptron)
1.5.4. Một số lưu ý khi sử dụng mạng neuron nhân tạo

Khi sử dụng mạng neuron nhân tạo để mô phỏng dữ liệu hòa tan in vitro, hai hiện
tượng xảy ra rất phổ biến có thể ảnh hưởng tới khả năng mô phỏng của mạng là hiện
tượng “underfitting” và “overfitting”. “Underfitting” là hiện tượng xảy ra khi số
neuron trong lớp ẩn quá ít hoặc số lần học của mạng ANN không đủ, dẫn đến mạng
ANN không đủ khả năng để xây dựng mối liên hệ giữa dữ liệu đầu vào và kết quả đầu
ra. Trong khi đó, “overfitting” diễn ra khi số neuron trong lớp ẩn quá nhiều, hay nói
cách khác, mạng có cấu trúc quá phức tạp, cũng như việc mạng được huấn luyện với
số lần học quá lớn, dẫn đến việc thay vì “nhận biết” mối liên hệ giữa các yếu tố dự
đoán độ hòa tan và độ hòa tan, mạng ANN sẽ cố gắng mô phỏng hoàn hảo tất cả các
trường hợp xảy ra trong tập huấn luyện. Tuy nhiên, do mạng có cấu trúc phức tạp lại
không ổn định và không có tính khái quát cao, nên khi làm việc với một tập dữ liệu
mới, khả năng dự đoán của mạng sẽ giảm đi rất nhiều [29], [30].

Hình 1.5. Các trường hợp có thể xảy ra khi huấn luyện mạng ANN
Cả hai trường hợp trên đều làm giảm khả năng mô phỏng của mạng ANN. Vì
vậy, việc lựa chọn cấu trúc mạng (số neuron lớp ẩn) cũng như việc huấn luyện mạng
cần được khảo sát cẩn thận để có thể cho ra một cấu trúc mạng ổn định và có khả năng
dự đoán độ hòa tan in vitro cao.
1.6. Phương pháp đánh giá độ phù hợp của mô hình
Có rất nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá độ phù hợp của mô hình
cũng như so sánh giữa các mô hình với nhau, nhưng đáng tin cậy hơn cả vẫn là dựa
trên chỉ số -2LL (-2 log likelihood) để đánh giá tính phù hợp của mô hình. Bên cạnh

15


đó, hệ số xác định (coefficient of determination) R2 cũng là một chỉ số rất phổ biến để
đánh giá mô hình.
❖ Trị số -2LL (-2 log likelihood)
Thuật ngữ “likelihood” chỉ khả năng/xác suất mà các giá trị quan sát được mô tả

chính xác bởi mô hình được khớp [23]. Kí hiệu xác suất này là L, Y phần trăm dược
chất hòa tan đo được, Ŷ là phần trăm dược chất hòa tan dự đoán bởi mô hình cho thí
nghiệm tương ứng, 2 là phương sai sai số dự đoán của mô hình, n là số thí nghiệm, trị
số L và -2LL (-2log likelihood) được tính theo phương trình sau:

Mô hình có trị số -2LL càng thấp đồng nghĩa với xác suất các giá trị dự đoán và
giá trị đo lường khớp nhau càng cao, hay nói cách khác mô hình càng có tính dự đoán
tốt [23], [43].
❖ Hệ số xác định R2
∑𝑖(𝑦𝑖 − 𝑦̂𝑖 )2
𝑅 =1−
∑𝑖(𝑦𝑖 − 𝑦̅)2
2

Trong đó: yi là giá trị thực tế, y̅ là trung bình các giá trị thực tế, ŷi là giá trị dự
đoán.
Giá trị R2 càng gần 1 thì khả năng dự đoán của mô hình càng tốt. Tuy nhiên, hệ
số này thường có xu hướng tự tăng dần lên với những mô hình có nhiều tham số bất
chấp việc mô hình đó có phù hợp hay không [3]. Do vậy, khi so sánh các mô hình có
số tham số khác nhau, nên sử dụng hệ số R2 hiệu chỉnh:
2
𝑅𝑎𝑑𝑗
=1−

(𝑛 − 1)
(1 − 𝑅2 )
(𝑛 − 𝑝 )

Trong đó: n là số điểm lấy mẫu, p là số lượng tham số.
2

Mô hình phù hợp nhất là mô hình có hệ số 𝑅𝑎𝑑𝑗
cao nhất.

16