Khóa luận tốt nghiệp: Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là một
trong những dạng thuốc mới đã và đang thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà
bào chế. Rất nhiều các chế phẩm đã ra đời như viên nén kết dính, viên đổ khuôn,
miếng dán, cream, màng mỏng, gel,... Trong các dạng bào chế trên, màng mỏng với
ưu điểm nổi bật là đặc tính linh động và mềm mại hơn (so với dạng viên nén kết
dính và miếng dán), tránh được sự rửa trôi hay bong ra do nước bọt (hay gặp ở dạng
cream, gel) khi sử dụng nên có khả năng lưu giữ thuốc lâu hơn ở niêm mạc miệng;
tạo điều kiện để dược chất dược hấp thu hiệu quả hơn, kéo dài và làm tăng hiệu quả
điều trị bệnh của thuốc.
Theo thống kê, trên thế giới mỗi năm có khoảng 500.000 đến 1 triệu người bị
các bệnh viêm nhiễm do virus Herpes (HSV-1, HSV-2). Trong đó HSV-1 thường
gây viêm nhiễm ở miệng. Thêm vào đó, tại ổ viêm nhiễm do HSV-1 thường là môi
trường thuận lợi cho vi khuẩn bội nhiễm gây ra viêm nhiễm trầm trọng hơn. Bởi
vậy, việc phối hợp thêm một chất sát khuẩn vào công thức thuốc chống virus herpes
để điều trị bệnh viêm nhiễm trong miệng là cần thiết. Acyclovir là một trong những
lựa chọn hàng đầu để điều trị các bệnh do nhiễm virus Herpes ở da và niêm mạc,
mắt, phổi, thần kinh, sinh dục... Clorhexidin cũng là chất sát khuẩn phổ kháng
khuẩn rộng trên các vi khuẩn Gr(+) và Gr(-) ở miệng, da, vết thương. Vì vậy chúng
tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và
clorhexidin kết dính niêm mạc miệng” với các mục tiêu sau:
- Xây dựng được phương pháp định lượng đồng thời acyclovir và clorhexidin
trong màng mỏng.
- Bào chế được màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc
miệng bằng phương pháp bốc hơi dung môi.
- Khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỷ lệ dược chất đến khả năng giải phóng
dược chất và khả năng kết dính của màng mỏng.

2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về acyclovir và clorhexidin
1.1.1. Acyclovir
* Công thức hóa học

- Công thức phân tử : C8H11N5O3
- Khối lượng phân tử: 225,2
- Tên khoa học: 2- amino- 9-[(2- hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6H-purin- 6on [9], [20], [33], [44].
* Tính chất lý hóa
Acyclovir là dạng bột kết tinh trắng ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol,
tan tự do trong dung môi dimethyl sulfoxyd, tan được trong dung dịch kiềm và acid
loãng [9], [33].
Nhiệt độ nóng chảy khoảng 2300C, sau đó bị phân hủy [9].
Các hằng số phân tích: Acyclovir có 2 hằng số phân ly:
pKa1= 2.41± 0.27; pKa2= 9.06± 0.88
* Dược động học
- Hấp thu:
Sinh khả dụng theo đường uống thấp, chỉ khoảng 20%. Thức ăn không ảnh
hưởng đến hấp thu thuốc [4], [5], [16], [32].
Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống là 1,5- 2h [4], [5], [16].
- Phân bố:
Acyclovir phân bố rộng trong dịch cơ thể và các cơ quan như: não, thận,
phổi, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thủy dịch, tinh dịch,
dịch não tủy. Nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ trong huyết tương.


3

Liên kết với protein huyết tương thấp 9- 33%. Thuốc qua được nhau thai và phân bố
trong sữa với nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ [4], [5], [16], [32].
- Chuyển hóa và thải trừ:
Phần lớn thuốc đào thải qua thận dưới dạng biến đổi. 8- carboxy methoxy
methyl quanine là chất chuyển hóa đáng kể nhất của acyclovir chiếm khoảng 14%
tổng lượng thuốc này trong nước tiểu [4], [32].
Thời gian bán thải: Người lớn khoảng 3h. Trẻ em khoảng 2-3h. Trẻ sơ sinh là
4h. Ở bệnh nhân suy thận mãn t1/2= 19,5h [4], [5], [32].
* Tác dụng dược lý
Acyclovir là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào
nhiễm virus Herpes. Tác dụng của acyclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplex
typ 1 (HSV-1) và kém hơn trên virus Herpes simplex typ 2 (HSV-2) và virus
Varicella zoster (VZV) [4], [5], [32].
Để có tác dụng acyclovir phải được phosphoryl hóa, lần 1 do
thymidinkynase đặc hiệu của virus HSV tạo thành dẫn chất monophosphat, lần thứ
2 và lần thứ 3 do các enzym của tế bào vật chủ để tạo thành dẫn chất diphosphat và
triphospat. Ái lực của HSV thimidinkynase mạnh gấp 200 lần so với enzym của tế
bào vật chủ nên acyclovir được hoạt hóa hầu như chọn lọc trong các tế bào nhiễm
HSV. Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus và sự nhân lên của virus mà
không ảnh hưởng đến chuyển hóa của tế bào bình thường [4], [5], [32].
* Chỉ định
Dự phòng và điều trị các bệnh do nhiễm virus HSV-1 và HSV-2 ở da và niêm
mạc. Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm virus Herpes sinh dục.
Điều trị nhiễm virus Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh.
Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, bệnh thủy đậu
[4, 5].
* Liều dùng
Thông thường người lớn: 200mg/lần x 5 lần/ ngày (người suy giảm miễn
dịch 400mg/lần). Đợt điều trị 5- 7 ngày.

4

Trẻ em dưới 2 tuổi: dùng 1/2 liều người lớn [4], [5].
* Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường
Viên nén, viên nang: Zovirax 200mg, 400mg, 800mg.
Thuốc mỡ dùng ngoài: Zovirax 5%.
Lọ bột pha tiêm: Acirax 250mg, 500mg, 1g/5ml.
Cream bôi ngoài da: Acirax cream 5 %, Acyclovir Denk 5% [4], [14].
1.1.2. Clorhexidin
* Công thức hóa học

- Công thức phân tử: C22H30Cl2N10
- Khối lượng phân tử: 625,56
- Tên khoa học: 1,1’- hexamethyllenebis[5-p-chlorophenyl] bisguanid [33].
* Tính chất lý hóa
Trong đề tài này chúng tôi sử dụng dạng clorhexidin dược dụng là
clorhexidin gluconat. Clorhexidin gluconat là chất lỏng không màu hay vàng nhạt, tỉ
trọng 1.07, dung dịch 5% trong nước có pH = 5,5- 7,0, tan được trong nước và
ethanol và aceton.
* Dược động học
Clorhexidin ít hấp thu vào cơ thể qua đường tiêu hóa khi rà miệng, qua da
cũng như khi rửa âm đạo. Vết cặn giữ trên bề mặt nơi bôi còn tác dụng trong 1- 2
ngày. Hoạt tính của thuốc không bị ảnh hưởng bởi dịch cơ thể, nhưng bị mất tác
dụng khi gặp các chất diện hoạt anionic.
*Tác dụng dược lý
Clorhexidin có phổ tác dụng rộng, trên cả vi khuẩn Gr(+) và vi khuẩn Gr(-),
nấm men, nấm da và virus ưa lipid (kể cả HIV). Thuốc không có hoạt tính trên các
bào tử vi khuẩn (trừ ở nhiệt độ cao).

5

Clorhexidin dùng để khử khuẩn trên da, vết thương, vết bỏng, đường âm đạo,
làm sạch dụng cụ.
Clorhexidin có thể phòng ngừa việc tạo thành cao răng và bảo vệ chống lại
viêm lợi, thậm chí ở nồng độ thấp [4], [9].
* Chỉ định
- Viêm miệng, viêm lợi, viêm amidan, viêm họng, sát khuẩn tại chỗ sau phẫu thuật
khoa răng.
- Viêm nhiễm trong trường hợp phẫu thuật, chấn thương và loét (do dãn tĩnh mạch,
đái tháo đường và do dinh dưỡng), rách da, côn trùng đốt, vết thương do chọc dò.
- Tiệt trùng dụng cụ trước khi phẫu thuật [4], [9].
* Liều dùng
- Nhiễm khuẩn ở miệng: Người lớn ngậm 1 viên/lần x 4 lần/ngày. Trẻ em ngậm 1
viên/lần x 2 lần/ngày.
- Bệnh nấm da, trứng cá: dùng dung dịch rửa 0,05-0,1%/ngày [4], [9].
* Một số chế phẩm clorhexidin trên thị trường
- Dung dịch rửa: Dung dịch clorhexidin 2%, 4%, 5%.
- Dung dịch súc miệng: Dung dịch clorhexidin 0,025%, 0,1%, 1%.
- Dạng gel bôi da: Gel clorhexidin 60g.


6

1.2. Đại cương về thuốc kết dính niêm mạc
1.2.1. Khái niệm
Khoảng 10- 15 năm gần đây, dạng thuốc kết dính niêm mạc được nghiên
cứu và phát triển với mục đích cải thiện SKD của dạng thuốc dùng tại chỗ hoặc qua
niêm mạc. Đây là dạng thuốc kiểm soát giải phóng dược chất khi tiếp xúc với niêm

mạc nhằm phát huy tác dụng tại chỗ hoặc dược chất thấm qua niêm mạc vào tuần
hoàn để có tác dụng toàn thân.
1.2.2.Phân loại
Hệ kết dính niêm mạc có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau:
- Theo vị trí dính của thuốc có thể chia thành loại kết dính niêm mạc miệng,
niêm mạc mũi, niêm mạc đường tiêu hóa, niêm mạc âm đạo và hệ kết dính giác
mạc.
- Theo dạng bào chế có viên nén kết dính, miếng dán, vi cầu, pellet, gel,
film, hỗn dịch,...
a) Dạng viên
• Viên nén: Viên nén kết dính niêm mạc miệng được phát triển với mục đích
cải thiện sinh khả dụng của dạng thuốc dùng qua khoang miệng. Dạng thuốc này có
thể đặt ở các vị trí như vòm miệng, niêm mạc má giữa môi trên và lợi. Vị trí đặt
viên có thể ảnh hưởng đến thời gian lưu và khả năng dung nạp của thuốc (ở vòm
miệng và niêm mạc dưới lưỡi thời gian lưu có thể thay đổi từ 4-12h) [31]. Viên
thường mềm và dính vào vị trí hấp thu (hay còn gọi chất nền) nhờ sự có mặt của
nước bọt, duy trì ở vị trí đó đến khi tan và giải phóng dược chất hoàn toàn. Sau một
thời gian ngắn thì nó không còn gây chú ý cho bệnh nhân nữa [23], [45]. Viên nén
kết dính thường nhỏ, nhẵn phẳng hoặc hình oval có đường kính khoảng 5-8mm.
Tuy nhiên dạng bào chế này có tính linh động cơ học thấp dẫn đến bệnh nhân khó
chịu khi dùng điều trị dài ngày và cần dùng nhiều lần [34].
Viên nén kết dính thường được bào chế bằng phương pháp nén, bề mặt của
viên nén được bao bởi các polyme dính như ethylcelluosse, hydrogel. Viên nén kết


7

dính cũng có thể sử dụng vi cầu, hoặc pellet để dập viên nhằm đạt được các đặc tính
mong muốn như kiểm soát giải phóng và tăng SKD [34].
Một số chế phẩm viên nén kết dính trên thị trường như Nicorette (nicotine),

Suscard (glyceryl trinitrate), Striant (testosteron) [31].
• Viên đổ khuôn: Viên đổ khuôn qui ước thường giải phóng dược chất lúc
đầu cao trong khoang miệng sau đó giảm nhanh vì vậy cần dùng nhiều lần trong
ngày. Viên đổ khuôn dính sinh học giải phóng chậm dẫn đến khả năng kéo dài giải
phóng để làm giảm bất tiện cho bệnh nhân. Dạng bào chế này thường chứa dược
chất tác dụng tại chỗ trong miệng như chất kháng khuẩn, kháng sinh, gây tê tại chỗ,
chống nấm, glucocorticoid [1], [25], [45].
b) Miếng dán
Miếng dán là những lớp mỏng gồm lớp nền không thấm và kho chứa thuốc là
nơi giải phóng một cách có kiểm soát. Miếng dán niêm mạc miệng có những thiết
kế khác nhau tùy theo mục đích điều trị, đặc tính lý hóa, dược động học của dược
chất. Liên quan đến mục đích điều trị, miếng dán có thể thiết kế theo hai mục đích:
miếng dán thiết kế để phân phối thuốc đến tuần hoàn và miếng dán dùng tại chỗ.
Một hệ phân phối thuốc dán phù hợp cần linh động, mềm dẻo, có độ bền cơ học
thích hợp và trương nở ở một mức độ nhất định khi đặt trong môi trường thân nước.
Chúng cũng đảm bảo liều dùng chính xác khi so sánh với dạng gel và thuốc mỡ.
Miếng dán không thích hợp với thuốc điều trị nhiễm khuẩn chân răng. Dạng bào
chế này sử dụng polyme không phân hủy sinh học nên cần tháo bỏ ở cuối liệu trình
điều trị [31].
Phương pháp bào chế miếng dán kết dính: phương pháp bốc hơi dung môi và
phương pháp cán ép [34].
c) Màng mỏng
Là hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ sự gắn kết dược chất với các tá dược
kiểm soát giải phóng. Màng mỏng thường được bào chế bằng phương pháp bốc hơi
dung môi, tá dược polyme được hòa tan trong dung môi hoặc hỗn hợp dung môi
thích hợp, sau đó hòa tan hoặc phân tán dược chất vào dung dịch polyme trên. Làm


8

bay hơi dung môi bằng phương pháp thích hợp để tạo ra màng mỏng. Màng mỏng
có thể gắn được trên lớp màng nền [21]. Lớp màng nền giúp làm chậm sự khuyếch
tán của nước bọt vào lớp thuốc do vậy tăng thời gian dính và giảm hao hụt thuốc.
Phương pháp bốc hơi dung môi có nhược điểm là thời gian bào chế dài, giá thành
cao, chịu sự ảnh hưởng của môi trường trong quá trình bay hơi dung môi. Hạn chế
này có thể khắc phục bằng phương pháp đùn nóng chảy (hot-melt extrusion
technology)[31], [34]. Phương pháp này được dùng để tạo cốt màng mỏng kết dính
dùng cho khoang miệng chứa clotrimazol để điều trị nhiễm nấm candida [31].
d) Vi cầu kết dính
Vi cầu kết dính cũng tương tự viên nén kết dính. Vi cầu kết dính có khả năng
cải thiện khả năng hấp thu và nâng cao SKD của thuốc nhờ sự kết hợp chặt chẽ với
lớp chất nhầy và giữ thuốc lâu hơn tại niêm mạc đường tiêu hóa và khả năng kết
dính đặc hiệu của thuốc tại vị trí hấp thu. Các polyme như các receptor, có thể phá
vỡ nhân tố ngăn cản tốc độ thay đổi chất nhầy và thời gian tiềm tàng ngắn. Sự đặc
hiệu này cho phép chúng gắn với tế bào theo định hướng mong muốn hơn là chỉ gắn
với lớp chất nhầy. Ngoài ra dạng bào chế này ít gây kích ứng tại vị trí kết dính hơn
và ít gây cảm giác khó chịu hơn các dạng bào chế khác tại khoang miệng. Vi cầu kết
dính được bào chế bằng phương pháp vi nhũ tương hoặc phương pháp phun sấy
[25], [34], [46].
e) Gel
Hệ bán rắn được bào chế dựa trên các gel thân nước. Chúng được sử dụng
trong các thuốc theo đường niêm mạc miệng hoặc bao quanh răng nhằm phát huy
tác dụng tại chỗ. Gel được hydrat hóa trong môi trường thân nước mà không cần
hòa tan, hoạt động như một hệ phân phối thuốc từ từ bằng cơ chế khuyếch tán và sói
mòn. Hệ bán rắn cũng thích hợp cho việc dùng xi lanh để phân phối chế phẩm một
cách dễ dàng vào các túi quanh răng và thông qua khoang miệng. Hạn chế chính của
dạng thuốc có thời gian lưu ngắn, có thể cải thiện bằng cách thêm các polyme dính
sinh học vào công thức [31].

9

Dạng gel được sử dụng rộng trong các dạng thuốc dùng tại mắt, khoang
miệng, và âm đạo. Polyme dính là các acid polyacrylic liên kết chéo như poloxame,
NaCMC, Carbopol, gôm xanthan,... Các polyme dính này được sử dụng để dính vào
bề mặt niêm mạc miệng kéo dài thời gian tác dụng và kiểm soát giải phóng dược
chất tại vị trí hấp thu thuốc. Hạn chế của dạng bào chế này là khó kiểm soát liều so
với viên nén, miếng dán, màng mỏng vì thế không sử dụng được với các dược chất
có giới hạn điều trị hẹp [34], [25].
e) Dung dịch
Dạng dung dịch cũng có thể sử dụng tại chỗ ở khoang miệng. Các polyme
được sử dụng để làm tăng độ nhớt của chế phẩm tạo thành dung dịch nhớt có thể
phủ lên bề mặt niêm mạc vừa đủ để bảo vệ vừa phân phối thuốc vào niêm mạc, làm
tăng thời gian lưu của thuốc trong khoang miệng. Dung dịch nước bọt nhân tạo giúp
bôi trơn bề mặt niêm mạc miệng có thể dùng điều trị bệnh khô miệng [45].
f) Dạng kết dính đặc hiệu
Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu về việc sử dụng các thuộc tính kết dính
của polyme như một tác nhân kết dính sinh học, tuy nhiên các dạng này cũng bộc lộ
một vài nhược điểm: viên nén, viên nang dính niêm mạc có thể gây tổn thương cho
tế bào tại nơi dính, tương tác giữa thành phần công thức với chất nhầy trong ống
tiêu hóa tạo lớp bao bên ngoài dạng thuốc do đó thuốc không được hấp thu tại vị trí
đưa thuốc mà đi theo ống tiêu hóa ra ngoài. Trong khi đó, chất kết dính đặc hiệu có
vai trò như một loại phân tử sinh học đặc biệt có khả năng nhận ra và gắn chặt với
bề mặt tế bào hay trong chất nhầy. Một số phân tử kết dính đặc hiệu như lectin,
fimbrin và invasin của vi khuẩn. Việc phối hợp những chất kết dính đặc hiệu này có
thể làm tăng SKD của dạng thuốc kết dính dạng rắn, bán rắn, lỏng [25].
1.2.3. Sơ lược về các thuốc kết dính niêm mạc miệng
a) Đặc điểm
Sử dụng dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là một đường dùng thuốc khá
an toàn và tránh được sự chuyển hóa qua gan lần đầu, hơn nữa bề mặt niêm mạc

miệng có tính thấm cao, được cung cấp lượng máu dồi dào nên thuốc hấp thu tốt


10

hơn. Hơn nữa, ở dạng thuốc này có sự tiếp xúc trực tiếp giữa dạng bào chế và mô
hấp thu nên nồng độ thuốc tập trung cao tại vị trí dính tạo thành dòng thuốc lớn
xuyên qua mô hấp thu làm tăng khả năng hấp thu của thuốc. Sự hấp thu thuốc trong
khoang miệng có thể đi theo 3 con đường chính: qua niêm mạc dưới lưỡi, qua niêm
mạc miệng (vùng niêm mạc trong má) và tác dụng tại chỗ. Việc lựa chọn con đường
nào phải dựa trên cơ sở cấu tạo giải phẫu và tính thấm khác nhau của từng vị trí
trong khoang miệng. Vùng niêm mạc dưới lưỡi có khả năng thấm tốt thuận lợi cho
việc hấp thu và làm tăng sinh khả dụng của nhiều thuốc. Vùng niêm mạc miệng có
tính thấm kém hơn vùng dưới lưỡi nên thuốc hấp thu kém hơn và sinh khả dụng của
thuốc cũng thấp hơn vùng dưới lưỡi. Thuốc tác dụng tại chỗ chủ yếu là nhờ các mô
trong khoang miệng được áp dụng trong một số dạng thuốc điều trị bệnh răng
miệng, nhiễm khuẩn, nhiễm nấm,...[18], [31].
Thuốc có thể bị rửa trôi hoặc phân hủy bởi nước bọt và các tác động cơ học
trong khoang miệng. Thuốc cần có khả năng thấm tốt, không gây dị ứng và cảm
giác khó chịu trong miệng.
Một hệ kết dính niêm mạc miệng tốt cần có những đặc điểm sau [31], [34]:
- Dính tại vị trí điều trị vài giờ.
- Giải phóng dược chất có kiểm soát.
- Chứa được lượng thuốc đáp ứng được yêu cầu điều trị và chỉ nên giải
phóng theo một hướng về phía niêm mạc tiếp xúc.
- Có mức độ và tốc độ hấp thu thuốc hợp lý.
- Đủ nhỏ và mềm dẻo, bề mặt mềm mại không gây bất tiện cho bệnh nhân
cũng như không kích ứng.
- Có các đặc tính kết dính sinh học tốt, bề mặt trơn nhẵn và dễ áp dụng.
- Không cản trở các chức năng bình thường của khoang miệng.

b) Phân loại
Dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng có thể phân loại như sau:
- Dựa vào khả năng kiểm soát giải phóng từ dạng thuốc có thể xếp thành 2
nhóm: hệ kết dính (adhesive systems) và kẹo nhai (chewing- gums) [31], [40].


11

- Dựa vào dạng bào chế có thể chia thành các loại: viên nén dạng cốt, màng
mỏng, băng dán nhiều lớp, vi cầu, thuốc mỡ, gel, pellet.
- Dựa vào hướng giải phóng thuốc: Dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng
gồm 3 loại. Loại đơn lớp thuốc được giải phóng đa hướng trong khoang miệng và
loại này sẽ làm mất đáng kể 1 lượng thuốc do nuốt trôi. Loại hai lớp có thêm một
lớp nền không thấm chồng lên bề mặt nền dính chứa thuốc tạo ra dạng hai lớp giúp
ngăn cản thuốc mất đi từ bề mặt đối diện vào khoang miệng. Với loại thứ 3, tất cả
các cạnh của dạng bào chế được bao kín trừ cạnh tiếp xúc trực tiếp với niêm mạc
miệng. DC chỉ giải phóng một cách đơn hướng từ bề mặt dính tới niêm mạc miệng
nên sự mất mát thuốc là tối thiểu [34].
- Theo kiểu tác dụng của dạng thuốc: gồm 2 loại hấp thu vào tuần hoàn và
tác dụng tại chỗ.
Ngoài ra, hệ kết dính niêm mạc miệng cũng có thể phân chia dạng bào chế
theo kiểu “bình chứa” và “cốt”. Dạng bình chứa một lượng lớn thuốc sẽ lưu trữ
trong kho được bao quanh bởi lớp màng polyme kiểm soát tỷ lệ giải phóng. Ở dạng
“cốt” thuốc được phân tán đồng nhất vào cốt polyme và thuốc được kiểm soát giải
phóng nhờ sự khuyếch tán qua mạng lưới polyme [34].
1.2.4. Sơ lược về màng mỏng kết dính niêm mạc miệng
a) Ưu điểm
Một số năm gần đây, trong các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng thì
màng mỏng được chú ý nghiên cứu và phát triển nhất do có nhiều ưu điểm nổi bật
như:

+ Khả năng linh động, mềm dẻo, dễ sử dụng, nhất là điều trị bệnh viêm chân
răng.
+ Thời gian lưu thích hợp.
+ Đảm bảo liều dùng chính xác hơn dạng gel và thuốc mỡ [45].
+ Màng polyme có khả năng bám dính giúp giảm hiện tượng rửa trôi và bong
ra do nước bọt, bảo vệ bề mặt bị tổn thương nên giúp giảm đau.


12

Ngoài việc dùng màng mỏng để đưa thuốc vào tuần hoàn, màng mỏng còn
thích hợp cho việc dùng tại chỗ các bệnh răng miệng chứa kháng sinh và các chất
kháng khuẩn. Hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ sự gắn kết dược chất với các tá
dược kiểm soát giải phóng. Việc sử dụng màng mỏng dính niêm mạc miệng dùng
cho vaccin cũng đã được nghiên cứu [31].
b) Nhược điểm: Nếu polyme trương nở quá nhiều sẽ gây bất tiện cho bệnh
nhân, hoặc có thể xảy ra tương tác giữa polyme và dược chất.
c) Một số tá dược thường dùng
- Các polyme dính:
+ Chitosan: Chitosan là một polyme cation tự nhiên chứa glucosamin và Nacetylglucosamin. Chitosan có khả năng kết dính tốt, hạn chế tác dụng của enzym
và làm tăng tính thấm của dược chất qua niêm mạc, có khả năng tạo film tốt, đặc
biệt có tiềm năng đối với các dạng thuốc giải phóng kéo dài. Thêm vào đó, do bản
chất là một polysaccarid, là sản phẩm deacetyl hóa một phần của chitin (chất có
nguồn gốc thiên nhiên) nên chitosan có độc tính thấp, tương tác sinh học tốt và có
khả năng phân hủy sinh học. Nhóm amino của chitosan khi kết hợp với 1 acid như
acid acetic hoặc citric có khả năng cải thiện đặc tính hóa học, ngoài ra khối lượng
phân tử, mức độ deacetyl hóa, pH cũng làm tăng hiệu quả trong bào chế. Trong
ngành dược, chitosan được sử dụng rộng rãi trong trong các dạng bào chế như viên
nén, gel, vi cầu, dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng, hoặc dùng với mục đích tăng
tính thấm của các dạng thuốc dùng cho khoang miệng, mũi, nhãn khoa [24], [41],

[45], [39].
Đặc biệt, các nghiên cứu gần đây đã công bố việc kết hợp nhóm amino của
chitosan với nhóm thiol tạo thành thiolat chitosan có khả năng kết dính cao hơn so
với chitosan. Điều này có thể giải thích do lực liên kết hóa trị với lớp chất nhầy
mạnh hơn lực liên kết không hóa trị. Một số dẫn chất khác của chitosan cũng được
tìm ra để cải thiện khả năng hòa tan, độ dính và tính thấm như trimetylat chitosan,
mono-N- carboxymetyl chitosan, N- sulfo chitosan [39].


13

+ Các hydrogel: Các hydrogel thường là các polyme chứa liên kết chéo,
trương nở trong môi trường thân nước. Các sợi liên két chéo trong phân tử tạo thành
ma trận bảo vệ các hydrogel ít bị hòa tan và giúp chúng giữ nước. Khi nước vào ma
trận này, các chuỗi nới lỏng và phân tử thuốc trong ma trận được giải phóng. Một số
polyme loại này như: Metylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl
metyl cellulose, Carbopol, polycarbophyl, gelatin, natri alginat, gôm tự nhiên.
+ Lectin: Lectin là một loại protein có trong vi khuẩn hoặc nhựa khoai tây.
Chúng như một loại polyme đặc biệt có khả năng gắn kết với phần đường của màng
tế bào nên tăng độ dính sinh học, cải thiện khả năng phân phối thuốc tiềm tàng và
tăng thời gian lưu giữ thuốc tại vị trí dính [34].
+ Chất kết dính vi sinh vật: Đây là loại chất kết dính lấy từ tế bào viền của vi
khuẩn có nhiều ưu điểm về khả năng kết dính nên trong thời gian gần đây được ưu
tiên phát triển. Chúng như rễ bám chặt vào các phần cụ thể hoặc phần phụ trên bề
mặt tế bào và gắn kết đặc hiệu trên tế bào như một receptor. Một số chất kết dính
loại này được chiết từ các loại vi khuẩn như các chủng E. Coli [34].
- Chất hóa dẻo: là những chất có khả năng làm cải thiện đặc tính cơ học màng
mỏng. Một số chất hóa dẻo thường dùng như glycerin, polyethylen glycol 400,
propylen glycol,...
- Chất làm tăng tính thấm: là những chất có khả năng làm tăng tính thấm qua màng

của dược chất mà không hư hại hay gây độc màng tế bào. Chúng có thể làm thay
đổi tính chất lưu biến của niêm mạc, làm tăng tính linh động của lớp màng lipit kép,
tác động trên các “tiểu thể nối” gian bào, khắc phục hàng rào enzym, tăng cường
nhiệt động học của thuốc, tạo phức càng cua, chất diện hoạt,... Một số chất thường
dùng như EDTA, natri laurylsulfat, polysorbat 80, acid citric [45].
1.2.5. Các phương pháp đánh giá độ kết dính sinh học
a) Độ kết dính sinh học
Độ kết dính là một đại lượng cần đánh giá đối với chế phẩm dán niêm mạc
miệng vì trong khoang miệng cơ chế di chuyển sinh lý (sự tiết nước bọt, áp lực cơ
học) sẽ làm tăng tính tẩy rửa thuốc, làm bật dạng bào chế ra khỏi vị trí sử dụng dẫn


14

tới sự phân phối thuốc không như mong muốn. Phương pháp thử invitro gồm các
phép định lượng được phân thành 3 loại theo hướng của lực tác dụng (hình 1.1):

Hình 1.1: Nguyên tắc đánh giá độ kết dính
- Đo lực kéo dãn đàn hồi (tensile strength): lực kéo căng tối đa mà chế phẩm
có thể chịu được mà không bị rách.
- Đo lực gây bong tróc (peel strength): lực cần bóc tách chế phẩm ra khỏi
chất nền.
- Đo lực nén gây ra sự chuyển dịch, trượt (shear strength): lực cần để chế
phẩm trượt về phía niêm mạc theo hướng song song với mặt phẳng tiếp xúc.
Chất nền là các mô lấy từ niêm mạc đường tiêu hóa (thực quản, dạ dày, ruột)
hoặc niêm mạc má, niêm mạc dưới lưỡi, niêm mạc quanh chân răng của chuột, lợn,
thỏ, bò, ... [31], [45].
Theo nghiên cứu của Noha Adel Nafee và các cộng sự, phương pháp đánh
giá lực kết dính được thực hiện như sau: Thiết bị của phép thử là một thiết bị thăng
bằng 2 cánh tay đòn, bên trái cánh tay đòn treo một miếng nhỏ platin thẳng đứng

thông qua một cái dây. Tại mép của tấm kim loại, một tấm nền di động được giữ cố
định trong đáy để gắn niêm mạc. Để đo lực kết dính sinh học miếng dán niêm mạc
miệng được gắn vào mảnh platin nhờ chất kết dính cyanoacrylat. Một miếng niêm
mạc dạ dày thỏ dài 3cm cũng được gắn trên nền, bề mặt miếng dán được thấm ẩm


15

bởi 15ml đệm phosphat pH 6,75 trong 30s nhằm hydrat hóa và trương nở ban đầu.
Sau đó tấm nền được di chuyển theo hướng thẳng đứng sao cho bề mặt miếng dán
luôn tiếp xúc với niêm mạc thử. Trọng lượng thử ban đầu là 20g trong 3 giây để tạo
lực kết dính. Ở bên phải đòn trọng lượng được thêm vào cố định 5g/2 giây. Lực kết
dính sinh học được xác định bằng khối lượng quả cân mà tại thời điểm miếng dán
bong ra khỏi vị trí dính [35].

F: lực kết dính sinh học (kg/m.s)
Ww : tổng khối lượng thêm vào.
g : gia tốc trọng trường (cm.s-2).
A: bề mặt của miếng dán (cm2).
b) Độ bền cơ học
Độ bền cơ học gồm độ cứng, độ mềm dẻo, khả năng chịu nén ép, khả năng
kết dính. Hiện nay, người ta thường dùng máy phân tích kết cấu TPA (Texture
Profile Analyzer), thăm dò huỳnh quang ( Fluorescent Probe Method), kính hiển vi
lực nguyên tử AFM (Atomic Force Microcopy) để đánh giá [31].
c) Sinh khả dụng invitro
Sinh khả dụng invitro được đánh giá bằng thời gian lưu, khả năng hút nước,
lượng thuốc mất do rửa trôi, đánh giá khả năng thấm và khả năng giải phóng dược
chất. Vì đây là dạng bào chế mới nên chưa có thiết bị đánh giá thống nhất [40].
d) SKD invivo
Đánh giá SKD invivo là đánh giá khả năng hấp thu dược chất qua niêm mạc

vào máu hoặc giải phóng thuốc tại chỗ, đo lực bám dính, thời gian lưu của chế
phẩm,… tại vị trí sử dụng trên niêm mạc các loài động vật như: chuột, chó, mèo,
thỏ.


16

1.2.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dạng thuốc kết dính niêm
mạc miệng
a) Yếu tố sinh lý
* Cấu trúc niêm mạc miệng
Niêm mạc miệng có vai trò bảo vệ các cấu trúc nằm bên dưới khỏi các tác
nhân ngoại lai. Tại niêm mạc miệng thuốc được hấp thu trực tiếp, tránh chuyển hóa
qua gan lần đầu và là đường dùng thuốc tương đối an toàn [6]. Niêm mạc miệng
được chia thành 5 vùng: vùng dưới lưỡi, niêm mạc má, niêm mạc lợi, vòm miệng,
môi. Niêm mạc miệng gồm nhiều tầng tế bào biểu mô (khoảng 40- 50 lớp tế bào).
Các tế bào biểu mô có thể được tái lập sau 5- 6 ngày. Độ dày của niêm mạc miệng
khác nhau tùy thuộc vào vị trí trong khoang miệng: Niêm mạc má có độ dày 500800µm, trong khi đó niêm mạc dưới lưỡi và vùng lợi khoảng 100- 200µm. Bề mặt
lớp niêm mạc xù xì, thô ráp nên thích hợp với các loại thuốc cần lưu giữ lâu trong
khoang miệng. Cấu tạo của tế bào biểu mô có thể bị sừng hóa, nửa sừng hóa hoặc
không bị sừng hóa tùy vào từng vị trí trong khoang miệng. Điều này ảnh hưởng đến
tính thấm của các thuốc hấp thu tại niêm mạc miệng [18].
Niêm mạc miệng có khả năng thấm cao hơn da khoảng 4- 4000 lần. Tuy
nhiên, các vùng khác nhau trong khoang miệng có tính thấm lại rất khác nhau:
Niêm mạc dưới lưỡi có tính thấm tốt, đem lại sự hấp thu nhanh và SKD cao đối với
nhiều loại thuốc và việc sử dụng khá thuận lợi, nhưng thường xuyên bị rửa trôi bởi
một lượng đáng kể nước bọt nên niêm mạc dưới lưỡi chỉ thích hợp với những dạng
thuốc dùng trong thời gian ngắn và không yêu cầu liều duy trì. Niêm mạc má có
tính thấm kém hơn niêm mạc dưới lưỡi và thường không đem lại sự hấp thu nhanh
nhưng đây là vùng cơ phẳng và bất động nên thích hợp với các thuốc giải phóng

kéo dài [19].
* Nước bọt:
Nước bọt là dịch bảo vệ toàn bộ khoang miệng, bảo vệ các mô mềm khỏi
chày xước bởi các nguyên liệu thô giáp và hóa chất. Nước bọt là dịch nước chứa 1%
thành phần hữu cơ và các thành phần vô cơ. Nước bọt chứa enzym như amylase,


17

lysozym, lipase và các enzym khác với tỉ lệ thấp và có thể làm phân hủy thuốc [7].
Nước bọt có pH = 5,5- 7 (phụ thuộc vào tốc độ chảy). Độ pH có thể làm thay
đổi trạng thái ion của các polyme làm thay đổi khả năng bám dính và tính thấm của
các thuốc dạng ion [31]. Khả năng thấm lớn nhất xảy ra tại pH mà ở đó các thuốc
tồn tại dạng không ion. Do vậy điều chỉnh pH là một trong những biện pháp làm
tăng khả năng hấp thu của thuốc [34].
Tốc độ chảy của nước bọt phụ thuộc vào 3 yếu tố: thời gian trong ngày, loại
kích thích và mức độ kích thích. Thể tích nước bọt hàng ngày là 0,5- 2 lít, phù hợp
cho sự hydrat hóa dạng thuốc qua niêm mạc miệng. Vì vậy cốt polyme thân nước
thường được dùng cho hệ phân phối thuốc [18]. Tuy nhiên việc nuốt nước bọt lại
làm ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Sự chuyển động của các mô trong
miệng khi ăn uống và nói chuyện, ngủ có thể làm bong thuốc [31].
b) Yếu tố bệnh lý
Một số bệnh hoặc điều trị bệnh có thể ảnh hưởng tới bề dày lớp tế bào biểu
mô hoặc biến đổi đặc tính của niêm mạc dẫn đến ảnh hưởng đến sinh khả dụng của
thuốc.
c) Dược lý
Dạng bào chế niêm mạc miệng có thể được thiết kế cho mục đích điều trị tại
chỗ hoặc toàn thân, tùy mục tiêu điều trị, đặc tính thuốc, và vị trí điều trị mà lựa
chọn dạng bào chế thích hợp.
d) Các yếu tố thuộc về công thức

* Dược chất
Sự ion hóa, hệ số phân bố D/N, pH, độ tan, tính thấm,... ảnh hưởng lớn đến
SKD của thuốc [19].
Ngoài ra dược chất dùng cho khoang miệng không nên có mùi vị riêng,
không kích ứng niêm mạc miệng và không kích thích dây thần kinh vị giác,...vì các
yếu tố này gây tiết nước bọt và kèm theo phản xạ nuốt [1], [3].
* Polyme dính


18

Đặc tính kết dính của dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng được quyết định
bởi 2 yếu tố: khả năng dính của polyme và môi trường polyme tiếp xúc. Các polyme
dược sử dụng làm thành phần dính, chúng tan trong nước và khi khô có thể hút
nước từ bề mặt sinh học và sự di chuyển của nước dẫn đến tương tác mạnh. Những
polyme này cũng có thể ở dạng sền sệt khi hydrat hóa có thể làm tăng thời gian lưu
của thuốc trên bề mặt niêm mạc và dẫn đến tương tác dính.
▪ Các thuộc tính của polyme tác động đến khả năng dính của dạng thuốc
[13], [34]:
- Khối lượng phân tử: Lực kết dính sinh học tăng khi khối lượng phân tử
polyme tăng. Thông thường khối lượng phân tử polyme từ 100,000- 800,000 .
- Độ linh động: Sự kết dính sinh học bắt đầu với sự khuếch tán của các chuỗi
polyme trong vùng tiếp xúc. Vì thế, mức độ linh động đáng kể của các chuỗi
polyme quyết định sự kết dính với chất nhầy. Khả năng linh động của polyme là do
độ nhớt và hệ cốt khuếch tán quyết định.
- Mật độ liên kết chéo: Khi tăng mật độ liên kết chéo, khả năng khuếch tán
của nước vào hệ thống polyme sẽ chậm đi, khả năng trương nở của polyme giảm
dẫn đến khả năng xâm nhập của polyme với chất nhầy giảm.
- Sự tích điện: Các polyme không ion hóa thì mức độ kết dính sẽ nhỏ hơn các
polyme được ion hóa. Thêm vào đó, những cation polyme có khối lượng phân tử

lớn như chistosan thường có khả năng kết dính tốt.
- Nồng độ polyme: Nồng độ polyme nhỏ, khả năng xâm nhập của polyme
vào chất nhầy nhỏ và tương tác giữa polyme và chất nhầy không bền. Thông thường
nồng độ polyme tăng thì khả năng xâm nhập của polyme vào niêm mạc tăng dẫn
đến độ kết dính tăng. Tuy nhiên mỗi polyme đều có một nồng độ tới hạn, vượt quá
nồng độ này các polyme không xáo trộn được, vì vậy giảm khả năng kết dính của
polyme.
- Sự trương nở: Quá trình hydrat hóa sẽ giúp polyme trương nở và tạo thành
một mạng lưới phân tử thích hợp cũng như tăng độ linh động của các chuỗi polyme
nhằm tăng khả năng xâm nhập của polyme vào hệ thống màng nhầy.


19

- Cấu trúc không gian của polyme: Cấu trúc không gian ảnh hưởng không
nhỏ tới khả năng kết dính của polyme.
▪ Polyme được gọi là lý tưởng khi đạt được các tiêu chí sau [31], [45]:
- Polyme và các sản phẩm thoái hóa của nó không độc và không hấp thu qua
niêm mạc miệng.
- Không kích ứng niêm mạc miệng.
- Có khả năng bao phủ, thấm ẩm, trương nở, độ tan và phân hủy sinh học tốt.
- Dính nhanh vào niêm mạc và có độ bền cơ học tốt.
- Dễ phối hợp với thuốc và không gây cản trở tới sự giải phóng dược chất,
không phân hủy trong khi bảo quản.
- Có đặc tính mềm dẻo, độ dính tốt, kéo dãn, bong tróc tốt ở mức độ kết dính
sinh học và phù hợp với dạng bào chế.
- Khối lượng phân tử tối ưu và pH thích hợp.
- Có khả năng ức chế enzym và có tính thấm tốt.
- Có cấu trúc không gian thích hợp.
- Giá thành hợp lý.

* Chất hóa dẻo
Chất hóa dẻo trong công thức bào chế có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo và
khả năng bám dính của màng. Các chất hóa dẻo được sử dụng thường tương đối
giống về mặt hóa học với polyme. Sự có mặt của chất hóa dẻo có thể làm thay đổi
tốc độ giải phóng của dược chất [2].
1.3. Một số nghiên cứu về thuốc kết dính niêm mạc và màng mỏng kết dính
niêm mạc miệng
1.3.1. Về thuốc kết dính niêm mạc
a) Thuốc kết dính niêm mạc chứa ACV:
Nhằm cải thiện SKD của ACV, Yunying Tao và các cộng sự đã nghiên cứu
phát triển vi cầu ACV kết dính niêm mạc. Vi cầu được bào chế bằng phương pháp
vi nhũ tương với ethylcellulose (EC), Carbopol (CB) với các tỷ lệ khác nhau (1/9,
1/7, 1/5, 1/3 w/w). Ethylcellulose, Carbopol được hòa tan trong ethanol sau đó phân


20

tán ACV vào dung dịch trên. Rót nhanh hỗn dịch trên vào dầu parafin nhẹ chứa
2,5% span 80 và khuấy từ tạo nhũ tương. Bốc hơi ethanol với áp suất giảm. Sản
phẩm để ở nhiệt độ 250C trong 2h sau đó giảm nhiệt độ xuống 150C cho đến khi
ethanol bay hơi hết. Vi cầu tạo thành được tách ra bằng cách ly tâm và loại hết
parafin bằng ether dầu hỏa. Vi cầu được để khô ở nhiệt độ phòng trong 12h. Vi cầu
tạo thành được đánh giá hình thái bằng kính hiển vi điện tử; khả năng giải phóng
thuốc; đánh giá độ kết dính của vi cầu trên niêm mạc dạ dày chuột, invivo trên
chuột và theo dõi độ ổn định. Kết quả nghiên cứu cho thấy vi cầu kết dính với tỷ lệ
CB/EC 1:3 kl/kl có hình cầu; khả năng giải phóng trung bình, tốc độ giải phóng cao
trong môi trường đệm HCl pH 1,3 và đệm phosphat pH 7,4 và thấp ở môi trường
đệm phosphat pH 3,6. Tăng tỷ lệ CB tốc độ giải phóng tăng, tăng tỷ lệ EC tốc độ
giải phóng giảm. Đánh giá SKD cho thấy giá trị AUC khi sử dụng vi cầu kết dính
cao gấp 3 lần dạng hỗn dịch. Nghiên cứu invivo còn cho thấy vi cầu trên có khả

năng duy trì nồng độ ACV trong huyết tương chuột 7,2h (dạng hỗn dịch chỉ duy trì
được 3,7h) [46].
Sumeet Dhaliwal và cộng sự đã nghiên cứu bào chế và đánh giá SKD của vi
cầu ACV kết dính niêm mạc đường tiêu hóa. Vi cầu với chitosan được bào chế bằng
phương pháp vi nhũ tương với polyme chitosan, thionat chitosan, Carbopol 71G và
Methocel K15. Nhũ tương được tạo thành bằng cách nhũ hóa dung dịch ACV trong
nước, dung dịch polyme trong acid acetic vào dầu parafin chứa Span 80. Tiếp tục
thêm từ từ gluteraldehyd, khuấy trộn trong 3,5h. Vi cầu tạo thành được tách ra bằng
cách ly tâm và rửa trong ether dầu hỏa để loại parafin. Vi cầu Carbopol và Methocel
được bào chế bằng phương pháp phun sấy. Vi cầu được đánh giá hình dạng và kích
thước, đánh giá khả năng trương nở, tỷ lệ vi cầu hóa, khả năng kết dính, giải phóng
invitro và invivo. Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian tồn tại của ACV tại vị trí
hấp thu (tá tràng) tăng lên với công thức sử dụng chitosan, thiolat chitosan,
Carbopol 71G và Methocel K15M. Vi cầu được tạo thành từ thiolat chitosan có khả
năng kết dính lớn nhất. Giá trị AUC khi sử dụng vi cầu gấp 4 lần so với uống dạng


21

dung dịch. Nghiên cứu invivo còn cho thấy vi cầu trên có khả năng duy trì nồng độ
ACV trong huyết tương chuột 24h (dạng dung dịch chỉ duy trì được 5h) [43].
Lợi dụng đặc tính niêm mạc mũi có diện tích hấp thu thuốc tương đối lớn và
khả năng lưu trữ thuốc lâu hơn tại vị trí hấp thu. Ibrahim và các cộng sự đã tiến
hành nghiên cứu khả năng kết dính của các hydrogel trong hệ phân phối thuốc tại
mũi chứa ACV với các polyme chitosan, Carbopol 971P, PVP. Gel Carbopol và PVP
(có PEG 600 hoặc glycerin được tạo thành bằng cách phân tán polyme vào nước kết
hợp khuấy trộn. Gel PVP tiếp tục được chiếu tia γ với cường độ 15kGy, 20kGy để
tạo liên kết chéo. Gel chitosan được bào chế bằng cách hòa tan chitosan trong dung
dịch acid lactic và aldehyd glutaric. Khả năng của gel được xác định bằng lực để
tách rời dạng bào chế ra khỏi mô màng mũi cừu. Kết quả cho thấy: gel chitosan và

gel PVP 3% với sự có mặt của PEG có lực kết dính lớn nhất. Sự có mặt của PEG và
glycerin làm tăng tốc độ giải phóng ACV ra khỏi gel. Tăng cường độ chiếu sáng tốc
độ giải phóng dược chất giảm và cường độ 15kGy là đủ để tạo liên kết chéo cho gel
PVP. Nghiên cứu tương tác của thành phần gel với niêm mạc mũi cừu ủ bệnh cho
thấy trong các gel đã bào chế, gel PVP là an toàn nhất với niêm mạc (gel chitosan
và gel Carbopol có hiện tượng viêm, xung huyết mạch), công thức có PEG sử dụng
an toàn hơn glycerin [26].
b) Thuốc kết dính niêm mạc chứa dược chất khác:
L.B.Rodrigues và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu màng mỏng
dexamethason kết dính niêm mạc mắt với polyme là chitosan. Màng mỏng được
bào chế dưới dạng 1 lớp và 2 lớp. Dexamethason được phân tán đồng nhất vào dung
dịch chitosan. Dạng 1 lớp được bào chế bằng cách hòa tan dược chất vào dung dịch
chitosan 2% và acid acetic 2% sau đó để khô trong đĩa petri ở nhiệt độ phòng từ 13 ngày cho đến khi màng mỏng hình thành. Màng mỏng 2 lớp được bào chế bằng
cách đổ thêm 1 lớp polyme lên trên màng mỏng 1 lớp, tiếp tục sấy khô cho đến khi
màng mỏng hình thành. Màng mỏng được nghiên cứu về khả năng hút nước, giải
phóng trên invitro, phân tích nhiệt vi sai,... Kết quả nghiên cứu cho thấy: khả năng
hút nước tất cả các màng mỏng đều có khả năng hydrat hóa nhanh và cao nhất với


22

màng mỏng chitosan 2 lớp. Dexamethason có bản chất không tan trong nước nên có
thể làm giảm liên kết giữa các chuỗi polyme làm tăng khả năng hút nước. Màng
mỏng 1 lớp hút nước tới 200% và màng mỏng 2 lớp tới 253% trọng lượng ban đầu,
gấp 2 lần màng mỏng không chứa dược chất. Nghiên cứu invitro cho kết quả thời
gian giải phóng của màng mỏng dài hơn thuốc nhỏ mắt qui ước với cùng liều dùng.
Tỷ lệ giải phóng DC lớn nhất ở màng mỏng 1 lớp. Màng mỏng 2 lớp có khả năng
kéo dài giải phóng DC trong nhiều tuần [30].
Jingshu Piao và cộng sự đã nghiên cứu phát triển pellet metflomin.HCl kết
dính niêm mạc miệng với 4 loại polyme HPMC, natri alginat, HPMC/Carbopol,

NaCMC. Đầu tiên, pellet được bào chế bằng cách bao metflomin.HCl lên nhân trơ.
Sau đó 4 loại polyme HPMC, Na alginat, HPMC/Carbopol, Na CMC được phun lên
pellet vừa tạo ra với nhiệt độ đầu vào giữ ở 60 0C. Pellet tạo thành được đánh giá độ
bền, độ kết dính, tương tác giữa phân tử chất nhầy với polyme, đánh giá giải phóng
invitro và invivo. Kết quả nghiên cứu cho thấy về hình thái pellet hình cầu bề mặt
trơn nhẵn, kích thước từ 1,5-1,7mm. Pellet bao bởi HPMC có độ bền cơ học tốt hơn
pellet bao bởi NaCMC. Khi kết hợp HPMC/Carbopol thì khoảng chịu lực nén lớn
hơn pellet HPMC. Pellet được bao bởi Na CMC có khả năng kết dính cao nhất.
Pellet được bao bởi natri alginat có tương tác giữa polyme và chất nhầy thì cao nhất
và có thời gian lưu tại dạ dày lâu nhất. Natri alginat và NaCMC làm tăng độ dẻo dai
của pellet và có tốc độ giải phóng dược chất đều đặn và ổn định hơn hai loại pellet
còn lại [27].
Noha Adel Nafee và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu về đặc tính của
miếng dán kết dính niêm mạc miệng chứa cetylpyridinium clorid. Miếng dán sử
dụng tá dược polyvinyl alcohol (PVA), hydroxyethyl cellulose (HEC), chitosan với
tỷ lệ 1%, 1.5%, 2%, Glycerin được cố định là 5%. Miếng dán được bào chế bằng
phương pháp hòa tan. Miếng dán được đánh giá độ đồng đều khối lượng và bề dày,
pH, độ nhớt, co dãn, thời gian tiềm tàng, lực kết dính sinh học, nồng độ dược chất
và khả năng giải phóng và tuổi thọ của thuốc. Kết quả nghiên cứu cho thấy: miếng
dán có đường kính 10mm, bề dày 0,6± 0,2mm, khối lượng từ 84-234mg, pH bề mặt


23

chênh lệch nhau khoảng 1,5 đơn vị do đó không kích ứng niêm mạc, thời gian tiềm
tàng từ 3- 10h , miếng dán chứa PVA có lực kết dính sinh học và khả năng giải
phóng dược chất cao nhất và ổn định trong 7h [35].
Nhằm mục đích điều trị các bệnh nhiễm nấm vùng âm đạo. Afat A.
Ramadam đã nghiên cứu bào chế và đánh giá gel kết dính sinh học chứa miconazol
nitrat. Gel được tạo thành bằng cách phối hợp miconazol nitrat với các gel HPMC,

natri alginat, Carbopol 934. Đánh giá gel tạo thành thu được kết quả: Độ tan của
dược chất trong đệm pH 4,75 là 10,88 mg/ml, đây là môi tương tự pH âm đạo (pH
4- 5). Đánh giá pH, độ nhớt, độ dính giữa 3 gel trên thì pH của gel HPMC và Na
alginat nằm trong vùng 4- 5, độ nhớt và độ dính của gel Na alginat cao nhất. Tốc độ
giải phóng của gel giảm dần từ gel HPMC> gel Carbopol> gel natri alginat. Khi
thêm tween 80 thì khả năng thấm của gel qua màng cellulose, qua da được tăng rõ
rệt và mức độ ảnh hưởng của tween 80 nồng độ 1% là cao nhất [15].
1.3.2. Màng mỏng kết dính niêm mạc miệng
Nguyễn Thị Thảo đã sử dụng các tá dược chitosan, Carbopol, HPMC khi
nghiên cứu màng mỏng kết dính niêm mạc miệng chứa acyclovir bằng phương pháp
tráng film. Kết quả cho thấy loại tá dược và tỷ lệ tá dược có ảnh hưởng đến khả
năng giải phóng dược chất từ màng mỏng. Tăng lượng chitosan và Carbopol,
HPMC thì khả năng giải phóng ACV giảm. Khả năng giải phóng ACV ở màng
mỏng HPMC cao hơn màng mỏng chitosan. Khi Carbopol phối hợp với HPMC E6
thì khả năng giải phóng ACV tăng lên và giảm khi phối hợp với HPMC E15. Khi
natri alginat phối hợp với HPMC E6 thì khả năng giải phóng ACV tăng lên và giảm
khi phối hợp với HPMC E15. Màng mỏng tạo ra có khả năng giải phóng dược chất
cao, đều đặn, kéo dài trong 4 giờ [12].
Lê Ngọc Bích đã tiến hành nghiên cứu bào chế và đánh giá độ dính và khả
năng giải phóng dược chất invitro màng mỏng chứa ACV kết dính niêm mạc miệng.
Polyme dính sử dụng trong nghiên cứu là HPMC, natri alginat. Màng mỏng được
bào chế bằng phương pháp tráng film. Kết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng lượng
HPMC thì khả năng giải phóng dược chất và thời gian dính giảm. Tăng tỷ lệ chất


24

hóa dẻo tốc độ và mức độ giải phóng dược chất tăng nhưng thời gian dính giảm,
trong 3 loại chất hóa dẻo sử dụng, thời gian dính dài nhất ở màng mỏng chứa PG và
ngắn nhất ở màng mỏng chứa PEG 400, tuy nhiên ảnh hưởng của loại chất hóa dẻo

lên khả năng giải phóng dược chất không theo quy luật. Từ phân tích ảnh hưởng
trên tác giả đưa ra công thức tối ưu trong phạm vi khảo sát đạt yêu cầu về giải
phóng trong 6h [11].
Padmavathy Tallury và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng poly(ethylen- covinyl acetat) (EVA) để bào chế màng mỏng dạng cốt chứa hỗn hợp clorhexidin
(CHX) và acyclovir (ACV) dính niêm mạc miệng. Màng mỏng được bào chế bằng
phương pháp bốc hơi dung môi với tỷ lệ dược chất ACV/ CHX là 100/0; 75/25;
50/50; 25/75, 0/100. Màng mỏng sau khi bào chế được đánh giá sự ảnh hưởng của
việc phối hợp dược chất và thành phần đồng polyme đến tốc độ giải phóng dược
chất. Kết quả cho thấy khi chưa phối hợp dược chất, tỷ lệ giải phóng của ACV luôn
cao hơn CHX. Khi phối hợp tỷ lệ 50/50 ACV giải phóng cao hơn CHX 30%. Các tỷ
lệ khác, tỷ lệ giải phóng thuốc tương ứng với nồng độ của chúng trong hỗn hợp.
Tăng lượng vinyl acetat trong cốt EVA làm tăng tỷ lệ giải phóng thuốc [36].
S.Senel và cộng sự đã nghiên cứu màng mỏng và gel chitosan chứa
clorhexidin gluconat (CHX) dùng cho niêm mạc miệng. Gel được bào chế với nồng
độ 1% và 2%, màng mỏng chitosan chứa 0,1 và 0,2% có thêm glycerin và natri
penta tripolyphosphat. Màng mỏng và gel sau khi bào chế được đánh giá khả năng
hấp thu nước, độ nhớt đặc điểm hình thái và khả năng giải phóng dược chất invitro
và hoạt tính chống nấm của chitosan. Kết quả cho thấy CHX không ảnh hưởng đến
khả năng hút nước và độ nhớt của mẫu thử. Màng mỏng hút nước nhiều (180± 10%)
và độ nhớt tăng đáng kể khi tăng nồng độ chitosan. Sự giải phóng dược chất từ gel
được duy trì trong 3h, kéo dài hơn ở dạng màng mỏng. Suốt thời gian giải phóng
màng mỏng vẫn nguyên vẹn. Nồng độ CHX không ảnh hưởng đáng kể tới tốc độ
giải phóng. Tăng chitosan sẽ làm tăng tốc độ giải phóng CHX [42].
Amal Hassan và cộng sự đã nghiên cứu màng mỏng dính niêm mạc miệng
dạng vi cốt điều trị tại chỗ bệnh viêm chân răng chứa metronidazol benzoat. Màng


25

film chỉ chứa chitosan với khối lượng phân tử khác nhau từ thấp (LCS), trung bình

(MCS), cao (HCS) và chứa hỗn hợp chitosan/ε- caprolacton (CS/CPT) với các tỷ lệ
khác nhau. Kết quả cho thấy. Các chitosan khác nhau và tỷ lệ MCS:CPT ảnh hưởng
đến kích thước tiểu phân. Thêm CPT làm giảm % hấp thụ nước và khả năng dính so
với màng chỉ có chitosan. Màng mỏng 2 lớp có sự dẻo dai nhất nhưng khả năng giải
phóng dược chất thấp nhất. Loại chitosan có khối lượng phân tử cao làm giảm khả
năng giải phóng dược chất [17].
R.C.Mashru và các cộng sự đã phát triển và đánh giá màng film giải phóng
nhanh chứa salbutamol sulfat đặt dưới lưỡi với mục tiêu tối ưu hóa công thức. Film
được bào chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi chứa polyme PVA, glycerin và
manitol. Thiết kế đầy đủ 33 thừa số để tối ưu hóa sự ảnh hưởng của các biến độc lập
là lượng PVA, glycerin và manitol đến biến phụ thuộc là đặc tính cơ học và khả
năng giải phóng thuốc. Đặc tính cơ học như lực kéo căng, % dãn, lực đàn hồi, từ đó
để lựa chọn công thức tối ưu. Kết quả thiết kế lựa chọn được công thức tối ưu với
thành phần glycerin 3mg, PVA 20mg, manitol 6mg. màng film trong suốt, mịn
màng, đặc tính cơ học tốt. Trong dung dịch 1,2 tỷ lệ thuốc giải phóng là 2 phút với
mức độ 92,11%. Hệ số tương quan cho thấy sự tương ứng khi hòa tan film trong
môi trường nước cất và môi trường nước bọt nhân tạo pH 1,2 [38].
Silvia Rossi và cộng sự đã nghiên cứu hệ phân phối ACV qua màng mỏng
dính niêm mạc miệng chứa chitosan và poly acrylic acid (PAA) bằng phương pháp
bốc hơi dung môi, sử dụng glycerin làm chất hóa dẻo với hàm lượng ACV là
1mg/1cm2. Màng mỏng tạo ra được so sánh với cream ACV 5% (w/w) và hỗn dịch
nước ACV trên thị trường. Màng mỏng có khả năng bám dính, khả năng hydrat hóa,
tính chất lưu biến, lượng thuốc mất bị rửa trôi, giải phóng thuốc và tính thấm qua
niêm mạc má lợn. Kết quả cho thấy thêm PAA vào chitosan làm tăng khả năng bám
dính trên niêm mạc, giảm tỷ lệ hydrat hóa. Độ nhớt tăng khi thêm PAA vào chitosan
ở tỷ lệ 1:0,25 và 1:0,75 các tỷ lệ khác độ nhớt giảm. Độ giải phóng dược chất giảm
khi tăng dần lượng PAA, cao nhất ở màng chỉ có chitosan và thấp nhất ở màng có tỷ
lệ chitosan/PAA là 1/1,3 [41].