CHUYÊN ĐỀ THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

BÀI 8
THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Mục tiêu
1. Phân loại được các nhóm thuốc điều trị bệnh đái tháo đường.
2. Trình bày được cơ chế tác dụng, tai biến, chỉ định của các nhóm thuốc
điều trị đái tháo đường.
3. Vận dụng được nhóm thuốc điều trị đái tháo đường.
1. Đại cương về bệnh đái tháo đường
1.1. Tiêu chí chẩn đoán đái tháo đường (ĐTĐ) của Hiệp Hội Đái Tháo Đưởng
Mỹ (American Diabetes Association: ADA) và WHO
- Đường huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG)  126mg/dl
(7,0 mmol/L).
- Đường huyết tương bất kỳ  200mg/dl (11,1 mmol/L). Kết hợp với các
triệu chứng tăng đường huyết.
- Nghiệm pháp dung nạp glucose (oral glucose tolerance test: OGT) đo
đường huyết tương 2 giờ sau uống 75 g glucose: ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/L).
- HbA1c ≥ 6,5 % (phòng xét nghiệm phải được chuẩn hóa bởi NGSP:
National Glyco-hemoglobin Standardlization Program)
Nếu không có những triệu chứng tăng đường huyết kèm theo, xét nghiệm
1, 3, 4 phải được xác định lại lần 2 sau ít nhất 24 giờ.
1.2. Tiền đái tháo đường
1.2.1. Đường huyết sau ăn
- Đường huyết sau ăn bình thường: Đường huyết khi làm nghiệm pháp
dung nạp glucose < 140mg/dl.
- Rối loạn dung nạp glucose (Impaired glucose tolerance: IGT) đường
huyết khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/L) và <
200mg/dl (11,1 mmol/L).
1.2.2. Đường huyết lúc đói (FPG)

305

- Đường huyết lúc đói bình thường: < 110 mg/dl
- Rối loạn đường huyết lúc đói (Impaired fasting glucose = IFG): ≥ 110
mg/dl (6,5 mmol/L) và < 126mg/dl (7,0 mmol/L).
1.2.3. HbA1c: 5,7% - 6,4%
1.3. Phân loại đái tháo đường: theo WHO 1998
- ĐTĐ type 1: tế bào  bị hủy, thường đưa đến thiếu insulin tuyệt đối.
- ĐTĐ type 2:
+ Khiếm khuyết trong bài tiết insulin
+ Đề kháng insulin tại mô đích
- ĐTĐ trong thai kỳ
- ĐTĐ liên hệ đến suy dinh dưỡng
- Các type ĐTĐ khác (đái tháo đường thứ phát)
Bảng 8.1. Phân biệt ĐTĐ type 1 và type 2

Tuổi khởi bệnh điển hình
Bệnh sinh

Type 1

Type 2

< 30

> 40

Bệnh tự miễn, tế bào
β bị phá huỷ

- Tổn thương bài tiết insulin
- Đề kháng insulin

Kiểu xuất hiện bệnh

Đột ngột

Từ từ

Tỷ lệ mắc bệnh trên 2 anh chị
em sinh đôi cùng trứng

30 - 40 %

# 90-100 %

Thường gầy

Thường mập

Không hoặc rất ít

Bình thường, cao, thấp

Dễ bị

Ít có khả năng

Không hiệu quả

Có hiệu quả

Bắt buộc

Có khi cần

Cân nặng
Insulin huyết tương
Biến chứng nhiễm toan ceton
Thuốc trị ĐTĐT uống
Điều trị bằng insulin

306


2. Thuốc điều trị bệnh đái tháo đường: gồm 3 nhóm
- Insulin
- Thuốc điều trị đái tháo đường uống
- Thuốc điều trị đái tháo đường tiêm không phải insulin
2.1. Insulin
Insulin trong cơ thể do tế bào beta của đảo langerhans tụy sản xuất, là một
polypetid gồm 2 chuỗi A và B.
- A : có 21 Aa
CẤU TẠO CỦA
- B : cóINSULIN
30 Aa
Hai chuỗi A và B nối với nhau bằng 2 cầu nối disulfur.
1
G

NH2
6 7
G C C
S

1
P

S-S

NH2

11
C

Chuoãi A

S
S

S
C
7

20 21
C A NH2

G

Chuoãi B

C
19

T L
30

Hình 8.1. Cấu trúc của insulin

2.1.1. Tác dụng của insulin
- Tác dụng bàng tiết
- Ức chế tế bào  của tuyến tuỵ làm giảm tiết glucagon
- Kích thích tế bào  làm tăng tiết somatostatin, làm giảm tiết glucagon
- Tác dụng nội tiết: Tác dụng lên các tế bào
+ Tế bào gan
. Giảm phóng thích glucose (ly giải glycogen và tân sinh glucose)
. Giảm sinh thể ceton
. Tăng tổng hợp triglycerides và VLDL
. Tăng đưa kali vào trong tế bào.

307


+ Tế bào cơ vân
. Tăng bắt giữ, tổng hợp glycogen và sử dụng glucose
. Tăng tổng hợp protein, giảm ly giải protein
. Tăng đưa kali vào trong tế bào
+ Tế bào mỡ: tăng tổng hợp lipid
. Tăng tổng hợp triglycerid
. Ức chế sự thuỷ phân triglyceride dự trữ trong tế bào

. Tăng men lipoprotein lipase (men này gắn vào nội mạc mao mạch) có
tác dụng thuỷ phân triglycerid trong các tiểu phân lipoprotein lưu thơng.
2.1.2. Cơ chế tác dụng của insulin
- Receptor của insulin gồm 4 tiểu đơn vị: 2 alpha, 2 beta
- Insulin gắn vào tiểu đơn vị alpha kích thích hoạt tính tyrosin kinase của
tiểu đơn vị beta, nhờ đó tiểu đơn vị beta được hoạt hóa làm tăng hoạt tính tyrosin
kinase của receptor insulin đối với chất nền.
+ GLUT4 di chuyển ra màng tế bào để đưa glucose vào trong tế bào
+ Tăng sử dụng glucose
Cơ chế
tác dụng của insulin
+ Tăng tổng hợp glycogen, lipid, protid
+ Tác động đến sự biểu lộ gen đặc hiệu và điều hòa sự tăng trưởng


Hoạt hố



Ngồi TB

Tyrosin kinase

Trong TB

Bất hoạt

GLUT 4
Biểu lộ gen &
điều hồ tăng trưởng

-

Sử dụng glucose
Tăng tổng hợp:
glycogen, protid, lipid

(Nguồn: www.medscape.com)
Hình 8.2. Cơ chế tác dụng của insulin

308


2.1.3. Dược động học
- Hấp thu: thường sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc tiêm dưới
da.
Tốc độ hấp thu insulin bằng đường tiêm dưới da phụ thuộc vào nhiều yếu tố:
+ Vị trí tiêm (bụng, cánh tay, đùi, mông)
. Tiêm dưới da bụng hấp thu nhiều nhất.
. Tiêm dưới da đùi hấp thu ít nhất
+ Độ sâu của mũi tiêm
+ Nhiệt độ của da
+ Mức độ hoạt động của cơ thể
+ Loại insulin
Cách dùng khác: uống, đặt trực tràng, khí dung hiện nay ít phổ biến.
- Chuyển hóa: Insulin ở gan (50%), thận, cơ, não. T1/2 là 5-6 phút. Thời gian
tác dụng của các chế phẩm insulin phụ thuộc dạng bào chế.
Trong cơ thể, nồng độ insulin ngoại biên bắt đầu tăng từ phút thứ 8 đến
phút thứ 10 sau khi ăn và đạt nồng độ đỉnh ở phút thứ 30-45 tương ứng với nồng
độ glucose huyết sau ăn và trở lại giới hạn bình thường sau 90 đến 120 phút.

2.1.4. Các chế phẩm insulin
2.1.4.1. Nguồn gốc insulin
- Insulin chiết xuất từ tuyến tụy heo (khác với insulin người 1Aa, ở vị trí B30)
- Insulin chiết xuất từ tuyến tụy bò (khác với insulin người 3Aa, ở vị trí A8,
A10, B30).
- Hỗn hợp giữa insulin bò và insulin lợn.
Những insulin chiết xuất từ tuyến tụy của heo, bò hiện nay rất ít dùng.
- Insulin bán tổng hợp: Dùng enzym để biến đổi insulin lợn giống hệt insulin
người (velosulin human).
- Loại tổng hợp bằng phương pháp tái tổ hợp ADN (Human R, Novolin R).
- Insulin analog: Kỹ thuật tái tổ hợp ADN cho phép thay đổi cấu trúc phân tử
insulin người để tạo ra một phân tử insulin mới có đặc điểm hấp thu vào máu
nhanh, có tác dụng gần giống như sự phóng thích insulin tự nhiên của cơ thể
(insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisine, insulin glargin, insulin dermir).

309


2.1.4.2. Nồng độ insulin
- Đơn vị insulin: liều insulin sử dụng tính theo đơn vị quốc tế UI
+ 1 UI = 0,04082 mg
+ 24 UI ≈ 1 mg
- Ký hiệu U để chỉ số đơn vị insulin có trong 1ml.
+ Hầu hết insulin hiện nay có nồng độ U100 dùng cho người lớn
+ Loại dùng cho trẻ em là U40
+ Loại insulin đậm đặc (concentrated insulin) U500 dùng cho bệnh nhân
đề kháng với insulin nặng.
- Độ tinh khiết của insulin: để đánh giá độ tinh khiết của insulin chủ yếu dựa
vào lượng proinsulin trong chế phẩm. Người ta có thể loại bỏ proinsulin bằng
các kỹ thuật (sắc ký, trao đổi ion,…). Insulin càng tinh khiết càng ít gây các biến

chứng như kháng insulin, dị ứng, biến chứng tại chỗ (loạn dưỡng mỡ).
+ Insulin tiêu chuẩn có proinsulin lẫn trong chế phẩm < 50 ppm
+ Insulin tinh khiết (purified) proinsulin lẫn trong chế phẩm < 10 ppm

Hình 8.3. Cấu trúc của proinsulin
(Nguồn: Laurence L. Brunton et al. (2006), Goodman &
Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th ed., McGraw-Hill).

310

Gilman’s The


2.1.4.3. Phân loại insulin theo thời gian tác dụng
Điểm khác biệt quan trọng của các chế phẩm insulin là thời gian khởi đầu và thời
gian tác dụng. Gồm các loại:
- Loại khởi đầu cực nhanh và tác dụng rất ngắn: Insulin lispro, insulin
aspart, insulin glulisine.
- Loại khởi đầu nhanh và tác dụng ngắn: Insulin kẽm regular.
- Loại khởi đầu và tác dụng trung bình: NPH insulin, lent insulin
- Loại khởi đầu chậm và tác dụng dài: Ultralent insulin, insulin glargin
Khi muốn insulin có tác dụng khởi đầu nhanh và tác dụng kéo dài. Người ta pha
2 loại nhanh và chậm với nhau. Khi pha 2 loại thuốc chung với nhau chú ý tránh
tương tác thuốc.
2.1.5. Chỉ định sử dụng insulin
- Đái tháo đường type 1
- ĐTĐ type 2 thất bại với thuốc uống
- ĐTĐ type 2 có biến chứng
- ĐTĐ type 2 có stress
- ĐTĐ type 2 có sử dụng corticoid

- ĐTĐ thai kỳ
2.1.6. Cách sử dụng insulin
Cách sử dụng
- Lispro insulin, aspart insulin, glulisin insulin, regular insulin: IV, IM, SC
- NPH insulin, lent insulin, utralent insulin, glargin insulin: IM, SC
Mỗi insulin có 1 đáp ứng khác nhau, nên bất cứ 1 sự thay đổi nào (loại insulin,
đường hấp thu, nhà sản xuất,...) Đều phải xem lại liều dùng và điều chỉnh liều
cho thích hợp.
- Mỗi người cũng có đáp ứng với insulin khác nhau, do đó khi sử dụng lần đầu
phải dò liều. Nguyên tắc dò liều chung:
+ Nhu cầu insulin đối với từng bệnh nhân thay đổi, nhưng đa số bênh nhân
cần 0,5 - 1UI/ngày. Sau đó căn cứ trên kết quả đường huyết để tăng hoặc giảm
liều.

311


+ Một liều đã cho thì nên giữ 2 -3 ngày, trừ trường hợp đường huyết quá
cao hay quá thấp cần can thiệp ngay để tránh biến chứng hôn mê do tăng hoặc
giảm đường huyết.
- Tiêm insulin trước các bữa ăn. Trường hợp tiêm dưới da:
+ Insulin anlog nhanh: 0 – 15 phút trước ăn
+ Insulin regular: 30 phút trước ăn
+ Insulin chậm: 60 phút trước ăn
- Ống tiêm insulin phải thật phù hợp với loại insulin
- Vị trí tiêm insulin phải thay đổi.
- Không cho quá 40UI cho 1 lần tiêm
Cách bảo quản insulin
- Nhiệt độ
+ Nhiệt độ từ 2-8 oC và trong tối, giữ được 2 năm kể từ ngày sản xuất

+ Ở nhiệt độ phòng (25-30oC) giữ được 4-6 tuần
+ Giữa 2 lần tiêm không cần để trong tủ lạnh
+ Không được thay đổi đột ngột nhiệt độ lọ insulin
+ Không để lọ insulin đông lạnh
- Khi sử dụng để hỗn dịch được đồng nhất không được lắc mạnh lọ, chỉ nên lăn
trong lòng bàn tay và để lọ insulin hết lạnh mới tiêm.
Bảng 8.2. Tóm tắt một số tính chất của chế phẩm Insulin
Loại Insulin

TG khởi
đầu (giờ)

TG đạt nồng độ
đỉnh (giờ)

TG
tác dụng
(giờ)

< 0.25
< 0.25
< 0.25

0.5 – 1.5
0.5 – 1.5
0.5 – 1.5

3–4
3–4
3–4

0.5 – 1.0

2-3

4–6

1–4
1–4

*
*

10 – 16
10 – 16

Tác dụng cực nhanh
Insulin lispro (humalog)
Insulin aspart (novolog)
Insulin glulisine (apidra)
Tác dụng nhanh
Regular insulin
Tác dụng trung bình
Isophane insulin (NPH)
Lent insulin

312


Tác dụng rất chậm

Insulin glargine (lantus)
Insulin detemir (levemir)

1–4
1–4

Không đỉnh
Không đỉnh

Insulin phối hợp
75/25:75% protamine lispro + 25% lispro
< 0.25
70/30:70% protamine aspart + 30% aspart
< 0.25
50/50:50% protamine lispro + 50% lispro
< 0.25
70/30: 70% NPH + 30% regular
0.5 – 1.0
NPH: Neutral Protamin Hagedorn
TG: thời gian
* 2 đỉnh: đỉnh một lúc 2-3 giờ, đỉnh hai 1 vài giờ sau đó

1.5
1.5
1.5
*

20 – 24
20 – 24
>10 – 16

>10 – 16
>10 – 16
10 – 16

2.1.7. Phương tiện sử dụng insulin
- Kim và ống tiêm insulin có chia vạch đơn vị
- Bút tiêm insulin
- Bơm insulin dùng để tiêm truyền liên tục Insulin dưới da
2.1.8. Chế độ liều: Ba chế độ điều trị insulin thường được áp dụng trên lâm sàng
- Thường qui (Conventional) 1 – 2 lần /ngày.
- Tiêm insulin dưới da nhiều lần MSI (Multiple Subcutaneous Injections) ≥ 3
lần/ngày.
- Truyền liên tục dưới da CSII (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion).
2.1.9. Tai biến
- Hạ đường huyết (đường huyết < 50mg/dl) thường do quá liều, bỏ bữa ăn,
vận động quá mức, rối loạn tiêu hoá. Triệu chứng hạ đường huyết:
+ Vã mồ hôi
+ Hồi hộp đánh trống ngực hồi hợp
+ Run tay
+ Hoa mắt
+ Cảm giác đói cồn cào
+ Nặng có thể rối loạn tri giác hoặc hôn mê co giật
Xử lý
- Nhẹ: uống nước đường, sữa, nước trái cây, phô mai.
- Nặng

313


+ Glucose 30 - 50% : 25 – 50ml IV, sau đó tiếp tục duy trì glucose 5 – 10

% truyền tĩnh mạch duy trì đường huyết > 100mg/dl hoặc
+ Glucagon 1mg IM, có thể lập lại 2 – 3 lần, mỗi lần cách nhau 10 – 15
phút nếu bệnh nhân chưa tỉnh. Không tiêm glucagon cho bệnh nhân suy gan.
Chú ý: Không dùng insulin nhanh cho lần tiêm trước khi ngủ, nguy cơ gây hạ
đường huyết ban đêm cực kỳ nguy hiểm, có thể chết người.
- Dị ứng: thường nổi mẫn đỏ ngoài da, ít khi shock phản vệ.
- Kháng insulin: khi sử dụng insulin > 200UI/ ngày, trong 2 – 3 ngày nhưng
đường huyết vẫn không kiễm soát được.
- Loạn dưỡng nơi tiêm, có 2 thể:
+ Phì đại (Lipohypertrophy)
.
+ Teo (Lipoatrophy)
- K+ giảm/ máu.
- Tăng đường huyết dội ngược (rebound hyperglycemia) vào buổi sáng
+ Hiệu ứng Somogyi: do sử dụng liều insulin tác dụng trung gian (NPH)
vào buổi tối thừa nên gây hạ đường huyết lúc ngủ, điều đó dẫn đến sự bù trừ của
cơ thể bằng cách phóng thích các hormon làm tăng đường huyết như epinephrin,
GH, cortisol, glucagon.
 Xử trí: cần phải giảm liều insulin buổi chiều tối.
+ Hiện tượng bình minh (dawn phenomenon): Cũng gây tăng đường
huyết vào buổi sáng như hiệu ứng Somogyi nhưng khác về cơ chế. Do hormon
GH sinh lý được tiết ra lúc ngủ, phản ánh sự thiếu liều insulin lúc tối.
 Xử trí: cần thêm liều insulin lúc tối hoặc chia liều để tiêm trước khi ngủ.
2.2. Thuốc điều trị đái tháo đường uống: Gồm các nhóm thuốc
- Kích thích tiết Insulin từ tế bào ß tuyến tụy
+ Nhóm sulfonylureas
+ Nhóm không phải sulfonylureas
+ Nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4)
- Tăng nhạy cảm với insulin ở mô sử dụng
+ Nhóm biguanid

+ Nhóm thiazolidinediones

314


- Ức chế hấp thu glucose từ ruột non: Nhóm ức chế men  glucosidase
- Ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận: Nhóm ức chế SGLT2 (sodiumglucose linked transporter 2)
2.2.1. Nhóm kích thích bài tiết insulin
2.2.1.1. Nhóm sulfonylureas
- Cấu trúc hoá học chung
O
R1

SO2

NHCNH

R2

Chia làm 2 thế hệ
+ Thế hệ 1: Tolbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlorpropamid
+ Thế hệ 2: Glyburid, glipizid, gliclazid, glimepirid
- Tác dụng
+ Tác dụng tại tụy: kích thích tế bào ß tuyến tụy sản xuất insulin. Do đó
sulfonylureas chỉ có tác dụng khi tế bào ß tuyến tụy còn hoạt động. Giảm tiết
Glucagon.
+ Tác dụng ngoài tụy: làm cho các mô nhạy cảm hơn với insulin, tăng
ADH.
 Giảm HbA1c 1 – 2%

315


SU, GLINID

Hình 8.5. Cơ chế tác dụng của sulfonylureas và meglitinide

- Dược động học
+ Hấp thu: Tất cả đều có hiệu quả tốt khi dùng đường uống. Tốt nhất uống
30 phút trước các bữa ăn.
+ Chuyển hóa: ở gan, gắn vào protein huyết tương 90 – 99 %
+ Thải trừ: qua nước tiểu, và mật
Các thuốc ở thế hệ thứ 2 có hoạt tính 100 lần mạnh hơn thế hệ 1, do gắn với
receptor chặt hơn nên gây hiệu lực tương đương ở liều thấp hơn.
- Công dụng
+ Điều trị đái tháo đường type 2
+ Điều trị đái tháo nhạt (chlorpropamid)
Chú ý: nên khởi đầu liều thấp rồi điều chỉnh liều đến khi đạt được kết quả mong
muốn.
- Tai biến
+ Dị ứng
+ Hạ đường huyết: chlorpropamid hạ đường huyết kéo > 48 giờ
+ Vàng da tắc mật
+ Gây quái thai

316


+ Giảm bạch cầu hạt
+ Nhạy cảm với ánh sáng

+ Giảm dung nạp rượu gây hiệu ứng Antabuse
+ Rối loạn tiêu hóa
+ Tăng cân
+ Giữ H2O, hạ natri máu do tăng ADH
2.2.1.2. Nhóm không sulfonylureas: meglitinid (repaglinid), nateglinid (dẫn
xuất D – phenylalanin)
- Tác dụng
Tương tự nhóm sulfonylureas nhưng nhóm này chỉ kích thích tăng tiết insulin
huyết nhanh sau bữa ăn, do đó ít có tác dụng phụ hạ đường huyết
- Dược động học
+ Hấp thu: Nhanh sau khi uống. Nồng độ tối đa trong huyết thanh đạt
được 50 phút sau khi uống và thời gian bán hủy của thuốc là từ 0,5- 1 giờ.
+ Chuyển hóa: Ở gan
+ Thải trừ: Chủ yếu theo đường mật và chỉ có 0,1% ở dạng chưa chuyển
hóa được thải qua thận. Vì vậy có thể sử dụng trên những bệnh nhân suy thận
mức độ nhẹ và vừa nhưng tránh dùng đối với những trường hợp suy thận nặng.
 Chủ yếu nhắm tới kiểm soát đường huyết sau khi ăn, giảm HbA1c 1 – 1,5%
- Cách sử dụng
+ Uống trước mỗi bữa ăn (thường dùng 3 lần/ngày) 15 đến 30 phút. Nếu
bệnh nhân có ăn thì dùng thuốc, nếu bỏ bữa ăn thì không nên dùng thuốc.
+ Nguy cơ hạ đường huyết và tăng cân thấp hơn nhóm sulfonylureas.
- Chỉ định: Đái tháo đường type 2
2.2.1.3. Nhóm ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4): Sitagliptin,
Vildagliptin, Saxagliptin
- Tác dụng
Hormon incretin gồm glucagon-like peptide-1 (GLP-1) do tế bào L của hồi tràng,
đại tràng sản xuất và glucose dependent insulinotropic polypeptid (GIP) do tế
bào K của tá tràng, hổng tràng sản xuất sau khi ăn. GLP-1 và GIP bị mất tác
dụng bởi DPP-4.

317


Nhóm thuốc này ức chế DPP-4, làm tăng GLP-1, GIP nội sinh
+ Tăng tiết insulin phụ thuộc glucose
+ Ức chế tiết glucagon
+ Làm chậm đẩy thức ăn từ dạ dày xuống ruột, giảm cảm giác ngon miệng
+ Không có tác dụng phụ hạ đường huyết khi dùng đơn trị liệu
+ Vì là thuốc làm vững bền GLP-1, GIP nội sinh nên chỉ dùng khi niêm
mạc ruột còn có khả năng tiết ra GLP-1, GIP.
 Giảm đường huyết sau ăn, giảm HbA1c 0,6 – 1,8%
- Chỉ định: đái tháo đường type 2
- Tác dụng phụ
+ Sitaglpitin gây nhức đầu (5%)
+ Viêm mũi họng (5%)
+ Ảnh hưởng lên hệ miễn dịch, gây nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (6%).
+ Độ thanh thải của sitagliptin bị giảm ở người suy chức năng thận. Vì thế
khi dùng cho các đối tượng này cần giảm liều.
Bảng 8.3. Đặc điểm một số thuốc kích thích tiết insulin
Thuốc
Sulfonylureas
Tolbutamid
Chlorpropamid
Tolazamid
Glipizid
Glyburid
Gliclazid
Gliclazid MR
Glimepirid
Meglitinide

Repaglinid
D-phenylalanyl
Nateglinid

Liều
(mg/ng)

Đỉnh
(giờ)

T1/2
(giờ)

Chất
chuyển hóa

500 - 3000
100 – 500
100 - 1000
2,5 – 40
1,25 – 20
80 – 320
30 – 120
1–8

3–4
2,4
3–4
1–3
#4

KHĐ
HĐ hoặc KĐ
KHĐ
KHĐ
KHĐ & HĐY

2–3

4,4–6,5
36
7
2–4
10
10-12
10-12
9

KHĐ & HĐY

Thận
Thận
Thận
T 80%, M 20%
T 80%, M 20%
T 70%, M 30%
T 70%, M 30%
T 60%, M 40%

1,5 – 12

0,75

1

KHĐ

Mật

90 - 180

1-2

1,4

318

Thải trừ

Thận


Chú thích
- KHĐ: Không hoạt động
- HĐ: Hoạt động

- KĐ: Không đổi
- HĐY: hoạt động yếu

- T: thận

- M: mật

(Nguồn: Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2007), Nội tiết học đại cương, NXB. Y học
chi nhánh TP. Hồ Chí Minh)

2.2.2. Nhóm tăng nhạy cảm với insulin tế bào
2.2.2.1. Dẫn xuất biguanid: metformin (glucophage, buformin
- Tác dụng
+ Giảm sản xuất glucose ở gan, ức chế sự tân tạo glucose
+ Giảm đề kháng với insulin.
+ Tăng sử dụng glucose của mô ngoại biên (cơ, mỡ)
+ Giảm triglycerid; cholesterol toàn phần, tăng nhẹ HDL-c. Thích hợp với
người có thể trạng béo phì
 Giảm FPG, giảm HbA1c 1 – 2%
- Tác dụng phụ
+ Tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, miệng có vị kim loại thường gặp nhất.
Khắc phục bằng cách uống lúc bụng no, khởi đầu liều nhỏ rồi tăng dần.
+ Nhiễm acid lactic ít gặp, nhưng dễ xãy ở bệnh nhân suy gan, suy thận,
nghiện rượu, thiếu oxy mô (suy tim, suy hô hấp).
+ Sử dụng kéo dài gây thiếu vitamin B12
- Chỉ định: bước đầu đái tháo đường type 2, phù hợp thể trạng béo phì
- Chống chỉ định
+ Bệnh nhân có nguy cơ nhiễm toan
+ Bệnh nhân có thai
+ Bệnh nhân đang dùng thuốc cảng quang
- Cách sử dụng: uống thuốc sau bữa ăn với liều thấp tăng dần.
2.2.2.2. Thiazolidinedion (TZD): rosiglitazon (avandia), pioglitazone (actos)
- Cơ chế tác dụng
Nhóm thuốc này gắn vào thụ thể nhân tế bào PPARγ (Peroxisome proliferator
activated receptor gamma)

+ Giảm đề kháng insulin

319


+ Tăng GLUT1 và GLUT4
+ Giảm tân tạo glucose ở gan
+ Giảm acid béo tự do
+ Tăng biệt hoá preadipocyt thành adipocyt
 Giảm FPG, giảm HbA1c 0,8 – 1,8%
- Tác dụng phụ
+ Phù
+ Tăng cân
+ Tăng bilirubin, tăng men gan (theo dõi ALT 2 tháng/ năm đầu và định
kỳ về sau, ngưng khi ALT > 3 lần trên giới hạn bình thường).
+ Đau cơ, mệt mỏi
+ Phù
+ Rosiglitazon là thuốc được đưa vào diện cảnh báo về khả năng làm tăng
nguy cơ gây các biến cố thiếu máu cục bộ cơ tim.
+ Pioglitazone có thể gây tăng nguy cơ ung thư bàng quang.
Khi sử dụng nhóm thuốc này nên cân nhắc giữa tác dụng phụ và nhu cầu điều trị
- Chỉ định: Đái tháo đường type 2, có thể dùng cho bệnh nhân ĐTĐ type 2
suy thận
- Chống chỉ định
+ Phụ nữ có thai và cho con bú
+ Bệnh nhân suy gan
+ Bênh nhân suy tim độ III, độ IV theo NYHA (tăng tiền tải do tăng thể
tích huyết tương)
+ Bệnh nhân có ALT > 2,5 lần trên giới hạn bình thường
- Cách sử dụng: uống 1 lần trong ngày, có thể cùng với bữa ăn hay ngoài

bữa ăn.
2.2.3. Nhóm ức chế hấp thu glucose từ ruột non: ức chế enzyme glucosidaza: acarboz (glucobay, precose), miglitol, voglibose (basen)
- Tác dụng
+ Ức chế quá trình hấp thu hydrat carbon ở ruột
+ Không có tai biến hạ đường huyết nếu đơn trị liệu

320


+ Thuốc chỉ phát huy tác dụng khi bữa ăn có nhiều carbonhydrat phức
 Giảm đường huyết sau khi ăn, không có tác dụng đối với đường huyết lúc đói.
- Tác dụng phụ
+ Đầy hơi, đau bụng, tiêu chảy
+ Chuột rút
+ Tăng nhẹ men transaminase gan
- Chống chỉ định
+ Hội chứng kém hấp thu
+ Tắc ruột
+ Mang thai, cho con bú.
+ Suy thận, creatinin máu > 2,0 mg/dl
- Cách sử dụng: uống thuốc ngay trước các bữa ăn hoặc nhai thuốc với
miếng cơm đầu tiên.
- Chỉ định: đái tháo đường type 2
Bảng 8.4. Các thuốc viên dạng kết hợp
Tên thương mại
Glucovance
Metaglip
Avandamet
Avandaryl
Duetac

Tên hoạt chất và hàm lượng (mg)
Glyburid/metformin 1,25/250; 2,5/500; 5/500
Glipizid/metformin 2,5/250
Rosiglitazon/metformin 1/500; 2/500; 4/500; 2/1000;
4/1000
Rosiglitazon/glimepirid 2/2
Rosiglitazon/glimepirid 2/30; 4/30

Actoplus met

Pioglitazon/metformin 15/500; 15/850

Janumet

Sitagliptin/metformin 50/500; 50/1000

(Nguồn: Nguyễn Khoa Diệu Vân (2012), Nội tiết học trong thực hành lâm sàng
The Washington ManualTM, NXB Y học Hà Nội)

2.2.4. Nhóm thuốc ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận: Nhóm ức chế
SGLT2 (sodium-glucose linked transporter 2: chất đồng vận chuyển natriglucose): Canagliflozin, Dapagliflozin, embagliflozin.

321


+ Cơ chế tác dụng: Ức chế tái hấp thu glucose ở ống thận gần do ức chế
SGTL2. Tăng đào thải glucose qua nước tiểu.

Hình 8.6. Vị trí tác dụng của nhóm ức chế SGLT2

Hình 8.7. Cơ chế tác dụng của nhóm ức chế SGLT2

322


+ Tác dụng phụ: Nhiễm trùng đường tiết niệu, mất nước, gần đây FDA
cảnh báo thuốc này sử dụng có nguy cơ nhiễm toan máu
+ Cách sử dụng: uống 1 lần trong ngày, có thể cùng với bữa ăn hay ngoài
bữa ăn.
+ Chỉ định: đái tháo đường type 2
2.3. Thuốc điều trị đái tháo đường tiêm không phải insulin
2.3.1. Thuốc đồng vận GLP-1
- Exenatid (byetta): exenatid có trong nước bọt của thằng lằn khổng lồ Gila
Monster sống ở sa mạc Arizona, cấu trúc giống GLP-1 > 50%
- Lixisenatide (lyxumia)
+ Cơ chế: gắn vào thụ thể GLP-1
. Kích thích tế bào β tụy tiết insulin phụ thuộc glucose
. Ức chế tế bào α giảm tiết glucagon
. Không bị DPP-4 phá hủy
. Giảm sự chết theo chương trình của tế bào β đảo tụy
. Giảm cảm giác ngon miệng, giảm cân
. Làm chậm nhu động dạ dày
+ Tác dụng phụ
. Rối loạn tiêu hoá (1/3 các trường hợp), buồn nôn, nôn, tiêu chảy
. Tăng acid dạ dày, trào ngược dạ dày thực quản.
. Viêm tụy, hoại tử tụy, gây tử vong (chưa rõ cơ chế).
+ Cách sử dụng: tiêm dưới da trước các bữa ăn
 Giảm đường huyết sau ăn, giảm HbA1c 0,5 – 1,9%
+ Chỉ định: đái tháo đường type 2 thể trạng mập

2.3.2. Chất tương đồng amylin (amylin analog) dạng tổng hợp
- Pramlintide (symlin dạng bút tiêm)
+ Tác dụng
. Làm chậm sự đẩy thức ăn từ dạ dày xuống ruột non
. Giảm nồng độ glucagon huyết tương
. Tăng cảm giác no
. Không có tác dụng phụ hạ đường huyết nếu dùng đơn trị liệu

323


 Giảm đường huyết sau ăn, giảm cân.
+ Cách sử dụng: tiêm dưới da trước các bữa ăn
+ Chỉ định: đái tháo đường type 1 và type 2 thể trạng mập.
+ Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, chán ăn, đau đầu.
TỰ LƯỢNG GIÁ
1. Thuốc dạng tiêm và không làm tăng cân
a. Insulin lispro
c. Pioglitazone
b. Exenatid
d. Sitagliptin
2. Thuốc có tác dụng phụ tăng cân, NGOẠI TRỪ
a. Glymepirid
c. Metformin
b. Rosiglitazon
d. Nateglinid
3. Insulin không được tiêm tĩnh mạch
a. Insulin aspart
c. Insulin lispro
b. Insulin NPH

d. Insulin regular
4. Thuốc có tác dụng phụ nhiễm trùng đường tiểu
a. Meglitinid
c. Pioglitazon
b. Canagliflozin
d. Glipizid
5. Insulin sử dụng đường truyền liên tục dưới da
a. Insulin NPH
c. Insulin detemir
b. Insulin glargin
d. Insulin Aspart
6. Thuốc có tác dụng chống sự đề kháng insulin
a. Glyburid
c. Metformin
b. Exenetide (Byetta)
d. Acarbose
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Trần Thị Thu Hằng (2007), Dược lực học, NXB. Phương Đông.
2. Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2007), Nội tiết học đại cương, NXB. Y
học chi nhánh TP. Hồ Chí Minh.
3. Nguyễn Khoa Diệu Vân (2012), Nội tiết học trong thực hành lâm sàng The
Washington ManualTM, NXB Y học Hà Nội
4. Laurence L. Brunton et al. (2006), Goodman &
Gilman’s The
th
Pharmacological Basis of Therapeutics, 12 ed., McGraw-Hill.

324