Ứng dụng của dược liệu chứa Coumarin trong sản xuất dược phẩm
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.35 MB, 58 trang )
ThS.DS. Huỳnh Anh Duy
1. Định nghĩa về coumarin
2. Phân loại, cấu trúc của 3 loại coumarin chính
3. Các tính chất lý hóa, sinh học của coumarin
4. Định tính coumarin trong dược liệu
5. Định lượng coumarin trong dược liệu
6. Các dược liệu tiêu biểu có coumarin
(Bạch chỉ, Tiền hồ, Mù u, Sài đất)
1. ĐỊNH NGHĨA
Coumarin là những Δ’ của benzo -pyron (C6 – C3)
-pyron
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
benzo -pyron
O
benzo
β-pyron
benzo
-pyron
4
2. NGUỒN GỐC
- Tự nhiên : Phân lập từ cây Coumaruna odorata,
Fabaceae (1820), “coumarou”.
- Tổng hợp : Phản ứng Perkin
CHO
OH
H+
AcONa
Ac2O
OH O
ONa
OH-
O
O
coumarin
5
*Vòng -pyron là 1 lacton (ester nội) của acid o-hydroxycinnamic.
* Quy trình đóng/ mở vòng lacton có tính thuận nghịch
OHHO
HO
OO
OO
Coumarin
H+
OO
COO
COO
O O
Acid o-hydroxycinnamic
6
SINH TỔNG HỢP COUMARIN
Qua con đường acid skikimic rồi tạo thành acid prefenic rồi
qua các bước sau:
7
3. PHÂN LOẠI – CẤU TRÚC
3.1. Nhóm coumarin đơn giản (2 vòng)
umbelliferon
3.2. Nhóm furano-coumarin (3 vòng):
kiểu psoralen
kiểu angelicin
3.3. Nhóm pyrano-coumarin (3 vòng):
kiểu xanthyletin
kiểu seselin
8
3.1.
Coumarin đơn giản
3.1.1. Dạng oxycoumarin
HO 6
6
HO 7
O
O
umbeliferon
O
O
esculetin
MeO 6
6
MeO 7
HO 7
O
herniarin
O
HO
7
O
O
scopoletin
9
3.1.
Coumarin đơn giản
3.1.1. Dạng alkyl-coumarin (alkyl = isoprenyl)
isoprenyl
Osthenol
Suberosin
Osthol
Ostruthin
10
3.2.
Nhóm furano-coumarin
3.2.1. Phân nhóm psoralen
psoralen**
bergaptol
bergapten
OMe
5
OH
5
O
MeO
5'
O
4'
O
O
O
O
O
5
5
8
O
O
O
peucedanin
O
8
OH
O
O
O
8
OMe
O
5
O
xanthotoxol
O
O
xanthotoxin
11
3.2.
Nhóm furano-coumarin
3.2.2. Phân nhóm angelicin
6
7
5
4
3
O 2 O
O
1
angelicin**
OMe
OMe
5
O
MeO 6
O
O
Iso-bergapten
O
MeO 6
O
sphondin
O
O
5
O
O
pimpinellin
12
3.3. Nhóm pyrano-coumarin
3.3.1. Phân nhóm xanthyletin
OMe
5
O
8
5
O
O
O
xanthyletin
O
O
xanthoxyletin
O
8
O
O
OMe
luvangentil
3.3.2. Phân nhóm seselin
6
O
5
MeO 6
O
seselin
O
5
O
O
brailin
O
13
3.3. Nhóm pyrano-coumarin
3.3.3. Phân nhóm khellin
O
3'
4'
OH
O
O
O
O
3'
4'
OMe
O
OH
OH
khelacton
O
O
provismin
O
O
O
OAc
OAc
O
O
CO CH
CO CH
samidin
O
visnadin***
14
3.4. Các nhóm khác
Nhóm Coumaro - Flavonoid
coumarin
O
MeO
OH
Wedelolacton
(trong Sài đất)
O
isoflavonoid
O
OH
OH
MeO
O
OH
O
OH
OH
Đáng chú ý nhất : Phân nhóm coumarono coumarin
3.4. Các nhóm khác
Các thành phần / tannin
OH
O
O
HO
OH
OH
O
O
OH
acid ellagic
HOOC
HO
HO
OH
O
O
OH
acid luteolic
16
3.4. Các nhóm khác
Các aflatoxin
O
O
O
R
O
O
O
O
O
R
R
O
O
O
O
O
O
O
O
Là các độc tố thường gặp / nấm mốc,
đặc biệt là các nấm mốc ở vỏ hạt đậu phộng.
Nguy hiểm : gây ung thư gan !
17
3.4. Các nhóm khác
Các Iso - coumarin (ít quan trọng )
R
R'
O
O
O
coumarin
O
O
R
O
isocoumarin
18
3.4. Các nhóm khác
Biscoumarin
Dicoumarol*
OH
O
OH
O
O
O
Ban đầu: Lá các loài thuộc chi Melilotus: M. albus/ alba,
M. officinalis, Fabaceae
Là một loại kháng vitamin K.
Làm thuốc chống đông (trị huyết khối, nghẽn mạch).
Hiện nay, đã rút khỏi thị trường
Đáng chú ý nhất: Warfarin, acenocoumarol (Sintrom 4 mg).
19
4. LÝ TÍNH COUMARIN
Nói chung : rất kém phân cực
Đa số : dạng aglycon (hiếm khi glycosid)
Thường kết tinh trắng, thơm.
Dễ thăng hoa (# AQ), phát quang / UV 365 nm
Kém bền / kiềm (mở vòng lacton).
Một số: kém bền / UV 365, h
dạng aglycon dễ tan / các dung môi kém phân cực
dạng glycosid : tan được / nước nóng, cồn.
20
5. CHIẾT XUẤT COUMARIN
Nói chung : dễ chiết (do coumarin kém phân cực)
5.1. Dùng dãy dung môi phân cực dần :
coumarin sẽ ra ở các phân đoạn đầu.
đôi khi : Lắc, thu dịch Et2O tinh thể
5.2. Dùng kiềm loãng :
dịch chiết kiềm, cô đặc, acid hóa coumarin
21
5. CHIẾT XUẤT COUMARIN
- Có thể loại tạp bằng d.dịch chì acetat
(trừ khi coumarin có o-diOH ở C6, C7).
- Có thể phân lập, tinh chế bằng SKC si-gel.
- Đôi khi : vi thăng hoa (nếu coumarin bền nhiệt)
- Có thể theo dõi coumarin trên si-gel / UV 365 nm
(phát huỳnh quang xanh dương / xanh lục sáng)
22
Ví dụ : Chiết coumarin từ lá Leptotaenia
bột lá
coumarin
lạnh
EtOH, Δ
dịch cồn
dịch lọc
BM
lọc
cắn cồn
dịch acid
nước nóng
dịch nước nóng
HCl
BM
dịch đậm đặc
23
6. HÓA TÍNH, ĐỊNH TÍNH COUMARIN
6.1. Phản ứng của nhóm –OH phenol
- Coumarin + d.dịch NaOH loãng
- Coumarin có –OH phenol + dd. FeCl3
- Coumarin +
NH2OH
OH
+ dd. FeCl3
BM
tăng màu
màu xanh
màu tím
24
6.2. Phản ứng tăng màu (đóng / mở vòng Lacton)
Cơ chế đóng – mở vòng Lacton của Coumarin
kém tan / nước acid
(đục)
tan / nước kiềm
(trong)
acid
HO
O
O
O
O
COO
kiềm
Nguyên tắc tinh chế coumarin
bằng phương pháp acid - base
25
