Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp và tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn dược dụng (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN GIANG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG
QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ TINH
CHẾ MAFENID ACETAT ĐẠT TIÊU
CHUẨN DƯỢC DỤNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN VĂN GIANG

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG
QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ TINH
CHẾ MAFENID ACETAT ĐẠT TIÊU
CHUẨN DƯỢC DỤNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM

& BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 9720202
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện
HÀ NỘI, NĂM 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì công trình
nào khác.
NCS. Nguyễn Văn Giang


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, người
Thầy đã tận tình dìu dắt, chỉ bảo, hướng dẫn, giúp đỡ và có những động viên sâu sắc
tôi để tôi có động lực hoàn thành được luận án này.
Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến cố PGS.TS. Đỗ Hữu Nghị, TS. Nguyễn
Văn Hân, TS. Nguyễn Văn Hải và toàn thể các thầy cô giáo, đồng nghiệp của tôi tại
Bộ môn Công nghiệp dược – ĐH Dược Hà Nội đã ủng hộ và động viên tôi trong suốt
quá trình nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến sự gúp đỡ, cộng tác của các Thầy cô, anh chị của
các Quý có quan: Chương trình hóa dược – Bộ Công thương, Viện Kiểm nghiệm
thuốc Trung ương, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm khoa học và Công nghệ Việt Nam,
Khoa hóa học – Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Công
nghệ dược phẩm quốc gia, Viện bỏng Quốc gia Lê Hữu Trác.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại
học, các Phòng chức năng, Bộ môn chuyên ngành công nghệ dược phẩm và bào chế
thuốc – Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình
học tập và hoàn thành luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn đến các học viên cao học, các thế hệ sinh viện dược
K65, K66, K66 đã cùng tôi làm việc để hoàn thành được những kết quả trong luận án.
Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến vợ và hai con tôi, bố mẹ, người thân,
bạn bè đã luôn là những người động viên và là động lực giúp tôi phấn đấu để hoàn
thành luận án.
NCS. Nguyễn Văn Giang


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
DANH MỤC CÁC HÌNH
DANH MỤC CÁC BẢNG
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN .........................................................................................3
1.1. Tổng quan về mafenid acetat ......................................................................... 3
1.1.1. Cấu trúc và tính chất hoá lý ............................................................... 3
1.1.2. Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị ...................................... 4
1.2. Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid .............................................. 5
1.2.1. Phương pháp của Klarer và cộng sự ................................................... 5
1.2.2. Phương pháp của Angyal (1950) ........................................................ 9
1.2.3. Phương pháp của Miller (1940) ....................................................... 10
1.2.4. Phương pháp của Nikulina (1976) .................................................... 11
1.2.5. Phương pháp của Momose............................................................... 12
1.2.6. Phương pháp tổng hợp của Masao (1944) ........................................ 13
1.2.7. Phương pháp của Reed và cộng sự ................................................... 14
1.2.8. Phương pháp tạo muối mafenid acetat .............................................. 14
1.3. Một số quá trình tạo nhóm sulfonyl clorid (-SO2Cl) ...................................... 14
1.3.1. Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng quá trình clorosulfo hóa 15
1.3.2. Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid từ acid sulfonic và dẫn chất ... 17

1.3.3. Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng phản ứng oxy hóa ......... 17
1.3.4. Một số phương pháp khác................................................................ 18
1.4. Một số quá trình tạo nhóm amin bậc 1 (-NH2) .............................................. 19
1.4.1. Khử hóa nhóm nitro (-NO2) ............................................................. 20
1.4.2. Khử hóa oxim ................................................................................. 21
1.4.3. Khử hóa amid ................................................................................. 21
1.4.4. Khử hóa azid................................................................................... 21
1.4.5. Amin hóa khử (alkyl hóa khử) ......................................................... 22
1.4.6. Alkyl hóa khử amin (phản ứng Leuckart) ......................................... 22


1.4.7. Khử hóa nitril ................................................................................. 23
1.4.8. Thủy phân amid .............................................................................. 23
1.4.9. Thủy phân dẫn chất N-alkylphthalimid (Gabriel) .............................. 23
1.4.10. N-Alkyl hóa dẫn chất alkyl halogenid với amoniac ......................... 24
1.4.11. Phản ứng của hexamin và dẫn chất alkyl halogenid (phản ứng Delépine)

................................................................................................................ 24
1.4.12. Thoái phân Hofmann ..................................................................... 25
1.4.13. Thoái phân của acyl azid (chuyển vị Curtius) ................................. 25
1.4.14. Thoái phân các acid hydroxamic (chuyển vị Lossen) ...................... 26
1.4.15. Phản ứng của acid hydrazoic và hợp chất carbonyl (chuyển vị Schmidt)

................................................................................................................ 26
1.4.16. Thủy phân isocyanat, isothiocyanat, urethan và ure ......................... 27
1.4.17. Một số phương pháp khác .............................................................. 27
1.5. Phân tích và lựa chọn phương pháp tổng hợp mafenid acetat ........................ 28
Chương 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU .........................................................................................................31
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .............................................................................. 31

2.1.1 Thiết bị, dụng cụ .............................................................................. 31
2.1.2. Nguyên vật liệu và hoá chất ............................................................. 32
2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................... 33
2.3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 34
2.3.1. Phương pháp tổng hợp hóa học ........................................................ 34
2.3.2. Các phương pháp đánh giá độ tinh khiết của các chất trung gian và sản
phẩm........................................................................................................ 36
2.3.3. Phương pháp phân tích cấu trúc ....................................................... 37
2.3.4. Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng của sản phẩm ........................ 37
2.3.5. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm tổng hợp được .... 38
Chương 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ .......................................................39
3.1. Tổng hợp mafenid acetat từ các nguyên liệu khác nhau ở quy mô phòng thí

......................................................................................................... 39
3.1.1. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid .............. 39
3.1.2. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylphthalimid ............ 68

nghiệm


3.1.3. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylsuccinimid ............ 75
3.1.4. Tổng hợp mafenid acetat qua các diamid (succinamid và phthalamid) 87
3.2. Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn về hàm lượng theo USP 38
bằng dung môi EtOH 95%. ................................................................................ 92
3.2.1. Khảo sát nhiệt độ kết tinh ................................................................ 92
3.2.2. Khảo sát số lần kết tinh lại ............................................................... 93
3.3. So sánh các phương pháp tổng hợp mafenid acetat từ N-benzylacetamid, Nbenzylsuccinimid và N-benzylphthalimid ở quy mô phòng thí nghiệm. ................ 95
3.4. Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ .................. 96
3.4.1.Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ qua trung gian Nbenzylacetamid ........................................................................................ 96
3.4.2. Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ qua trung gian Nbenzylsuccinimid. ................................................................................... 102

3.4.3. Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 ở quy mô 100
g/mẻ ...................................................................................................... 104
3.5. Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 1000 g/mẻ ............... 105
3.5.1. Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 200 g/mẻ qua trung gian Nbenzylsuccinimid. ................................................................................... 105
3.5.2. Triển khai quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 500 g/mẻ ...... 111
3.5.3. Triển khai tổng hợp mafenid acetat quy mô 1000 g/mẻ qua trung gian Nbenzylsuccinimid. ................................................................................... 116
3.6. Kiểm nghiệm sản phẩm tổng hợp được theo USP 38 .................................. 131
3.6.1. Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm mafenid acetat tổn hợp được ở quy mô
100 g/mẻ ................................................................................................ 131
3.6.2. Kết quả kiểm nghiệm mẫu mafenid acetat tổng hợp được ở quy mô 1000
g/mẻ ...................................................................................................... 132
3.7. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetat tổng hợp được ............... 133
3.7.1. Điều kiện lão hoá cấp tốc............................................................... 133
3.7.2. Điều kiện thực .............................................................................. 134
3.7.3. Dự đoán tuổi thọ sản phẩm ............................................................ 136
Chương 4: BÀN LUẬN .........................................................................................137
4.1. Về các phản ứng tổng hợp hoá học ............................................................ 137


4.1.1. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid

.............................................................................................................. 137
4.1.2. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian Nbenzylphthalimid .................................................................................... 143
4.1.3. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian các diamid ... 144
4.1.4. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian Nbenzylsuccinimid .................................................................................... 145
4.2. Về quá trình tinh chế sản phẩm mafenid acetat ........................................... 151
4.3. Về cấu trúc của các chất tổng hợp được ..................................................... 152
4.3.1. Về cấu trúc các chất trung gian theo con đường N-benzylacetamid .. 152
4.3.2. Về cấu trúc các chất trung gian theo con đường N-benzylsuccinimid154
4.3.3. Về cấu trúc của mafenid acetat ...................................................... 156

4.4. Về độ ổn định của sản phẩm mafenid acetat tổng hợp được ........................ 157
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..............................................................................159
1. KẾT LUẬN ....................................................................................... 159
2. KIẾN NGHỊ ...................................................................................... 159
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Ký hiệu

Chú giải
Phổ cộng hưởng từ C-13

1

13

2

1

3

Ac

Acetyl

4

AR

Thuốc thử phân tích (Analytical reagent)

5

CTCT

Công thức cấu tạo

6

CTPT

Công thức phân tử

7

d

Doublet

8

DMF

Dimethylformamide

9

Et

Ethyl

10

GC

Sắc ký khí (Gas chromatography)

11

HPLC

12

IPA

Isopropanol

13

IR

Hồng ngoại (Infrared)

14

KL

Khối lượng

15

MS

Phổ khối (Mass spectrometry)

16

Rf

Hệ số lưu giữ (Retention factor)

17

s

Singlet

18

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

19

Ts

Tosyl (p-methylphenyl)

20

TT-BYT

Thông tư – Bộ Y tế

21

USP 38

Dược điển Mỹ 38 (United States Pharmacopeia 38)

22

UV

Tử ngoại (Ultraviolet)

23

νmax

Dao động hóa trị cực đại

C-NMR

H-NMR

(Carbon-13 nuclear magnetic resonance)
Phổ cộng hưởng từ proton
(Proton nuclear magnetic resonance)

Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High-performance liquid chromatography)


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Tên sơ đồ

STT

Trang

1

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ N-benzylacetamid

5

2

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ ethyl phenylacetat

6

3

Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid base từ N-benzylurethan

7

4

Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid hydroclorid đi qua trung gian imin

7

5

Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid hydroclorid từ phenylnitromethan

8

6

Sơ đồ 1.6: Tổng hợp mafenid base từ 4-(bromomethyl)benzensulfonamid

8

7

Sơ đồ 1.7: Tổng hợp mafenid base từ amin 10

9

8

Sơ đồ 1.8: Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonyl clorid

9

9

Sơ đồ 1.9: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ sulfanilamid

10

10

Sơ đồ 1.10: Tổng hợp

p-cyanobenzensulfonamid từ acid 4-

sulfamoylbenzoic

11

11

Sơ đồ 1.11: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid

12

12

Sơ đồ 1.12: Tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonamid

12

13

Sơ đồ 1.13: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ N-benzylphthalimid

13

14

Sơ đồ 1.14: Sơ đồ phản ứng tổng hợp phthalimid

13

15

Sơ đồ 1.15: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian Nbenzylsuccinimid

14

16

Sơ đồ 1.16: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian Nbenzylsuccinimid

29

17

Sơ đồ 1.17: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian p(hydroxymethyl)benzensulfonamid

29

18

Sơ đồ 1.18: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian các
diamid

30

19

Sơ đồ 1.19: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid sử dụng muối
diazoni

30

20

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat sử dụng phản
ứng Ritter

21

Sơ đồ 2.2. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat từ anhydrid
phthalic

35

22

Sơ đồ 2.3. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat từ acid succinic

36

34-35


23

Sơ đồ 2.4. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian
diamid

36

Sơ đồ 4.1. Cơ chế phản ứng Ritter tạo N-benzylacetamid (II) từ alcol
24

benzylic

137

từ sulfonamid III
25
26

Sơ đồ 4.2. Cơ chế đự đoán phản ứng clorosulfo hóa thông qua muối
diazoni
Sơ đồ 4.3: Sơ đồ quá trình cải tiến tổng hợp mafenid acetat và mafenid

base

140
143


DANH MỤC CÁC HÌNH
STT
1
2
3
4
5
6
7

Tên hình
Hình 3.1. Sơ đồ quy trình tổng hợp succinimid từ acid succinic ở quy mô
1000 g/mẻ
Hình 3.2. Sơ đồ quy trình tổng hợp N-benzylsuccinimid ở quy mô 1000
g/mẻ
Hình 3.3. Sơ đồ quy trình tổng hợp sulfonamid X từ N-benzylsuccinimid
ở quy mô 1000 g/mẻ
Hình 3.4. Sơ đồ quy trình tổng hợp imin IV từ sulfonamid X ở quy mô
1000 g/mẻ
Hình 3.5. Sơ đồ quy trình tổng hợp mafenid base từ imin IV ở quy mô
1000 g/mẻ
Hình 3.6. Sơ đồ quy trình tổng hợp mafneid acetat từ mafenid base ở
quy mô 1000 g/mẻ
Hình 3.7. Sơ đồ quy trình tổng hợp mafenid acetat từ acid succinic qua

trung gian N-benzylsuccinimid ở quy mô 1000 g/mẻ

Trang
118
120
122
124
126
129
130

8

Hình 3.8. Kết quả dự đoán tuổi thọ của mafenid acetat
dựa theo phần mềm Minitab

136

9

Hình 4.1. Hình ảnh phổ IR của sulfonamid III

153

10

Hình 4.2. Hình ảnh phổ IR của imin IV tổng hợp theo con đường
succinimid

153

11

Hình 4.3. Hình ảnh phổ giãn của imin IV

154

12

Hình 4.4. Hình ảnh phổ IR của sulfonmid X

155

13

Hình 4.5. Hình ảnh phổ 1H-NMR của sulfonamid X

156

14

Hình 4.6. Hình ảnh phổ IR của mafenid acetat

156

15

Hình 4.7. Hình ảnh phổ 1H-NMR của mafenid acetat trong dung môi
D2 O

157

16

Hình 4.8. Hình ảnh phổ 13C-NMR của mafenid acetat

157

17

Hình 4.9. Hình ảnh sắc ký đồ của mafenid acetat

158


DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng

STT

Trang

1

Bảng 2.1. Danh mục dụng cụ, thiết bị sử dụng

31

2

Bảng 2.2. Nguyên vật liệu và thuốc thử

32

3

Bảng 3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian duy trì đun nóng

40

4

Bảng 3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol

41

5

Bảng 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol alcol benzylic và
acid sulfuric đến hiệu suất phản ứng Ritter

42

6

Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol N-benzylacetamid và
acid clorosulfonic đến hiệu suất phản ứng tạo sulfonamid III

44

7

Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản
ứng clorosulfo hoá tạo sulfonamid III

44

8

Bảng 3.6. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất
phản ứng clorosulfo hoá tạo sulfonamid III

45

9

Bảng 3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ amoniac đến hiệu
suất phản ứng sulfoamid hoá tạo sulfonamid III

46

10

Bảng 3.8. So sánh phương pháp tổng hợp sulfonamid III từ Nbenzylacetamid (II) và p-(hydroxymethyl)benzensulfonamid (IIIb

53

11

Bảng 3.9. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol của sulfonamid III và

benzaldehyd đến hiệu suất tạo imin IV

56

12
13
14

Bảng 3.10. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol mafenid base và acid
acetic đến hiệu suất phản ứng tạo mafenid acetat
Bảng 3.11. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol imin IV và acid
acetic đến hiệu suất tạo mafenid acetat
Bảng 3.12. Kết quả khảo sát tỉ lệ mafenid acetat/methanol đến hiệu
suất quá trình kết tinh

59
60
61

15

Bảng 3.13. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mafenid
acetat/ethanol đến hiệu suất quá trình kết tinh

62

16

Bảng 3.14. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mafenid
acetat/isopropanol đến quá trình kết tinh

62

17

Bảng 3.15. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của % nước có trong
methanol đến hiệu suất quá trình kết tinh mafenid acetat

63

18

Bảng 3.16. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mafenid acetat/MeOH
95% đến quá trình kế tinh mafenid acetat

63


19
20
21

Bảng 3.17. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của % nước có trong
isopropanol đến hiệu suất quá trình kết tinh mafenid acetat
Bảng 3.18. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mafenid acetat/IPA 95%
đến quá trình kết tinh mafenid acetat
Bảng 3.19. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của % nước có trong
ethanol đến hiệu suất quá trình kết tinh mafenid acetat

64

64
65

22

Bảng 3.20. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mafenid
acetat/ethanol 95% đến quá trình kết tinh mafenid acetat

65

23

Bảng 3.21. Tóm tắt tính chất của các chất tổng hợp được sử dụng
phản ứng Ritter

67

24

Bảng 3.22. Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol benzyl clorid và phthalimid
đến hiệu suất phản ứng tạo N-benzylphthalimid

69

25

3.23. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol N-benzylphthalimid và
ClSO3H đến hiệu suất tạo sulfonamid VII

71

26

Bảng 3.24. Tóm tắt tính chất của các chất tổng hợp được qua trung
gian N-benzylphthalimid

75

27

Bảng 3.25. Kết quả khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ đến quá trình tạo
succinimid từ acid succinic và ure

76

28

Bảng 3.26. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ mol succnimid và
benzyl clorid đến hiệu suất phản ứng tạo imid IX

78

29

Bảng 3.27. Kết quả khảo sát ảnh hưởng thời gian phản ứng benzyl
hóa đến hiệu suất tạo N-benzylsuccinimid

78

30

Bảng 3.28. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi và tác nhân
kiềm đến hiệu suất quá trình tạo N-benzylsuccinimid

79

31

Bảng 3.29. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol acid
clorosulfonic : N-benylsuccinimid đến hiệu suất tạo sulfonamid X

80

32

Bảng 3.30. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ NaOH đến quá
trình thủy phân chất XI để tạo imin IV

82

33

Bảng 3.31. Kết quả khảo sát tỉ ảnh hưởng lệ mol XI và benzaldehyd
đến hiệu suất phản ứng tạo imin IV

83

34

Bảng 3.32. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nồng độ NaOH đến quá

trình thủy phân chất X

84

35

Bảng 3.33. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol X và benzaldehyd
đến hiệu suất tạo imin IV

85


36
37
38

Bảng 3.34. Tóm tắt tính chất của các chất tổng hợp được qua trung
gian N-benzylphthalimid
Bảng 3.35. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ kết tinh đến hiệu
suất quá trình tinh chế mafenid acetat
Bảng 3.36. Kết quả đánh giá độ lặp lại của quá trình kết tinh mafenid
acetat bằng EtOH 95% tại nhiệt độ -5℃-0°C

87
93
93

39

Bảng 3.37. Kết quả đánh giá số lần kết tinh lại mafenid acetat bằng

dung môi EtOH 95%

94

40

Bảng 3.38. Kết quả đánh giá độ lặp lại của quá trình kết tinh lại
mafenid acetat bằng dung môi EtOH 95%

94

41

Bảng 3.39. So sánh các phương pháp tổng hợp mafenid acetat từ các
nguyên liệu khác nhau

95

42

Bảng 3.40. Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp amid
II ở quy mô 100 g/mẻ

98

43

Bảng 3.41. Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp
sulfonamid III quy mô 100 g/mẻ

99

44

Bảng 3.42. Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp mafenid
base từ sulfonamid III và thu hồi chất IV từ nước cái

100

45

Bảng 3.43. Kết quả khảo sát độ lặp lại của qui trình tổng hợp mafenid
acetat từ sulfonamid III qua mafenid base và imin IV

101

46

Bảng 3.44. Kết quả tổng hợp mafenid acetat qua trung gian
succinimid ở quy mô 100 g/mẻ

104

47

Bảng 3.45. Kết quả quá trình tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn
hàm lượng USP 38

105

48

Bảng 3.46. Khảo sát ảnh hưởng lượng dung môi dicloromethan sử
dụng cho quá trình clorosulfo hóa tạo sulfonamid X

109

49

Bảng 3.47. Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp
succinimid ở quy mô 500 g/mẻ

112

50

Bảng 3.48. Kết quả độ lặp lại của quy trình tạo N-benzylsuccinimid
ở quy mô 500 g/mẻ

113

51

Bảng 3.49. Khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp chất sulfonamid
X ở quy mô 500 g/ mẻ

114

52

Bảng 3.50. Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tạo imin IV ở
quy mô 500 g/mẻ.

115


53
54
55

Bảng 3.51. Kết quả độ lặp lại của quy trình tạo mafenid base ở quy
mô 500 g/mẻ
Bảng 3.52. Kết quả độ lặp lại quy trình tạo muối mafenid acetat ở quy
mô 500 g/mẻ
Bảng 3.53. Kết quả độ lặp lại quy trình tổng hợp succinimid ở quy
mô 1000 g/mẻ

115
116
117

56

Bảng 3.54. Kết quả độ lặp lại của quy trình tạo N-benzylsuccinimid
ở quy mô 1000 g/mẻ

119

57

Bảng 3.55. Khảo sát độ lặp lại của quy trình tổng hợp sulfonamid X
ở quy mô 1000 g/mẻ

121

58

Bảng 3.56. Kết quả khảo sát độ lặp lại của quy trình tạo imin IV ở
quy mô 1000 g/mẻ.

123

59

Bảng 3.57. Kết quả độ lặp lại của quy trình tạo mafenid base từ imin
IV ở quy mô 1000 g/mẻ

125

60

Bảng 3.58. Kết quả độ lặp lại quy trình tổng hợp mafenid acetat từ
mafenid base ở quy mô 1000g/mẻ

127

61

Bảng 3.59. Kết quả tinh chế mafenid acetat tổng hợp được ở quy mô
1000 g/mẻ đạt tiêu chuẩn USP 38

128

62

Bảng 3.60. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu mafenid acetat tổng hợp
được theo USP 38 ở quy mô 100 g/mẻ

131

63

Bảng 3.61. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu mafenid acetat tổng hợp
được theo USP 38 ở quy mô 1000 g/mẻ

132

64

Bảng 3.62. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetat mẫu 1
ở điều kiện lão hóa cấp tốc

134

65

Bảng 3.63. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetat mẫu 2
ở điều kiện lão hóa cấp tốc

134

66

Bảng 3.64. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetat mẫu 3
ở điều kiện lão hóa cấp tốc

134

67

Bảng 3.65. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetat mẫu 1
ở điều kiện thực

135

68

Bảng 3.66. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetat mẫu 2
ở điều kiện thực

135

69

Bảng 3.67. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetatmẫu 3
ở điều kiện thực

136

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bỏng là những tổn thương mô tế bào do nhiệt, hóa chất và các loại bức xạ. Tổn
thương bỏng thường ở da, nhưng cũng có trường hợp bỏng sâu tới các lớp dưới da như
gân, cơ, xương khớp và các tạng [9]. Bỏng luôn là tai nạn song hành cùng sự tồn tại và
phát triển của xã hội loài người, nó để lại những thương tật nặng nề và là nguyên nhân
gây tử vong đáng lo ngại. Hàng năm, trên thế giới có khoảng 300.000 người chết do tai
nạn bỏng. Khoảng 90% số ca bỏng đều ở các nước đang phát triển [105], trong đó gần
60% các ca bỏng nặng tập trung ở các nước Đông Nam Á [52]. Số lượng các ca bỏng
nặng tăng từ 280.000 người (năm 1990) đến 338.000 (năm 2010) [79]. Tại Việt Nam
theo điều tra dịch tễ học từ năm 2005-2009, hàng năm trung bình có khoảng 1% dân
số bị bỏng so với số dân cả nước. Viện bỏng Quốc gia mỗi năm tiếp nhận và điều trị
khoảng 2500 bệnh nhân bỏng từ nặng đến rất nặng [5].
Tuy có nhiều bước đột phá trong việc chăm sóc và điều trị, nhưng tỉ lệ tử vong
do bỏng vẫn cao. Một trong những nguyên nhân chính dẫn đến tử vong là do nhiễm
trùng bỏng [10]. Do vậy, công tác dự phòng và điều trị nhiễm khuẩn chiếm vị trí quan
trọng trong thành công của điều trị bỏng, đặc biệt là các trường hợp bỏng nặng.
Mafenid acetat là một thuốc kháng khuẩn nhóm sulfonamid. Khác với cấu trúc
các sulfamid khác, cấu trúc của mafenid có chứa nhóm methylen giữa vòng benzen và
nhóm amin. Mafenid acetat chủ yếu được dùng trong các trường hợp nhiễm trùng ở
những bệnh nhân bỏng độ 2 và độ 3 [51], [119]. Mafenid acetat là một chất kháng
khuẩn phổ rộng, có tác dụng trên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) như: Clostradia,
Acinetobacter baumannii…đặc biệt có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas
aeruginosa [54], [125]. Mafenid acetat không có tác dụng trên vi nấm và virus. Ngoài
ra, mafenid acetat còn có khả năng ngấm sâu vào dưới tổ chức hoại tử và viêm nhiễm
[69], [81], [117], vì vậy rất phù hợp cho điều trị nhiễm khuẩn tại chỗ. Hiện nay, mafenid
acetat là một trong những thuốc hàng đầu điều trị nhiễm khuẩn do trực khuẩn mủ xanh
và các loài vi khuẩn đa kháng thuốc tại các trung tâm bỏng và chấn thương. Tuy nhiên,
giá chi trả để điều trị bỏng với mafenid acetat vẫn còn đắt (khoảng 1811 đô la Mỹ/bệnh
nhân) [10], [56]. Tại Việt Nam chưa có thuốc này, do vậy việc nghiên cứu tổng hợp
mafenid acetat và bào chế thành phẩm cung cấp thị trường trong nước là rất thiết thực.

Với vai trò to lớn của mafenid acetat trong việc điều trị bỏng, luận án “Nghiên
cứu xây dựng quy trình tổng hợp và tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn dược
dụng” vừa mang ý nghĩa khoa học và thực tiễn.
Luận án được thực hiện với mục tiêu:

1


1. Thiết kế được một số phương pháp mới định hướng ứng dụng trong tổng hợp
mafenid acetat.
2. Xây dựng được quy trình tổng hợp và tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn
USP 38 ở quy mô 1000 g/mẻ.
Để đạt được mục tiêu trên, luận án được tiến hành với những nội dung chính
sau:
1. Tổng quan được các phương pháp tổng hợp mafenid acetat đã được công bố, so
sánh những ưu nhược điểm của từng phương pháp.
2. Tổng quan một số quá trình tạo nhóm sulfonyl clorid (để tạo nhóm sulfonamid)
và quá trình tạo nhóm amin bậc 1. Qua đó có cái nhìn tổng quan về quá trình tạo nhóm
sulfonamid và nhóm amin bậc 1 trên phân tử mafenid.
3. Đề xuất các phương pháp mới để tổng hợp được phân tử mafenid acetat.
4. Tổng hợp mafenid acetat từ các nguồn nguyên liệu khác nhau ở quy mô phòng
thí nghiệm. Tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng nhằm nâng cao
hiệu suất và có thể nâng cấp ở quy mô lớn hơn.
5. Phân tích, lựa chọn được phương pháp tổng hợp mafenid acetat để nâng cấp được
quy trình tổng hợp ở quy mô 1000 g/mẻ.
6. Lựa chọn được phương pháp thích hợp để tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn
USP 38.
7. Kiểm nghiệm mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 ở quy mô 1000 g/mẻ.
8. Đánh giá độ ổn định của nguyên liệu mafenid acetat tổng hợp được.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về mafenid acetat
1.1.1. Cấu trúc và tính chất hoá lý
- CTCT:

- Tên khoa học: 4-(aminomethyl)benzensulfonamid monoacetat
- CTPT: C7H10N2O2S.C2H4O2
- Thành phần nguyên tố: C 43,89%, H 5,68%, N 11,37%, O 25,98%, S 13,02%.
- Khối lượng phân tử: 246,29 đvC.
- Tính chất: Bột kết tinh trắng, tan tốt nước và methanol [82].
- Tiêu chuẩn kiểm nghiệm của nguyên liệu mafenid acetat theo USP 38 [126].
+ Cảm quan: Bột kết tinh trắng hoặc hơi vàng.
+ Phổ hồng ngoại: trùng với phổ chuẩn hoặc phổ của chất chuẩn.
+ t°nc: 162-171℃ (khoảng bắt đầu và kết thúc chảy không vượt quá 4°C).
+ Dung dịch 10% trong nước có pH=6,4-6,8.
+ Tro còn lại sau nung: không quá 0,2%.
+ Hàm ẩm: không quá 1% (phương pháp Karl Fischer).
+ Hàm lượng: 98,0-102,0% tính theo hoạt chất khan (phương pháp đo quang).
+ Giới hạn tạp chất: selen (không quá 30 ppm), kim loại nặng (không quá 20
ppm), 4-formylbenzensulfonamid và tạp hữu cơ khác (không quá 1% -phương pháp
sắc kí lớp mỏng).
- Phổ hấp thụ tử ngoại UV của dung dịch mafenid acetat trong nước hoặc methanol với
nồng độ 1 mg/ml với đỉnh hấp thụ cực đại với bước sóng từ 220-267 nm, điều này
chứng minh sự tồn tại của vòng thơm [31].
- Dữ liệu về phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR của mafenid acetat:
IR (KBr, 0,5% (kl/kl)), ν͞ max (cm-1): 3550-3000 (N-H); 1542, 1519 (δN-H); 1413
(δC-H); 1319 (C-N); 1143 (-SO2NH2); 1090 (δN-H) [31]. ESI-MS (MeOH), m/z: 187

(Ph(SO2NH2)CH2NH3+); 106 (PhCH2NH+); 77 (Ph+) [31]. 1H-NMR (CD3OD, 200
MHz), δ (ppm): 1,55 (3H, s, methyl); 4,12 ( 2H, s, CH2); 7,55 (2H, d, H-3, H-5); 8,0 (

3


2H, d, H-2, H-6) [31].13C-NMR (CD3OD, 200 MHz), δ (ppm): 129 (C-3, C-5); 131
(C-2, C-6); 140, 143 (C-1; C-4) [31].
1.1.2. Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị
- Cơ chế, tác dụng dược lý
Dược động học: Mafenid acetat được khuếch tán vào máu một phần nhỏ sau khi
bôi. Khoảng 4 giờ sau khi bôi dung dịch 5%, liều dùng được phân bố đến các mô
khoảng 80%. Nồng độ đỉnh đạt được sau khoảng 2 đến 4 giờ. Sau khi hấp thu, được
chuyển thành p-carboxybenzensulfonamid là một chất chuyển hóa không có hoạt tính
và ức chế enzym carbonic anhydrase yếu. Trong khoảng 24 giờ, 97% mafenid acetat
được đào thải qua thận. Do mafenid và chất chuyển hóa của nó ức chế enzym carbonic
anhydrase, nên làm tăng đào thải bicarbonat và tăng lưu giữ ion clorid trong máu, gây
toan chuyển hóa, thiếu hụt amoniac trong nước tiểu, có thể dẫn đến hiện tượng tăng
thông khí [31].
Cơ chế: Các thuốc nhóm sulfonamid ức chế cạnh tranh enzym dihydropteroat
synthetase – enzym tham gia tổng hợp folat ở vi khuẩn nên ức chế sự nhân lên ở vi
khuẩn. Nhưng không giống với các sulfonamid khác, mafenid không cạnh tranh với
acid p-aminobenzoic. Hoạt động của nó có thể liên quan tới sự cạnh tranh với các chất
chuyển hóa khác hoặc theo một cơ chế hoàn toàn khác. Harrison và cộng sự đã chỉ ra
rằng, mafenid acetat ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn xảy ra ở nồng độ thuốc điều
trị bỏng [49].
Mafenid acetat bền trong huyết thanh, mủ hoặc dịch tiết mô, nó không bị ảnh
hưởng bởi pH ở mô. Mafenid acetat có hiệu quả khi điều trị vết thương có mủ, trong
khi sulphanilamid, sulphathiazol,.. phần lớn bị vô hiệu hoá [86].
Tác dụng: chủ yếu là tác dụng kìm khuẩn, có phổ rộng tác dụng trên nhiều vi

khuẩn Gram (+) và Gram (-) kể cả Pseudomonas aeruginosa và một số chủng vi khuẩn
kỵ khí, nhưng không có hoạt tính chống nấm và virus [26], [89].
- Chỉ định
Điều trị hoặc ngăn ngừa nhiễm khuẩn ở bệnh nhân bị bỏng độ 2, độ 3.
- Dạng thuốc, hàm lượng
Mafenid acetat không được dùng dạng uống hoặc tiêm, dùng ngoài có hai dạng
chủ yếu sau:
Dung dịch vô khuẩn 5% mafenid acetat trong nước hoặc dung dịch NaCl 0,9%.
Cream chứa 11,2% mafenid acetat (w/w). Tá dược thường sử dụng trong công
thức cream: methylparaben, proxyparaben, NaHSO3, Na2EDTA.
- Liều lượng cách dùng
4


Dạng bột pha dung dịch: 50,0 g bột mafenid acetat được hòa tan hoàn toàn vào
1000 mL nước vô trùng hoặc dung dịch NaCl 0,9% đảm bảo các kỹ thuật pha chế vô
khuẩn, dùng băng gạc băng bó vết bỏng có tẩm dung dịch mafenid acetat, bảo quản chế
phẩm ở nhiệt độ 20 - 25℃ và sử dụng trong vòng 48 giờ ngay sau khi đã mở nắp hoặc
được lưu giữ cẩn thận 28 ngày sau khi pha chế.
Dạng kem: kem được bôi lên khu vực bị bỏng 1 đến 2 lần mỗi ngày với độ dày
khoảng 1/16 inch (~1,58 mm).
Không được tiêm hay uống dung dịch mafenid acetat.
- Tác dụng phụ
Tác dụng phụ thường gặp: đau và cảm giác bỏng tại nơi bôi thuốc.
- Chống chỉ định
Chống chỉ định cho những trường hợp nhạy cảm với mafenid acetat hoặc với
bất kỳ thành phần nào khác.
- Quá liều
Liều gây chết trung bình (LD50) của mafenid acetat tiêm tĩnh mạch trên chuột
nhắt là 1580 mg/kg, trong khi với chuột cống là 2040 mg/kg.

- Một số biệt dược
Một số biệt dược chứa mafenid acetat gồm có: Sulfamylon cream, Sulfamylon
powder for solution, Mafimed, FG ointment [107].
1.2. Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid
1.2.1. Phương pháp của Klarer và cộng sự
Năm 1942, Klarer và cộng sự đưa ra phương pháp tổng hợp mafenid từ những
nguồn nguyên liệu khác nhau:
1.2.1.1. Đi từ N-benzylacetamid
Clorosulfo hóa N-benzylacetamid bằng tác nhân acid clorosulfonic thu được dẫn
chất N-acetyl-4-homosulfanilyl clorid. Phản ứng của sulfonyl clorid này với NH3 thu
được 4-homosulfanilamid. Cuối cùng, deacetyl hóa 4-homosulfanilamid bằng dung
dịch NaOH thu được mafenid base [65]. Quá trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.1.

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ N-benzylacetamid
5


Frank và cộng sự (1944) cũng tiến hành tổng hợp mafenid theo phương pháp
trên. Giai đoạn clorosulfo hoá với hiệu suất 44,6%, giai đoạn tạo sulfonamid với hiệu
suất 36,9%. Quá trình deacetyl hóa 4-homosulfanilamid được thay thế bằng cách sử
dụng dung dịch HCl/EtOH thu được mafenid hydroclorid với hiệu suất 83,6% [37].
Angyal và cộng sự (1950) đã cải tiến quá trình tổng hợp mafenid theo con đường
này, hiệu suất tạo 4-homosulfanilamid đạt 47%. Ngoài ra, trong nghiên cứu này còn
cho thấy rằng, quá trình clorosulfo hóa N-benzylacetamid bằng acid clorosulfonic chỉ
61% N-benzylacetamid được clorosulfo hóa vào vị trí para-, tác giả đã phân lập được
đồng phân o-(acetylaminomethyl)benzensulfonamid từ nước cái với hiệu suất 9% [13].
Nguyên liệu N-benzylacetamid có thể được tổng hợp từ benzylamin [38], từ
toluen và acetonitril [20], từ benzyl clorid và acetamid [143], benzyl bromid và
acetamid [139], từ benzyl clorid và acetonitril [63], từ alcol benzylic và acetonitril [93].
Tổng hợp mafenid đi từ nguyên liệu N-benzylacetamid có nhiều ưu điểm có thể

triển khai sản xuất ở quy mô lớn do quá trình tổng hợp qua 3 giai đoạn phản ứng với
những tác nhân và điều kiện tiến hành đơn giản. Hơn thế nữa, nguyên liệu ban đầu Nbenzylacetamid có thể được tổng hợp từ những nguyên liệu sẵn có trên thị trường như
acetamid, benzyl clorid, alcol benzylic, acetonitril. Ở giai đoạn deacetyl hóa 4homosulfanilamid thì việc tinh chế sản phẩm mafenid cũng đơn giản hơn các phương
pháp khác do sản phẩm thủy phân là acid acetic dễ dàng được loại đi bằng phương
pháp thay đổi pH.
1.2.1.2. Đi từ ethyl phenylacetat

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ ethyl phenylacetat
Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.2: Clorosulfo hóa ethyl phenylacetat
(1) thu được sulfonyl clorid 2. Từ hợp chất này tiến hành tạo sulfonamid với amoniac
thu được hợp chất 3. Thực hiện quá trình chuyển vị Hofmann amid 3 bằng tác nhân
Br2/NaOH thu được mafenid [65]. Phương pháp này sử dụng phản ứng Hofmann trong
giai đoạn cuối với việc dùng tác nhân có tính oxy hóa mạnh Br2 gây ra hiệu suất phản
ứng thấp, không thích hợp để nâng cấp quy trình ở điều kiện Việt Nam.

6


1.2.1.3. Đi từ N-benzylurethan
Quá trình tổng hợp cũng được tiến hành tương tự như phương pháp đi từ Nbenzylacetamid. Ở đây, chỉ thay N-benzylacetamid bằng N-benzylurethan (4) [65]. Quá
trình tổng hợp được thể hiện ở sơ đồ 1.3.

Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid base từ N-benzylurethan
Nguyên liệu N-benzylurethan được tổng hợp từ benzylamin và ethyl cloroformat
với hiệu suất 99% [63].

Phương pháp này tỏ ra ưu điểm hơn phương pháp đi từ N-benzylacetamid do
tăng được hiệu ứng không gian của mạch nhánh CH2NHCOOEt, làm tăng định hướng
của nhóm SO2Cl vào vị trí para- so với ortho-. Tuy nhiên, nguyên liệu N-benzylurethan
không sẵn có, việc tổng hợp chất này đi từ benzylamin và ethyl cloroformat với giá

thành nguyên liệu cao.
1.2.1.4. Đi từ N-(4-methylbenzyliden)benzylamin

Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid hydroclorid đi qua trung gian imin
7


Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.4: N-(4methylbenzyliden)benzylamin phản ứng với acid clorosulfonic thu được sulfonyl
clorid. Hợp chất này sau đó được xử lí với dung dịch NH3 10% thu được hợp chất imin
7. Thủy phân imin 7 bằng dung dịch HCl 20% thu được mafenid [65].
1.2.1.5. Đi từ phenylnitromethan
Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.5: Clorosulfo hóa phenylnitromethan
thu được 4-(nitromethyl)benzen sulfonyl clorid. Hợp chất này sau đó phản ứng với
dung dịch NH3 10% thu được 4-(nitromethyl)benzensulfonamid (8). Khử hóa
sulfonamid 8 bằng tác nhân Sn trong dung dịch HCl 15% thu được mafenid [65].
Phương pháp này có nhược điểm: nguyên liệu không sẵn có, nhóm -NO2 hút điện tử
làm quá trình clorosulfo hóa xảy ra khó khăn, tăng tỉ lệ sản phẩm phụ vào vị trí meta-.

Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid hydroclorid từ phenylnitromethan
1.2.1.6. Đi từ 4-(bromomethyl)benzensulfonamid

Sơ đồ 1.6: Tổng hợp mafenid base từ 4-(bromomethyl)benzensulfonamid
Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.6: Thêm từng phần 4(bromomethyl)benzensulfonamid (9) vào EtOH đã được bão hòa khí NH3, duy trì phản
ứng trong 3 ngày. Sau đó, hỗn hợp phản ứng được hồi lưu cho đến khí loại hết NH3 dư
thu được mafenid base [65]. Phương pháp này sử dụng nguyên liệu 9 đắt tiền, mặt khác
phản ứng của 9 với NH3 sinh ra sản phẩm phụ bis(4-aminosulfonylbenzyl)amin gây
khó khăn trong quá trình tinh chế sản phẩm.

8

1.2.1.7. Đi từ N-(4-aminobenzensulfonyl)acetamid
Diazo hóa N-(4-aminobenzensulfonyl)acetamid (10) thu được muối diazoni, sau
đó xử lí muối diazoni này với KCN, xúc tác CuSO4 thu được hợp chất cyano 11. Khử
hóa nhóm nitril của 11 bằng tác nhân Na/EtOH thu được 12. Cuối cùng, deacetyl hóa
12 bằng dung dịch kiềm thu được mafenid base [65]. Phương pháp này sử dụng KCN
là một nguyên liệu rất độc, khó khăn trong quá trình xử lí khối phản ứng và vấn đề môi
trường khi nâng cấp quy trình ở quy mô lớn. Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ
1.7:

Sơ đồ 1.7: Tổng hợp mafenid base từ amin 10
1.2.2. Phương pháp của Angyal (1950)
Mafenid được tổng hợp từ nguyên liệu ban đầu p-toluensulfonyl clorid (TsCl)
qua 4 giai đoạn với hiệu suất 11%. Đầu tiên, thực hiện phản ứng cloro hóa TsCl với
khí Cl2 ở 160℃ trong 10 giờ thu được p-cloromethylbenzensulfonyl clorid (13) với
hiệu suất 23%. Tiếp tục amin hóa 13 bằng NH3/EtOH thu được sulfonamid 14 với hiệu
suất 86%. Hợp chất 14 được phản ứng với hexamin trong CHCl3 thu được muối amoni
15 với hiệu suất 96%. Cuối cùng, thủy phân 15 bằng dung dịch HCl đặc/EtOH, sau đó
kiềm hoá về pH 9,4 bằng dung dịch NaOH 20% thu được mafenid base với hiệu suất
85% [13]. Các bước tổng hợp tiến hành theo sơ đồ 1.8:

Sơ đồ 1.8: Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonyl clorid
9