Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 2 OXA 6 AZABENZOBICYCLONONANE

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TỪ ĐỨC HÙNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC
DẪN XUẤT 2-OXA-6-AZABENZOBICYCLONONANE

LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC

Hà Nội-2016


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

TỪ ĐỨC HÙNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC
DẪN XUẤT 2-OXA-6-AZABENZOBICYCLONONANE

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: GS. TS. Nguyễn Văn Tuyến

Hà Nội - 2016

LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn T.S
Đặng Thị Tuyết Anh và GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến đã giao đề tài và tận tình
hƣớng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn TS. Trƣơng Hồng Hiếu và PGS. Lê Tuấn
Anh và các cán bộ phòng Hóa Dƣợc đã giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình
thực nghiệm và hoàn thành luận văn.
Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên lớp K8Đ- lớp Cao học
Hóa đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình tôi, bạn bè tôi
- những ngƣời đã luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian
học tập và thực hiện luận văn này.

Hà nội, ngày 25 tháng 12 năm 2016
Học viên

Từ Đức Hùng

i


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................... 2
1.1. Tổng quan về các hợp chất chứa nhân γ-piperidon .................................. 2
1.1.1. Khái quát về dẫn xuất γ-piperidon ........................................................ 2
1.1.2. Một số phƣơng pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân γ-piperidon ...... 4
1.2. Một số tính chất hóa học quan trọng của γ-piperidon............................... 7
1.2.1. Phản ứng C-ankyl hóa, C-vinyl hóa và C-aryl hóa tại nhóm carbonyl... 7
1.2.2. Phản ứng tạo liên kết C-N từ nhóm carbonyl ........................................ 9

1.2.3. Phản ứng tại nguyên tử nitơ trong vòng γ-piperidon ........................... 10
1.3 TỔNG QUAN VỀ PHƢƠNG PHÁP DOMENO.................................... 12
1.3.1. Tổng quan tình hình nghiên cứu ở nƣớc ngoài .................................... 12
1.3.2 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng của các anion........................... 14
1.3..3 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng thế SN2 và phản ứng Michael . 15
1.3.4 Phản ứng domino trên cơ sở xúc tác palladi......................................... 15
1.3.5 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng cộng hợp vòng Diels-Alder ..... 16
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM ................................................................... 29
2.1.Hóa chất và thiết bị................................................................................. 29
2.1.1.Hóa chất và dung môi .......................................................................... 29
2.1.2. Thiết bị xác định cấu trúc ................................................................... 29
2.1.3. Xác định cấu trúc, định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các
sản phẩm tổng hợp đƣợc............................................................................... 30
2.2.Tổng hợp các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane ........................ 30
2.2.1. Tổng hợp chất ban đầu (150): Tên 2,3,5,6-tetraaryl-γ-piperidon ......... 30
2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất từ (152a-152e): Tên chung 2-oxa-6azabenzobicyclononane. ............................................................................... 31
2.2.3. Khảo sát hoạt tính sinh học ................................................................. 38

ii


CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 40
3.1. Tổng hợp dẫn xuất 2,6-di(2-hydroxyphenyl)-3,5-diphenylpiperidin-4-one
(150)............................................................................................................. 40
3.2. Tổng hợp các dẫn xuất 2-oxa-6-azabenzobicyclononane ....................... 41
3.2.1. Tổng hợp chất (152a).......................................................................... 41
3.2.2. Tổng hợp chất (152b-152e). ............................................................... 44
KẾT LUẬN.................................................................................................. 47
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 48

iii


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
13

C- NMR

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon-13 (13C Nuclear Magnetic
Resonance)

DMSO

Dimethyl sulfoxide

1

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic
Resonance)

H- NMR

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)

MS

Phổ khối lƣợng va chạm điện tử (Electron Impact-Mass
Spectrometry)

H, C

Độ chuyển dịch hóa học của proton và cacbon

ppm

Phần triệu (parts per million)

s

singlet

dd

Double doulet

CHCl3

Clorofoc

EtOH

Etanol

MeOH

Metanol

OMe

Methoxy

SOCl2

Sulfonylchlorua

iv


NMR 152e

MỞ ĐẦU
Nghiên cứu phát triển phƣơng pháp mới tổng hợp các dị vòng có ý
nghĩa quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hóa dƣợc.
Khám phá và phát triển các phản ứng tổng hợp mới thúc đẩy và bổ sung vào
nền tảng kiến thức và các kỹ thuật thực nghiệm. Trên cơ sở các phƣơng pháp
mới có thể ứng dụng để tổng hợp các vật liệu mới cho các ngành khoa học
khác nhau.
Các hợp chất có chứa vòng piperidin là thành phần của nhiều hợp chất
có nguồn gốc thiên nhiên và tổng hợp, có hoạt tính sinh học lý thú, nhiều dẫn
xuất đã đƣợc ứng dụng làm thuốc chữa bệnh, chất bảo vệ thực vật, các chất
điều hòa sinh trƣởng … nên lớp chất này đã và đang đƣợc nhiều nhà khoa học
quan tâm nghiên cứu [1-6]. Hiện nay, các nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất
piperidin mới, nhất là các hợp chất γ-piperidon, có cấu trúc đa dạng, phong
phú và thử nghiệm hoạt tính sinh học nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính

sinh học cao, cũng nhƣ phát triển các phƣơng pháp mới, hiệu quả, thân thiện
với môi trƣờng đƣợc chúng tôi rất quan tâm nghiên cứu.
Mục tiêu chính của luận văn là nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các
hợp chất γ-piperidon thành các hợp chất mới 2-oxa-6-azabenzobicyclononane
và xác định hoạt tính sinh học của chúng. Đây là hƣớng nghiên cứu mới trong
lĩnh vực hóa học piperidin, có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao.
Vì vậy chúng tôi đã tiến hành lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp
và

hoạt

tính

sinh

học

của

các

dẫn

xuất

cua

azabenzobicyclononane” có ý nghĩa rất lớn về khoa học và thực tiễn.

1

2-oxa-6-


NMR 152e

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về các hợp chất chứa nhân γ-piperidon
1.1.1. Khái quát về dẫn xuất γ-piperidon
Các dẫn xuất chứa nhân γ-piperidon (Hình 1 là thành phần cấu trúc của
nhiều loại thuốc hóa dƣợc đƣợc ứng dụng trong thực tiễn điều trị bệnh và ứng
dụng trong nông nghiệp (thuốc diệt trừ dịch hại và điều hóa tăng trƣởng).
O

N
R

Hình 1
Đặc biệt từ các dẫn xuất γ-piperidon, đã tổng hợp đƣợc nhiều loại thuốc
hóa dƣợc hữu ích. Cụ thể, phentanil (2) (Sơ đồ 1) - một trong những loại
thuốc giảm đau mạnh nhất piperidin (nó có tác dụng giảm đau mạnh gấp 50
lần so với tác dụng của morphin) và phentanyl đƣợc tổng hợp bằng cách khử
imin (1), thu đƣợc bằng phản ứng trùng ngƣng anilin với N-phenetyl-γpiperidon, và cuối cùng thực hiện propionyl hóa thu đƣợc phenatyl [17].
Ph

O
+ Ph-NH2
N

Ph

H +, 

Ph

N

N
1

Sơ đồ 1

2

N

COEt

1. H 2. (EtO)2O
Ph

N
2

Ph


NMR 152e

Tất cả các loại thuốc giảm đau họ piperidin nói trên đều có tác dụng lên

cơ quan thụ cảm thần kinh opiat (opioid receptor) tƣơng tự nhƣ morphin,
cũng tạo sự phụ thuộc thuốc và gây nghiện. Việc nghiên cứu tổng hợp những
chất tƣơng tự với mức độ phụ thuộc thuốc thấp, (tính gây nghiện thấp, nhƣng
tăng mạnh tác dụng giảm đau) đã cho ra chất picenadol (10) (Sơ đồ 2) – quá
trình tổng hợp cũng xuất phát từ dẫn xuất ban đầu là γ-piperidon [1-7].
O
1.
MeO

N
Me
3

Ar

Ar

Li
ArLi
2. H+ , ,
(- H2O)

N
Me

Ar
+ Bu -Li+
- H+

Ar

n-C3H 7
CH 2OH
N
Me

Ar

H 2O
- MeOH

n-C3H 7
CH 2NMe2
N
Me

7

H +,

- LiBr

5

4

CH 2O
HC(O)NMe2,
H +, 

N
Me

Li

n-C3H 7

+ C3H 7Br

Ar
+ H 2, x/t.
- NHMe2

8

N
Me
6
n-C3H 7
Me
N
Me

9

n-C3H7
Me

HO

N
cis-picenadol
Me
10

Sơ đồ 2
Sử dụng rộng rãi trong điều trị tâm thần là thuốc droperodol (15) (Sơ
đồ 3) - Hoạt chất này cũng đƣợc dùng kết hợp với phentanil cho mục đính an
thần và gây mê. Trong quá trình tổng hợp dẫn xuất tetrahydropyridin,
phenylendiamin đƣợc ngƣng tụ với chất ban đầu γ-piperidon (11) [1-7].

3


NMR 152e

O

N

N

+
N
Bn

H 2N

11

- EtOH

N

NH

N

12

Bn

13

Bn

NH
O

N

N

NH
O

1. H 2/cat. (- PhMe)
N

NH 2

COOEt

NH 2
COOEt

COOEt H 2N

2. Cl

Bn
14

O

O
C6H4F

N

O

O

N

N

(15) droperidol

F

(16) benperidol

Sơ đồ 3
Nhƣ vậy, có thể thấy các hợp chất γ-piperidon có vai trò quan trọng
trong tổng hợp hóa dƣợc và thu hút đƣợc sự quan tâm chú ý của các nhà hóa
học thế giới.
1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa nhân γpiperidon
Các dẫn xuất γ-piperidon có nhiều ứng dụng trong thực tiễn, đặc biệt là
thành phần chính của nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học cao, vì vậy việc
phát triển các phƣơng pháp tổng hợp mới, nâng cao hiệu xuất tạo thành γpiperidon luôn là tâm điểm chú ý của các nhà hóa học [7-11].
Phƣơng pháp phổ biến đƣợc sử dụng tổng hợp γ-piperidon (18) (Sơ đồ
4) - Là dựa trên phản ứng của dẫn xuất axit axetodicacbonoic các anđehit và
các amin.

4

F


NMR 152e
O
O
R1

R2

R1

2 R4CHO

R3NH2

R4

R2
N

R4

R3

17

18

Sơ đồ 4
Srinivasan và các cộng sự đã tổng hợp thành công 2,6-diarylpiperidon
(21) (Sơ đồ 5) - Khi sử dụng dung dịch amoniac trong môi trƣờng rƣợu với sự
có mặt của xúc tác L-prolin [12]. Xúc tác L-prolin làm tăng đáng kể tốc độ
phản ứng và tăng hiệu suất phản ứng lên từ 1,5 đến 5 lần so với phƣơng pháp
thông thƣờng.
O
CHO
O

R
NH 3 (aq)

R +
R1

19

N
H

L-Proline
(cat.)
20

R1

21

R1

R = H, Me, CHMe2, COOEt
R1=H, 4-Me, 4-Cl, 2-Cl, 4-OMe, 2-OMe

Sơ đồ 5
Louis V. Adriaenssens thuộc đại học Glasgow, vƣơng quốc Anh đã
thực hiện thành công quá trình chuyển hóa dẫn xuất este-imin của βaminoaxit (22) thành γ-piperidon (23) (Sơ đồ 6) - Với các nhóm thế tại vị trí
2, 6. Phản ứng tổng hợp sử dụng phƣơng pháp chiếu xạ vi sóng với xúc tác là
dimetyltitanocen [13].

5


NMR 152e
R1
CO 2Me

H2N
HCl

R3

R2COR3
Et3N, CH2Cl2 , Na2 SO4
or Et3N, PhMe, 

R2

R1

Cp2 TiMe2 ;
PhMe-THF;
MW 65oC;
10 min

22

O
R3

H+

R3
R2

N

H

CO 2Me

N

R2

R1

R1

OMe

N

23

Sơ đồ 6
Xiao Dong Jia cùng các cộng sự đã thực hiện thành công phản ứng
Mannich kép (cross double Mannich reaction), sử dụng xúc tác I2 tạo thành
sản phẩm γ-piperidon (24a, b) (Sơ đồ 7) với hiệu xuất cao [14].
Ph

O

N

Ar1

+
Ph

O

O

cat. I2 (20 mol %)
+

MeCN, r.t., 12h
N

Comment [HT1]: ()

Ar2

Ar 2

N

Ar1

Ar1

N

Ph
(24a)

Ar 2

Ph
(24b)

Sơ đồ 7
Yan-Hong He lần đầu tiên đã áp dụng phản ứng Diels-Alder từ ba tác
nhân là andehit thơm, amin thơm và 2-cyclohexen-1-on với xúc tác là enzyme
HEWL (Hen Egg White Lysozyme) nhận đƣợc γ-piperidon (25) (Sơ đồ 8 ) Với hiệu xuất 98% và độ chọn lọc lập thể endo/exo tƣơng ứng là 90:10 [15].
O
Ar 1-CHO
+

Ar 2-NH2

O

Hen Egg
White Lysozyme

Sơ đồ 8
6

O

H

N
Ar 2
end o

Ar 1

+

25

exo

Ar 1
H
N
Ar 2

Comment [HT2]: ()


NMR 152e

Qua các tài liệu nghiên cứu tổng quan, có thể nhận thấy các hợp chất γpiperidon thu hút đƣợc sự quan tâm của các nhà hóa học tổng hợp hữu cơ…
Ngày càng nhiều các phƣơng pháp tổng hợp mới đã đƣợc áp dụng: Phản ứng
one-pot, phản ứng domino, phản ứng sử dụng xúc tác dị thể, phản ứng sử
dụng xúc tác enzyme… Tất cả các phƣơng pháp đều nhằm mục đích nâng cao
hiệu suất, giảm thiểu chi phí hóa chất, thời gian, năng lƣợng … Có đƣợc

Comment [HT3]: …

những thành công nhất định.
1.2. Một số tính chất hóa học quan trọng của γ-piperidon
1.2.1. Phản ứng C-ankyl hóa, C-vinyl hóa và C-aryl hóa tại nhóm

carbonyl
Do có khả năng phản ứng cao nên các hợp chất γ-piperidon có thể đƣợc
chuyển hóa thành nhiều dẫn chất có cấu trúc phong phú và chờ đợi nhiều hoạt
tính sinh học lý thú. Các công trình nghiên cứu chuyển hóa các dẫn xuất γpiperidon chủ yếu theo các hƣớng sau đây [7-9].
* Phản ứng C-ankyl hóa:
Nhóm carbonyl dễ dàng tham gia phản ứng với các hợp chất cơ kim và tạo
sản phẩm C-ankyl hóa. Harriman và các đồng sự đã nghiên cứu phản ứng của
piperidon (26) với dung dịch MeLi (29) trong ether thu đƣợc sản phẩm (27)

Comment [HT4]: () không in đậm

với hiệu xuất 51%; tuy nhiên, khi đảo ngƣợc trình tự các tác nhân, cho từ từ
MeLi vào dung dịch piperidone (26) chỉ thu đƣợc sản phẩm dimer duy nhất
(28) (Sơ đồ 9) với hiệu xuất 55% [16].

Comment [HT5]: ()

7


NMR 152e
O

N
O

OH

Ph

Me

cho MeLi
vào dd ( 29 )

N

OH

cho (29)
vào dd MeLi (-78 oC)
N

Bn

N

Bn

Bn
27

26

28

Sơ đồ 9
* Phản ứng C-vinyl hóa:
Phản ứng của γ-piperidon với hợp chất (30) tạo thành các hợp chất
xyanovinylpiperidin (31) ( Sơ đồ 10 ), khi có mặt của natri hyđrua và hiệu

xuất phản ứng đạt 95% [17].
CN

O

Et
O

O
P

+
O

monoglime
NaH, 5 oC, 1 - 1.5h
-(EtO)2PO2H

N

CN Et

R

R
31

R = H;
R = -COOCMe3

30

N

Sơ đồ 10
γ-Piperidon phản ứng với ankin khi có mặt của KOH và tạo thành sản
phẩm 4-etynylpiperidol (32) [18].

O

HO
R C

C

CH

N

N

Me

Me

8

32

C R

Comment [HT6]: () ko in đậm


NMR 152e

* Phản ứng C-aryl hóa:
T. M. Linders đã aryl hóa thành công γ-piperidon với dẫn xuất 1,4dimethoxybenzen khi có mặt của bazơ mạnh BuLi tạo thành sản phẩm (33)
(Sơ đồ 11), với hiệu xuất 44% [19].
O

Me
Me

O
HO

O

O

O

Me

Me

Me

O

BuLi

+
N

0oC

N
Me

Me

O

H +, , 1h

Me

N
Me

33

Sơ đồ 11
D. A. Klumpp đã nghiên cứu phản ứng ngƣng tụ γ-piperidon với
benzen trong sự có mặt của axit trifluorometanosulfonic tạo thành sản phẩm
(34) (Sơ đồ 12) với hiệu suất cao [20].
O
C6H 6

N
R

F 3C-SO 3H, 20oC, 3h
R = H;
R = Bn;
R = n-Pr.

N
R

34

R = H, n-Pr, Bn

Sơ đồ 12
1.2.2. Phản ứng tạo liên kết C-N từ nhóm carbonyl
Phản ứng amin hóa kết hợp với khử hóa nhóm carbonyl dẫn xuất γpiperidon bởi các hợp chất indolenine sẽ cho sản phẩm chứa N-(piperidin-4yl) (35) [21] (Sơ đồ 13) - Là sản phẩm trung gian điều chế hoạt chất có tác
dụng chống loạn thần.

9


NMR 152e
R2

R4

O

R3

+
N
O

N
H

R2

C

R3

R4

R1

R1

N

1. Pd/C, MeOH, 50 oC, 12h

35

2. KOH, i-PrOOH, , 24h, -COOEt

N

H

R1, R2 = H, Cl, I, Br, ankyl C1-C6, alcoxy C1-C6;
R3, R4 = H, ankyl C1-C6, Ph, C6H4-X;
(X=Cl, OH, NO 2, CN ...)

OEt

Sơ đồ 13
Hợp chất kháng histamin (37) đƣợc tổng hợp nhờ phản ứng amin khử
hóa hợp chất piperidon (36) bởi metylamin và sau cùng là phản ứng ankyl hóa
(Sơ đồ 14) [22]:
O

N
N

N

R1

3. Cl

36

OR2

1. MeNH2
2. [H];
N

Me

N
N

OR2

N

N

N
N

R1

N

37

R1 = H, -CH2C6H 4-Hal; R2=H, -CH 2-Hal, CH 2Ph, CH 2OCH 2Ph

Sơ đồ 14
1.2.3. Phản ứng tại nguyên tử nitơ trong vòng γ-piperidon
Hoạt chất kính thích đƣờng tiêu hóa (ruột và dạ dày) (38) đã đƣợc tổng
hợp từ hợp chất γ-piperidon qua một số bƣớc phản ứng nhƣ đƣợc mô tả trong
(Sơ đồ 15) [23].

Comment [HT7]: ()

10


NMR 152e
O

O

OMe

MeO

OH

O
+

R C
Cl

PhMe, TEA,
16h

N
H

R=F

O

CH 2-CH2-O-

OMe
OMe

MeO

N

MeOH/NaOH
20 oC, 14h

N
R

O

R

NOBn
NH 2OBn
PhMe, Py, 3h

[H]

OMe

THF, 0oC

N
R

Cl

R

NH 2
H

H
OMe

N

O

OCH2I, DMF,
0 oC, 3h

N

O

R

H 2N
O
Cl

COOH

H 2N

MeO

H

NH
H

OMe

OMe
N

38

R

Sơ đồ 15
Các hợp chất amit (41) là sản phẩm của quá trình N-axyl hóa γpiperdon (39) bởi các dẫn xuất cloanhydrit (40). Amit (41) đƣợc sử dụng nhƣ
các hợp chất trung gian trong tổng hợp hoạt chất chống virus (42) [24]. (Sơ đồ
16)
C6H 4Br-4
N
O

HO OH

Me

N

Cl
+
N
H HCl
39

Ar
O 40

Me
Ar =

N

N
Me

Me
,

O C Ar
41

N
N
Me

11

N
O C
42

Ar

OEt


NMR 152e

Sơ đồ 16
Tóm lại, qua các ví dụ về khả năng phản ứng của các trung tâm hoạt
động trong nhân γ-piperidon, có thể nhận thấy rằng các hợp chất có độ hoạt
động hóa học cao, dễ dàng tham gia vào các quá trình chuyển hóa, hứa hẹn
tạo ra nhiều sản phẩm, nhiều hợp chất mới có cấu tạo, tính chất và ứng dụng
hữu ích (thể hiện hoạt tính sinh học tốt).
1.3 TỔNG QUAN VỀ PHƢƠNG PHÁP DOMENO
1.3.1. Tổng quan tình hình nghiên cứu ở nƣớc ngoài
Khái niệm phản ứng domino đƣợc đƣa ra bởi Tietze, đó là phản ứng tạo
ra nhiều liên kết mới xảy ra trong cùng một điều kiện phản ứng mà không cần
bổ sung thêm tác nhân hoặc xúc tác do kết quả tƣơng tác của các trạng thái
trung gian hình thành từ giai đoạn trƣớc đó.
Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu ứng dụng phản ứng domino
trong tổng hợp các hợp chất dị vòng có cấu trúc lập thể phức tạp. Ƣu điểm nổi
bật của phản ứng domino là độ chọn lọc lập thể cao, phản ứng chỉ qua một
bƣớc duy nhất mà không cần phân lập các hợp chất trung gian. Hơn nữa, phản

ứng này thân thiện với môi trƣờng do tránh sử dụng các tác nhân và dung môi
độc hại, quá trình phản ứng xảy ra êm dịu.
1.3.1.Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng Michael
Phản ứng Michael domino đƣợc sử dụng rất hiệu quả trong tổng hợp các
hợp chất thiên nhiên đặc biệt là tổng hợp bất đối xứng. Scheerer và các cộng
sự tổng hợp lập thể diterpen salvinorin A là một hoạt chất hƣớng thần gây ảo
giác mạnh [1] (Sơ đồ 17). Trong chuỗi phản ứng tổng hợp, trải qua hai phản
ứng Michael liên tiếp tạo thành chìa khóa trung gian từ chất đầu (43) sử dụng
xúc tác tetra-n-butylamoni florua (TBAF). Hiệu suất phản ứng tạo thành
diastereome (44) đạt 99% và độ chọn lọc lập thể 99%.

12


NMR 152e
O

O

O
O

O

BOMO
O

BOMO

TBAF

O
O

O

H

O
AcO

O

-78 oC to 5 oC

H

H

O

OH

CH(OMe)2

OH

CH(OMe)2 99%
44 de: 99%

43

O

CO2 Me
salvinorin A

Michael
O
O
H
H H
BOMO
(MeO) 2HC

H
O

O

O
O

O

O

BOMO

O

Michael

O
CH(OMe)2

Sơ đồ 17
Atta và Pathak phát triển phản ứng Michael bất đối xứng là phản ứng
alkyl hóa nội phân tử tạo thành dị vòng 6 cạnh và cacbocyclic chứa ba trung
tâm bất đối xứng cạnh nhau [2]. Phản ứng domino xảy ra giữa vinyl sulfon
lập thể và diankyl manolat tạo thành đối quang tinh khiết (46) với hiệu suất và
độ chọn lọc lập thể cao (Sơ đồ 18).
RO2C

MsO

CO2 R

t-BuOK
+

BnO

CH2 (CO2 R) 2

SO 2p-Tol

THF, rt

OBn

45

BnO

SO 2p-Tol
OBn
R = Me: 68%
46
R = Et: 70%
de > 99% R = CN: 68%

Sơ đồ 18
Năm 2010, Lu và cộng sự công bố con đƣờng tổng hợp Tamiflu xuất
phát từ dietyl D-tactrat [3] (Sơ đồ 19). Giai đoạn chìa khóa là phản ứng
domino Michael Horner Wadsworth Emmons xuất phát từ nitroankan lập thể
(47). Sản phẩm là hợp chất vòng cyclohexen (48) với tỷ lệ hai đồng phân 3:1.
Hỗn hợp (48) chuyển thành Tamiflu qua ba giai đoạn nữa.

13


NMR 152e

i-Pent

O

CHO

+

NO2

AcHN

O
EtO
P
EtO

CO2Et

DBU, LiCl i-Pent
MeCN
-15 o C to 0 oC

O

CO2 Et

i-Pent

O

AcHN
NO 2

NO 2

48

san pham chinh 61% (3:1)

CHO

AcHN

CO2 Et
OEt
P
OEt
O

i-Pent

CO2 Et

+

AcHN

47

i-Pent

O

O

san pham phu

CO2 Et

AcHN
NH 2

NO 2

Sơ đồ 19
Năm 2007, Nagasaka công bố phản ứng cộng Michael và phản ứng
Mannich trên dị tố sử dụng TiCl4/tetra-n-butylamoni iodua [4] (Sơ đồ 20).
Phản ứng chuyển vị nội phân tử xảy ra giữa α,β-cacbonyl không no là
oxazolidinon và N-acyliminium ion trung gian đƣợc sinh ra từ phản ứng.
Phản ứng trải qua giai đoạn tạo phức iodo titanium enolat (50), trung gian
(50) tham gia phản ứng Michael tạo thành indolizidin lập thể (51) chứa 3
trung tâm bất đối với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể chấp nhận đƣợc.

N

N
O

R

R

OEt

O
49

TiCl4 (3 equiv.)
OTBAl (1.5 equiv.)
O AcOEt/CH 2Cl2
-20 o C to 40 o C

N

N
I

O

50

O
O
O

O
Ti
Ln

H
N
H

O
I
R

O
N

O

51
R = Ph, 60 %, de = 30%
R = Bn, 58%, de = 80%

Sơ đồ 20
1.3.2 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng của các anion
Đây là con đƣờng sử dụng rất hiệu quả trong tổng hợp toàn phần. Giai
đoạn đầu là phản ứng tạo thành anion trung gian hoặc tác nhân nucleophil do
kết quả của quá trình cộng hợp Michael, tiếp theo anion tạo thành sẽ tham gia
vào phản ứng domino.
Ghorai phát triển phản ứng domino bất đối dựa trên phản ứng ngƣng tụ
imino andol và cộng hợp aza-Michael trên cơ chất α-arylmethyliden-β-keto
este (Sơ đồ 21) [5]. Phản ứng của 2-aryl-N-sulfinylaldimin (52) và (E)-etyl 214


NMR 152e

benzyliden- 3-oxobutanoat (53) tạo thành piperidin (54) chứa hai trung tâm
bất đối ở vị trí 2 và 6 với độ chọn lọc lập thể trên 98% ee.
O
p-Tol

H
N
52

Ar

+
O

O

LDA/THF
p-Tol

-50 o C

O

OLi

H
N

O

O

Iminoaldol
OEt

Ar

p-Tol

Ar

O

N
Li

OEt
Ph

Ph

OEt
Ph

O

aza-Michael

53

OH

O

O

OLi

OEt
Ar
O

N
S

OLi

O

OEt
Ar

Ph

O

p-Tol
54 de > 99%
Ar = Ph, 55%
Ar = p-NO2 C 6H 4, 58%
Ar = p-ClC 6H 4, 62%
Ar = p-MeOC 6H 4 , 53%

N
S

OEt

Ph

Ar

p-Tol

O

N
S

Ph
p-Tol

Sơ đồ 21
1.3..3 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng thế SN2 và phản ứng Michael
Gharpure và Reddy sử dụng phản ứng domino để tổng hợp lập thể
tetrahydropyran thế tại các vị trí 2,3,3,6 (Sơ đồ 22) [6]. Phản ứng trải qua hai
giai đoạn là phản ứng thế SN2 dƣới tác dụng của xúc tác kiềm Cs2CO3 và phản
ứng cộng hợp Michael tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao và độ chọn lọc
lập thể trên 90%.
E1

E2
55
+

DMF, rt
I

R

R

E2CO Et
2
H

O

E2
R

H

O

H CO Et
2

57

CO2 Et

O

E1

E1
CsCO3

56

Sơ đồ 22
1.3.4 Phản ứng domino trên cơ sở xúc tác palladi
Năm 2007, Roy đã phát triển phƣơng pháp tổng hợp lập thể
mannopyranosyl coumarins dựa trên phản ứng domino Heck và lacton hóa
15


NMR 152e

(Sơ đồ 23) [7]. Phản ứng đƣợc xúc tác bởi Palladium thu đƣợc coumarins lập
thể với hiệu suất 86% và độ chọn lọc lập thể trên 90%.
OH
BnO
BnO

OBn
OBn
O
58

I
+

Pd(OAc) 2
NaHCO3
TBABr, DMF

CO2 Me

BnO
BnO

OBn
OBn
O

O
59

Heck
BnO
BnO

O

lactonization

OBn
OBn
O
MeO

OH
O

Sơ đồ 23
Pfeffer phát triển phản ứng tổng hợp tetrahydroisoquinolin chứa các nhóm

thế lập thể ở vị trí 1,3 dựa trên phản ứng Heck của phenylalanin lập thể (60)
và α,β-cacbonyl không no, tiếp theo là phản ứng cộng aza-Michael nội phân
tử. Phản ứng có hiệu suất tƣơng đối cao và độ chọn lọc lập thể cao (Sơ đồ 24)
[8].

Br

OTBS
NHTs

Pd(OAc) 2/PPh3
(10 % mol)

60

+

OTBS
NHTs

K2CO3, toluen
110 oC

O
R

OTBS
NTs
R

R
O

O

61

R = Me: 68%, de = 85%
R = n-Bu: 73%, de = 92%

Sơ đồ 24
1.3.5 Phản ứng domino trên cơ sở phản ứng cộng hợp vòng Diels-Alder
Boger phát triển phản ứng domino lập thể xuất phát từ 1,3,4-oxadiazole
(62). Phản ứng cộng hợp vòng Diels-Alder [4 + 2] xảy ra giữa một dien và
dienophil nội phân tử khởi tạo quá trình domino. Tiếp theo là quá trình tách
loại nitơ tạo thành 1,3-lƣỡng cực. Trung gian 1,3-lƣỡng cực đi vào phản ứng
đóng vòng [3 + 2] tạo thành sản phẩm (64) chứa tới 6 trung tâm bất đối xứng
với hiệu suất 57% và độ chọn lọc lập thể đạt 82% (Sơ đồ 25) [9].
16


NMR 152e

O

H

N
O

N
Me
MeO2 C

N
N

O

OMOM
Et

®ãng vßng [4+2]

O

OMOM

62

Et

Et

N
O
Me

-N 2

OBn

OBn
CO 2Me

CO 2Me

63

OMOM

H

N

N N O
Me N

o - Cl2 C 6H 4, 140 o C

BnO

H

N

MOMO
O
N

®ãng vßng [3+2]

Et

O

OBn

N

H

CO2 Me
64

Sơ đồ 25
Phát triển phƣơng pháp tổng hợp domino Knoevenagel-hetero-DielsAlder, Mykola D. Obushak và cộng sự [10] đã tổng hợp thành công 5-Aryl2H,6H- chromeno[40,30:4,5]thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-one qua bốn
bƣớc từ nguyên liệu đầu là 2-(3-aryl-3-chloro-2-propenyloxy)benzaldehyd và
4-thioxo-1,3-thiazolidin-2-one với hiệu suất cao (Sơ đồ 26).
Br
O
+

Cl
O

O
S

H

N

NaOAc

O
S
65

66

SCl

S
NH
O

Br

O

NH

Br

O

Cl

S

67

Br

O
S

Br

-HCl

O
Cl
S

S
S

O

NH
O
69

68

S

NH
O

70

Sơ đồ 26.
Năm 2013, nhóm nghiên cứu của Firouz Matloubi Moghaddam [11] đã
phát triển phƣơng pháp domino Knoevenagel-hetero-Diels-Alder nội phân tử
để tổng hợp thành công các dẫn xuất pentacyclic thiopyrano indole-annulated
benzo--sultone (73) và (74) từ các dẫn xuất indoline-2-thione (72) và 217


NMR 152e

formylphenyl (E)-phenylethenyl sulfonate (71) (Sơ đồ 27). Phản ứng thực
hiện trong dung môi nƣớc cho hiệu suất cao (>80%).
R2

R1

R
+

2

CHO
O
S
O
O
71

R

O

Ph

endo-E -sy n
Ph

SO 2
H
Ph
S H

H

2

N
R 3 73

R1

R2

S
72

R1

S

O2
O S

N

N
R3

R3

R1

O

S Ph

H

1

R

O
R

2

SO 2

H
Ph
S H

N
R 3 74

SO2
exo-E -anti

Sơ đồ 27.
Tổng hợp chọn lọc lập thể hexahydro-chromene và tetrahydro-pyrano[
2,3-d]pyrimidine-annulated benzo--sultone (76) và (77) đã đƣợc nhóm
nghiên cứu của Mehdi Ghandi thực hiện thành công qua phản ứng domino
Knoevenagel-hetero-Dielse Alder (Sơ đồ 28) [12].

O

O S O
O
O

O
35

O

O

H

O

H
SO 2
76

O

H

O

H

+
O

H

H
SO 2
77

75

Sơ đồ 28.
Nhóm nghiên cứu của Mykola D. Obushak [13] đã phát triển phƣơng
pháp mới hiệu quả tổng hợp 6H-chromeno[40,30:4,5]thiopyrano[2,3d][1,3]thiazol-4-ium-2-olate (73) sử dụng phản ứng domino Knoevenagelhetero-Diels-Alder từ 2-(2-propynyloxy)benzaldehyd (78) và 4-thioxo-1,3thiazolidin-2-one (79) và phƣơng pháp oxi hóa (Sơ đồ 29).
18

NMR 152e

H
N

S
S

O
O

+

NH

S

78

NaOAc, AcOH

O

4h
O
79

O

80

S

O

O

S

NH
81

O

S

S
N

N

S

S
83

S
82

O

O

O

Sơ đồ 29.
Nhóm nghiên cứu của Firouz Matloubi Moghaddam [14] đã công bố về
phƣơng pháp tổng hợp hiệu quả các hợp chất heterpolycyclic mới thông qua
phản ứng domino Knoevenagel-hetero-DielseAlder giữa O-acrylated
salicylaldehyde (84) với 4-hydroxydithiocoumarin (85) trong dung môi nƣớc
(Sơ đồ 30). Sử dụng dung môi nƣớc có nhiều thuận lợi: an toàn, thân thiện với
môi trƣờng và chi phí thấp. Phản ứng xảy ra trong thời gian ngắn, hiệu suất
tạo sản phẩm cao và không cần sử dụng xúc tác.
S
S

S

S

O

R2

R

O

R2

3

R3
O

2

R

O

OH

CHO

R1

R1

O

S
R3

87

O

86

+
O

R1

O

S

S

85

S

84

O
O

O

S

R2
O
R1

O

R3

R2

O

90

88

R1

19

H

S

R1

R3

S

S
R2

O

S R3
H
O
O
89

H

O
R2

S R3

H

O
R1

91

H
O

H