Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC
DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI
CLARITHROMYCIN 500 MG

Cán bộ hướng dẫn

Sinh viên thực hiện

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

DƯƠNG MINH CHIẾN
MSSV: 12D720401197
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C

Cần Thơ, năm 2017


TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC
MÃ SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC
DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI
CLARITHROMYCIN 500 MG

Cán bộ hướng dẫn

Sinh viên thực hiện

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

DƯƠNG MINH CHIẾN
MSSV: 12D720401197
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C

Cần Thơ, năm 2017



i

LỜI CẢM ƠN
Em xin kính gửi lời biết ơn sâu sắc đến Cô DS.CKI. Trầm Hạnh Dung đã tận tình
hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm và nhiệt tình góp ý để em hoàn thành
khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn Thầy DS.CKII. Nguyễn Văn Ảnh và Cô Nguyễn Thị
Tốt đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để em được công tác tại xưởng sản
xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam.
Em rất cảm ơn Cô Phạm Thị Kim Oanh, Chị Lê Trần Anh Tú, Chị Lý Thanh Mai,
Chị Trịnh Thị Thùy Phương, Anh Huỳnh Văn Phi và tất cả các anh chị em trong
xưởng sản xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam đã hết lòng giúp đỡ,

hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi giúp em nghiên cứu trong thời gian vừa qua.
Em xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Bào chế - Công nghiệp dược, bộ môn
Hóa phân tích - Kiểm nghiệm đã tạo điều kiện giúp em hoàn thành nghiên cứu này.
Mình xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các bạn lớp Đại học Dược 7C đã động viên,
khuyến khích để Chiến hoàn thành nghiên cứu này.
Con xin gửi lời cảm ơn đến Ba Mẹ đã luôn ở bên con mỗi khi con vấp ngã, là chỗ
dựa tinh thần - vật chất và là nguồn động viên lớn nhất để con hoàn thành luận văn
này.
Em xin chân thành cảm ơn !!!

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …
Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến


ii

LỜI CAM ĐOAN
Em xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của em. Các số liệu, kết quả nêu
trong khóa luận là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình
nghiên cứu nào khác.

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …
Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến


iii

TÓM TẮT
Ngày nay với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng bào chế mới
làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trong đó thuốc nổi là dạng thuốc với nhiều ưu điểm
như tăng cường tác dụng tại chỗ, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày, tăng
cường sinh khả dụng qua đường uống,… Chính vì thế đề tài được thực hiện nhằm
nghiên cứu một dạng bào chế mới giúp giảm liều dùng, số lần dùng thuốc trong ngày
cho bệnh nhân bị viêm loét dạ dày - tá tràng do xoắn khuẩn Helicobacter pylori gây ra
và để hạn chế tác dụng phụ, độc tính của thuốc sử dụng trong phác đồ điều trị. Đề tài
được thực hiện với các mục tiêu sau: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis, thiết kế công thức cơ bản cho
viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
Đầu tiên đề tài xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất
clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis gồm các chỉ tiêu như: Tính đặc
hiệu, khoảng tuyến tính, độ đúng và độ chính xác để đánh giá việc thẩm định quy trình
định lượng. Bước tiếp theo đề tài tiến hành thiết kế công thức cơ bản cho viên nén nổi
clarithromycin 500 mg bằng cách khảo sát tỷ lệ các loại tá dược như: Tá dược tạo
khung matrix, tá dược tạo khí, tá dược dập thẳng để đánh giá các chỉ tiêu tiềm thời nổi,
thời gian nổi và tính nguyên vẹn của viên để từ đó xây dựng công thức cho viên
Placebo. Khi đã khảo sát tá dược và bào chế được viên Placebo đề tài tiến hành phối
hợp dược chất để dập viên, sau đó kiểm nghiệm bán thành phẩm trước khi dập viên (tỷ
trọng biểu kiến, độ trơn chảy của bột) và kiểm tra thành phẩm sau khi dập viên (hình
thức cảm quan, định tính, định lượng, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn,
tiềm thời nổi, thời gian nổi và độ hòa tan giải phóng hoạt chất sau 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 8
giờ và 12 giờ). Từ kết quả kiểm nghiệm chọn ra công thức đạt các yêu cầu làm công
thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
Qua quá trình khảo sát xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất
clarithromycin thì đề tài đã đạt các chỉ tiêu đề ra về tính đặc hiệu (Atrang/Agiadinh = 1,24
% < 2 %), khoảng tuyến tính (R2 = 0,99786), độ đúng (tỷ lệ phục hồi tìm được nằm
trong khoảng 98 % - 102 %) và độ chính xác (RSD = 1,715 % < 2 %). Đối với giai

đoạn thiết kế công thức: Sau khi khảo sát sự ảnh hưởng của các loại tá dược, đề tài dựa
vào thời gian tiềm thời nổi (dưới 180 giây), thời gian nổi (trên 8 giờ) và tính nguyên
vẹn của viên (viên không được rã vụn) để chọn ra tỷ lệ các loại tá dược phù hợp. Đề
tài tiếp tục phối hợp giữa tá dược với hoạt chất và tiến hành thiết kế công thức bằng
phần mềm Design - Expert. Kết quả công thức đã thiết kế gồm: Tỷ lệ CLA là 50 %,
hỗn hợp HPMC K15M : HPMC K4M (15 : 5) với 3 mức 8 %, 15 %, 20 %, tỷ lệ
natribicarbonat là 10 %, acid citric với 3 mức 2 %, 5 %, 7 %. Lượng Avicel sẽ được
điều chỉnh để phù hợp với sự thay đổi tỷ lệ các tá dược khác. Tỷ lệ tá dược trơn bóng


iv
vẫn giữ nguyên như dự kiến ban đầu. Tiến hành bào chế các viên từ 9 công thức đã
được thiết kế, sau đó kiểm tra bán thành phẩm và thành phẩm, đề tài đã chọn ra được
một công thức cơ bản đạt được các chỉ tiêu đã đề ra. Công thức gồm: CLA 54 %, hỗn
hợp HPMC 20 %, natribicarbonat 10 %, acid citric 7 %, avicel pH 102 11,77 %,
magnesi stearat 1,24 %, talc 0,62 %, silicondioxyd 0,2 %. Với kết quả kiểm nghiệm
bán thành phẩm (độ ẩm của bột: 1,34 %; tỷ trọng biểu kiến: 0,668; Góc nghỉ α: 20,9 o)
và thành phẩm đạt các yêu cầu về hình thức cảm quan: Viên nén dài, màu trắng, bề
mặt viên nhẵn, thành cạnh viên lành lặn; độ đồng về khối lượng: Không có viên nào có
khối lượng lệch quá 5 % so với giá trị trung bình; định tính: Phổ hấp thu UV - Vis của
mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau; định lượng: Hàm lượng hoạt chất
clarithromycin là 101,45 %; độ cứng: 0,306 %; độ mài mòn: 0,554 %; FLT: 56 giây;
TFT: 13 giờ; độ hòa tan sau 1 giờ là 7,63 %, sau 2 giờ là 14,60 %, sau 4 giờ là 40,41
%, sau 8 giờ là 90,99 %, sau 12 giờ là 98,15 %.
Sau quá trình thực hiện « Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên
nén nổi clarithromycin 500 mg » rút ra kết luận như sau: Xây dựng và thẩm định thành
công quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis;
thiết kế công thức cơ bản và bào chế thành công viên nén nổi clarithromycin 500 mg;
xây dựng được một số chỉ tiêu kiểm nghiệm cơ bản bán thành phẩm và thành phẩm
viên nén nổi clarithromycin 500 mg.

v

MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN ................................................................................................................... i
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................................ii
TÓM TẮT...................................................................................................................... iii
MỤC LỤC ..................................................................................................................... v
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH ..................................................................................................... ix
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ VIẾT TẮT ........................................................................ x
CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU ................................................................................................... 1
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................... 3
2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng ........................................................................ 3
2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT...................................................................................... 3
2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT .......................................................................... 3
2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori ........................................... 3
2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi .................................................................................................. 3
2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày ................................................................. 3
2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày ............................................................. 4
2.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày.............................................................. 9
2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày ................................. 9
2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin ........................................................................... 10
2.3.1 Tính chất hóa học ................................................................................................. 10
2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA ....................................................................... 11
2.4 Tổng quan về tá dược ...................................................................................................... 12
2.4.1 Khái niệm và phân loại về TD .............................................................................. 12
2.4.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của TD ...................................................... 13

2.4.3 Tổng quan về một số loại tá dược sử dụng trong bào chế VNN CLA 500 mg .... 13
2.4.4 Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ dày ................ 15
2.5 Tổng quan về thiết kế công thức ...................................................................................... 16
2.5.1 Khái niệm ............................................................................................................. 16
2.5.2 Các giai đoạn thiết kế công thức .......................................................................... 16
2.6 Một số nghiên cứu có liên quan ở việt nam và trên thế giới .......................................... 17
2.6.1 Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam ........................................................ 17
2.6.2 Một số nghiên cứu có liên quan trên thế giới ....................................................... 17
CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................... 19
3.1 Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................................... 19
3.1.1 Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................... 19


vi
3.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu............................................................................................ 19
3.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................................ 19
3.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................................ 19
3.2 Nguyên liệu, hóa chất và trang thiết bị ............................................................................ 20
3.2.1 Nguyên liệu, hóa chất ........................................................................................... 20
3.2.2 Trang thiết bị ........................................................................................................ 21
3.3 Phương pháp nghiên cứu .................................................................................................. 21
3.3.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ
UV - Vis......................................................................................................................... 21
3.3.2 Thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg ............................................ 24
3.3.3 Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm cho
các viên nén nổi CLA 500 mg cơ bản .......................................................................... 30
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................... 34
4.1 Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang
phổ UV - Vis ........................................................................................................................... 34
4.1.1 Tính đặc hiệu ........................................................................................................ 35

4.1.2 Khoảng tuyến tính ................................................................................................ 36
4.1.3 Độ chính xác ………………………………………………………………………... 36
4.1.4 Độ đúng ................................................................................................................ 37
4.2 Kết quả thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg cơ bản ............................. 38
4.2.1 Kết quả nghiên cứu bào chế viên Placebo ............................................................ 38
4.2.2 Kết quả xác định công thức cơ bản ...................................................................... 43
4.3 Kết quả thực nghiệm kiểm nghiệm bán thành phẩm và thành phẩm của các công
thức cơ bản .................................................................................................................... 45
CHƯƠNG 5. THẢO LUẬN.......................................................................................... 57
5.1 Về mặt xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang
phổ UV - Vis ........................................................................................................................... 57
5.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg .......................................... 58
5.2.1 Về mặt nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế ............................................... 58
5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế …………….............………...…………..……. 62
5.3 Về mặt kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm
VNN CLA 500 mg cơ bản...................................................................................................... 63
5.3.1 Về kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm .......................................................... 63
5.3.2 Về kết quả kiểm nghiệm thành phẩm ................................................................. 64
KẾT LUẬN ................................................................................................................. 65
ĐỀ NGHỊ ..................................................................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 67


vii

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng ................................................14
Bảng 3.1. Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng ...............................................20
Bảng 3.2. Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng ......................................................21

Bảng 3.3. Thành phần của mẫu giả định và mẫu trắng .................................................22
Bảng 3.4. Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn …………………………………………… 23
Bảng 3.5. Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn ........................................................24
Bảng 3.6. Thành phần công thức dự kiến cho 1 viên Placebo ......................................25
Bảng 3.7. Thành phần công thức khảo sát tá dược dính Avicel ....................................26
Bảng 3.8. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K4M và acid citric ............27
Bảng 3.9. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K15M và acid citric ..........27
Bảng 3.10. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC 615 và acid citric ............28
Bảng 3.11. Thành phần công thức khảo sát sự phối hợp tá dược HPMC .....................28
Bảng 3.12. Các công thức cơ bản VNN CLA được thiết kế .........................................29
Bảng 3.13. Yêu cầu phần trăm giải phóng hoạt chất của VNN CLA 500mg ...............32
Bảng 4.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu CLA .......................................................34
Bảng 4.2. Kết quả khảo sát sự ổn định độ hấp thu mẫu thử theo thời gian ...................34
Bảng 4.3. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 762 nm ………………………. 35
Bảng 4.4. Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 762 nm .........................36
Bảng 4.5. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng VNN CLA ...............36
Bảng 4.6. Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng VNN CLA ...............37
Bảng 4.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Avicel ..................................38
Bảng 4.8. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M và acid citric ........................39
Bảng 4.9. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K15M và acid citric ......................40
Bảng 4.10. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC 615 và acid citric ........................41
Bảng 4.11. Kết quả khảo sát sự phối hợp của HPMC K4M và HPMC K15M .............42
Bảng 4.12. Các công thức được thiết kế và kết quả các thông số cơ bản .....................43
Bảng 4.13. Thành phần công thức cơ bản cho 1 viên CLA 500 mg ............................. 44
Bảng 4.14. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm của 9 công thức cơ bản .................45
Bảng 4.15. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 1 ....46
Bảng 4.16. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 2 ....47
Bảng 4.17. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 3 ....48
Bảng 4.18. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 4 ....49
Bảng 4.19. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 5 ....50

Bảng 4.20. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 6 ....51
Bảng 4.21. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 7 ....52


viii
Bảng 4.22. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 8 ....53
Bảng 4.23. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 9 ....54


ix

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 2.1. Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí ..................................................4
Hình 2.2. Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt .................................................................5
Hình 2.3. Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi ...............................................6
Hình 2.4. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi ............................................................. 6
Hình 2.5. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng ............................................7
Hình 2.6. Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu ...................7
Hình 2.7. Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí ............................................................... 8
Hình 2.8. Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng .................9
Hình 2.9. Cấu tạo hóa học của CLA ..............................................................................10
Hình 2.10. Cấu trúc hóa học của HPMC .......................................................................13
Hình 3.1. Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên Placebo ..............................................25
Hình 3.2. Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên nén nổi CLA ......................................30
Hình 4.1. Phổ hấp thu UV - Vis của nguyên liệu CLA, mẫu chuẩn CLA và dung môi
HCl.................................................................................................................................34
Hình 4.2. Biểu đồ thể hiện sự ảnh hưởng của độ hấp thu theo thời gian ......................35
Hình 4.3. Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử chứa hoạt chất, mẫu giả định và mẫu
trắng ............................................................................................................................... 35

Hình 4.4. Đồ thị tuyến tính của độ hấp thu CLA theo nồng độ ....................................36
Hình 4.5. Quá trình nổi của viên nén nổi CLA 500 mg ................................................55
Hình 4.6. Viên nén nổi CLA 500 mg theo 9 công thức cơ bản .....................................56


x
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
λmax

Bước sóng hấp thu cực đại

BĐM

Bình định mức

CLA

Clarithromycin

ctv

Cộng tác viên

dd

Dung dịch

ICH

International Conference on Harmonization

FLT

Floating Lag Time (tiềm thời nổi)

GPHC

Giải phóng hoạt chất

hh

Hỗn hợp

HP

Helicobacter Pylori

HPC

Hydroxypropyl cellullose

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

IR

Infrared (phổ hồng ngoại)

MC

Methyl Cellulose

NaCMC

Natricarboxy methylcellulose

NSAIDs

Thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroid

PPI

Nhóm thuốc ức chế bơm proton H+

RSD

Relative Standard Deviation (độ lệch chuẩn)

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TD

Tá dược

TFT

Total Floating Time (tổng thời gian nổi)

TT F

Thuốc thử Folin ciocalteu : H2O với tỷ lệ 1 : 2

USP

United States Pharmacopeial

UV - Vis

Ultraviolet - Visible (quang phổ tử ngoại khả kiến)

VLDD TT Viêm loét dạ dày tá tràng
VNN

Viên nén nổi

w/v

Weight in volume (khối lượng trong thể tích)


1

CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU
Hiện nay, đường uống vẫn là phương pháp phân phối thuốc thuận lợi, ít biến
chứng, an toàn, thường được sử dụng nhất do dễ dàng quản lý, bệnh nhân dễ sử dụng
và chi phí thấp. Tuy nhiên sinh khả dụng của các dạng thuốc đường uống truyền thống
thường không ổn định, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tốc độ làm rỗng dạ dày, cửa sổ

hấp thu hẹp ở ruột non,… Nên hiệu quả điều trị chưa cao (Lê Minh Phương, 2014).
Ngày nay với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng bào chế mới làm
tăng sinh khả dụng của thuốc trong đó có dạng thuốc nổi với nhiều ưu điểm như tăng
cường tác dụng tại chỗ của thuốc tại dạ dày, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày
giúp quá trình hòa tan phóng thích dược chất diễn ra thuận lợi hơn. Dược chất được
hòa tan trong dịch dạ dày nên khi xuống ruột đã ở dạng dung dịch làm sự hấp thu
thuốc dễ dàng hơn, sinh khả dụng của thuốc được tăng lên, nhờ đó có thể giảm liều và
giảm số lần dùng thuốc, hạn chế độc tính của thuốc khi sử dụng cho bệnh nhân
Clarithromycin là một trong những kháng sinh được ưu tiên sử dụng trong phác đồ
điều trị bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng do Helicobacter Pylori với đặc tính bền vững
trong môi trường acid. Clarithromycin khi uống hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và
sinh khả dụng của clarithromycin dạng nguyên vẹn đạt khoảng 55 %. Thời gian bán
thải của clarithromycin tương đối ngắn là 3 giờ - 4 giờ khi người lớn uống 250 mg
clarithromycin và là 5 giờ - 7 giờ khi người bệnh uống liều 500 mg, thời gian bán thải
của clarithromycin kéo dài ở người suy thận do clarithromycin thải trừ khoảng 20 % 30 % qua nước tiểu (Bộ Y Tế, 2010b).
Bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng là bệnh phổ biến. Trên thế giới tỷ lệ mắc bệnh
viêm loét dạ dày - tá tràng khoảng 10 % và ở Việt Nam tỷ lệ này là 6 % - 7 %, một
trong những nguyên nhân chính gây ra bệnh là do xoắn khuẩn Helicobacter pylori
(Cao Văn Thu, 2008; Phạm Bá Tuyến, 2014). Để điều trị bệnh viêm loét dạ dày - tá
tràng do Helicobacter pylori gây ra thì phải tuân thủ theo phác đồ điều trị từ 7 ngày
đến 14 ngày do đó để có được hiệu quả điều trị thì người bệnh phải uống liều cao
nhiều lần trong ngày nên dễ ảnh hưởng bởi tác dụng không mong muốn hay độc tính
của thuốc như rối loạn tiêu hóa, rối loạn chức năng gan thận, có thể gây điếc.
Hiện nay tại Việt Nam vẫn chưa có dạng thuốc nổi chứa hoạt chất clarithromycin
và số lượng các nghiên cứu bào chế dạng thuốc nổi chứa clarithromycin trên thế giới
vẫn còn hạn chế. Để tăng cường tác dụng của thuốc và kéo dài thời gian lưu của thuốc
tại dạ dày cũng như góp phần nghiên cứu tìm ra dạng bào chế mới có chứa dược chất
clarithromycin. Do đó, việc phối hợp tá dược để giúp quá trình hòa tan phóng thích
hoạt chất diễn ra thuận lợi hơn là cực kì quan trọng nên đề tài này “Nghiên cứu phối
hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg” được tiến

hành với các mục tiêu sau:


2

1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng clarithromycin bằng phương
pháp quang phổ UV - Vis.
2. Thiết kế công thức bào chế cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
3. Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm
cho các công thức viên nén clarithromycin 500 mg cơ bản.


3

CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng (VLDDTT)
2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT
Bệnh VLDDTT là tình trạng niêm mạc bị tổn thương bề mặt vượt quá lớp cơ niêm
do tác động của dịch vị dạ dày. Đây là một bệnh đã được biết từ lâu và khá phổ biến
trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Mặc dù đã có những tiến bộ lớn trong chẩn đoán
và điều trị, nhưng bệnh này vẫn là một vấn đề sức khỏe lớn bởi số lượng bệnh nhân
nhiều, tính chất của bệnh là mạn tính và dễ tái phát, chi phí điều trị cao và có thể gây
một số biến chứng (Nguyễn Lâm Việt và ctv, 2011).
2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT
- Nhiễm trùng: Helicobacter pylori (HP), Herpes simplex virus, Cytomegalo
virus, nhiễm trùng do lao.
- Do thuốc: Các thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroids (NSAIDs),
corticosteroids (khi dùng chung với NSAIDs), bisphosphonat, clopidogrel, kaliclorid,
điều trị bằng hóa chất như 5 - fluouracil.
- Loét do tự miễn.

- Loét do liên quan đến bệnh mạn tính hoặc suy đa tạng như loét do stress, bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ gan, suy thận, ghép tạng.
- Các nguyên nhân khác: U bài tiết gastrin (Gastrinoma gây hội chứng Zollinger Ellison), tăng hoạt động của tế bào G ở hang vị, chiếu xạ, bệnh Corhn (Nguyễn Lâm
Việt và ctv, 2011).
2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori
Các phối hợp thuốc có clarithromycin (CLA) thường được sử dụng trong phác đồ
điều trị VLDDTT do HP:
- Kháng H2 hoặc PPI + CLA hoặc azithromycin + amoxicillin.
- Kháng H2 hoặc PPI + metronidazol hoặc tinidazol + CLA hoặc azithromycin.
Tại Việt Nam, CLA được sử dụng với liều 500 mg trong các phác đồ trên
(Nguyễn Lâm Việt và ctv, 2011).
2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi
2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày
Hệ thống nổi hay hệ thống có kiểm soát thủy động lực học là những hệ thống có
khối lượng riêng nhỏ hơn dịch dạ dày (d ≈ 1,004 g/cm3) nên có khả năng nổi trong dạ
dày mà không bị tác động bởi tốc độ làm rỗng dạ dày trong một thời gian dài. Trong
lúc hệ thống nổi, thuốc được phóng thích từ từ với tốc độ mong muốn từ hệ thống. Sau
khi thuốc phóng thích hoàn toàn, phần còn lại của hệ thống sẽ được đẩy ra khỏi dạ
dày. Kết quả là làm tăng thời gian lưu của thuốc ở dạ dày và kiểm soát tốt hơn sự dao
động nồng độ thuốc trong máu (Shweta A. et al., 2005; Shah S.H. et al., 2009).


4
2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày
2.2.2.1 Dựa vào kỹ thuật bào chế
Thuốc nổi được chia thành hai loại: Thuốc nổi đơn liều và thuốc nổi đa liều.
2.2.2.2 Dựa vào cơ chế nổi trong dạ dày

 Dạng thuốc nổi có sủi bọt khí CO2
Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào quá trình sinh khí và quá trình bắt giữ khí được

sinh ra làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc bằng cách thêm vào khung xốp trơ
các tác nhân tạo khí.

 Dạng thuốc nổi nhờ sinh khí CO2
Viên nén nổi (VNN) một lớp: Được tạo thành bằng cách trộn đồng nhất tác nhân tạo
khí CO2 và thuốc trong khung xốp viên nén.

Tác nhân sủi bọt
Thuốc
Dịch dạ dày

Khí carbonic
Polymer
Màng bán thấm:
- Nước thấm
- CO2 không thấm

Hình 2.1. Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí
Viên nén nổi hai lớp: Được bào chế bằng cách nén các thành phần tạo khí trong
một lớp có chứa các keo thân nước và thuốc được chứa trong một lớp khác có thể tạo
nên viên nén nổi hai lớp cho tác dụng phóng thích kéo dài (Debjit B. et al., 2009).
Viên nén nổi ba lớp (viên gồm có ba lớp): Lớp phóng thích tức thời cung cấp liều
ban đầu từ dạng thuốc, lớp thứ hai chứa polyme (kiểm soát quá trình phóng thích hoạt
chất) và thuốc, lớp thứ ba chứa hỗn hợp tác nhân tạo khí.
Dạng nhiều vi hạt đóng trong một đơn vị phân liều: Gồm nhiều hạt thuốc nhỏ đóng
trong một đơn vị phân liều có thể là viên nén hay viên nang. Mỗi hạt thuốc nhỏ được
xem là một đơn vị cấu trúc gồm có nhân chứa hoạt chất ở bên trong được bao bọc bởi
lớp tá dược tạo khí và kế đến là màng polyme ở ngoài cùng. Khi tiếp xúc với môi
trường hòa tan, dạng thuốc tan rã giải phóng những hạt thuốc nhỏ bên trong. Dịch môi
trường hòa tan thấm vào hạt thuốc hòa tan các thành phần của lớp tá dược tạo khí. Khí

carbonic được sinh ra và bị bắt giữ bởi khung gel làm cho hạt thuốc trương phồng lên
với khối lượng riêng nhỏ hơn 1 g/cm3 và nổi trong dạ dày (Shweta A. et al., 2005).


5

Hạt thuốc phóng
thích kéo dài (a)
Lớp tạo bọt khí (b)
(Lớp trong/lớp ngoài)
Lớp màng
trương phồng (c)
(c)
A

B

C

Hình 2.2. Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt
Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion: Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion được
tạo thành từ những hạt nhựa trao đổi ion được gắn với ion bicarbonat và một thuốc tích
điện âm, sau đó những hạt nhựa này được bao trong một màng bán thấm để tránh sự
mất nhanh CO2. Khi tiếp xúc với môi trường acid của dịch dạ dày, ion carbonat trao
đổi với ion Cl- sau đó phản ứng với ion H+ giải phóng khí CO2. Khí CO2 sinh ra bị bắt
giữ trong màng bán thấm giúp thuốc nổi trong dạ dày, thuốc được phóng thích khỏi
nhựa trao đổi ion bằng sự trao đổi với những ion hiện diện trong dịch tiêu hóa. Tốc độ
phóng thích được kiểm soát bởi quá trình tái trao đổi ion này và phụ thuộc vào bề mặt
khuếch tán, chiều dài khuếch tán, tỷ lệ dược chất nhựa trao đổi ion, tiếp theo là sự
khuếch tán của dược chất ra khỏi nhựa ion. Sự phóng thích hoạt chất tỷ lệ thuận với

nồng độ ion trong dịch tiêu hóa và phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi như nồng
độ ion, pH, nồng độ chất điện giải,… trong lòng ống tiêu hóa (Brahma N.S. and Kwon
H.K., 1999).
Dạng thuốc nổi như mảng bè: Thành phần của dạng thuốc gồm có một tác nhân tạo
gel và muối bicarbonat hay muối carbonat. Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, dung dịch tạo
gel trương phồng và hình thành một gel nhớt dính chứa những bọt khí CO2 bị bắt giữ
bên trong, mỗi phần dịch trương phồng hình thành một lớp gel liên tục được gọi là
bè. Thuốc nổi nhờ sự hình thành CO 2 làm giảm khối lượng riêng của thuốc và
phóng thích hoạt chất từ từ trong dạ dày.


6

Hình 2.3. Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi

 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi
Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào buồng nổi là buồng chân không hay buồng chứa
đầy khí (không khí hay khí trơ vô hại). Trong khi đó bể chứa thuốc được nang hóa bên
trong một cấu trúc vi xốp có những lỗ nhỏ ở mặt trên và mặt dưới cho phép dịch dạ
dày thấm vào bên trong hòa tan thuốc. Mặt bên của cấu trúc xốp khi tiếp xúc với môi
trường hòa tan sẽ được vá kín lại hoàn toàn để tránh thuốc chưa được hòa tan tiếp xúc
với thành dạ dày. Sau khi hoạt chất được giải phóng hoàn toàn, lớp vỏ tan rã và phần
còn lại của dạng thuốc bị đẩy ra khỏi dạ dày và được đào thải.
Buồng nổi
Vách ngăn xốp

Bể chứa thuốc

Hình 2.4. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi

 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng
Dạng thuốc này gồm có buồng trương phồng gắn với bể chứa thuốc sau đó được
nang hóa trong một nang gelatin. Buồng trương phồng là buồng chứa ether lỏng sẽ hóa
khí ở nhiệt độ của cơ thể. Sau khi uống, nang gelatin hòa tan, giải phóng bể chứa thuốc
và buồng trương phồng trong dạ dày. Buồng trương phồng tự trương phồng trong dạ
dày nhờ sự hóa khí của ether lỏng bên trong buồng, nổi lên và giữ bể chứa thuốc trong
dạ dày một thời gian dài. Hoạt chất được phóng thích liên tục từ bể chứa thuốc vào dạ
dày. Trên buồng trương phồng có nút ăn mòn sinh học (được làm từ polyvinyl alcol,
polyethylene,…) sẽ hòa tan từ từ để buồng trương phồng giải phóng khí và xẹp xuống
sau một thời gian xác định cho phép nó được bài tiết ra khỏi dạ dày.


7
Bể chứa thuốc

Nang

Buồng trương phồng

Polymer ăn mòn
được

Hình 2.5. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng

 Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu
Dạng thuốc này gồm có cấu trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm
thấu và cấu trúc hỗ trợ nổi trong một nang phân hủy sinh học. Cấu trúc hỗ trợ nổi là
một túi polyme có khả năng biến dạng chứa chất lỏng sẽ hóa khí ở nhiệt độ cơ thể. Cấu
trúc phân phối thuốc có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu gồm có hai thành phần: Bể
chứa thuốc được bao trong một túi không thấm nước và khí, có khả năng thay đổi hình

dạng. Trên túi có lỗ phân phối thuốc để đưa thuốc ra ngoài. Thành phần có hoạt tính
thẩm thấu chứa muối có hoạt tính thẩm thấu được bao trong một màng bán thấm.
Trong dạ dày, vỏ nang tan rã, giải phóng ra hệ thống nổi. Nước từ môi trường dịch vị
thấm qua màng bán thấm vào bên trong hòa tan muối có hoạt tính thẩm thấu, áp suất
thẩm thấu được tạo ra tác động lên túi thay đổi hình dạng và bể chứa thuốc đẩy thuốc
ra ngoài qua lỗ phân phối thuốc.
Bể chứa thuốc

Nút ăn mòn
Lỗ phân phối thuốc

Ngăn tạo áp suất
thẩm thấu
Lớp bao duy trì hình dạng
(bán thấm)
Túi có thể biến đổi hình dạng
Nang

Chất lỏng hóa khí

Hình 2.6. Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu

 Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí: Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào sự bám dính
sinh học hay sự trương nở của polyme làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc.


8
Sự khuếch tán
của thuốc
Hàng rào gel ăn

mòn được

Dịch vị

Hàng rào
gel
Thuốc
d<1
Polyme thân nước

Hình 2.7. Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí
 Viên nang có kiểm soát thủy động lực học: Gồm có thuốc và keo thân nước tạo gel
như: HPMC, NaCMC, polystyren, agar,... để duy trì sự nổi trong dạ dày. Polyme được
trộn đồng nhất với thuốc, sau đó được đóng vào nang. Vỏ nang hòa tan khi tiếp xúc
với nước và trương phồng lên hình thành khung gel tác động đến sự nổi của dạng
thuốc.

 Dạng thuốc nổi có cấu trúc xốp: Cấu trúc xốp được tạo nên bởi các tá dược xốp có
khối lượng riêng thấp như silica, ethylen vinylacetat, bột bọt polypropylen, titan oxyd,
dược chất được đưa vào bên trong cấu trúc xốp. Nhờ cấu trúc xốp nên thuốc có khối
lượng riêng thấp và nổi được trong dạ dày. Có thể sử dụng polyme để bao lấy các lỗ
xốp và bắt giữ không khí bên trong. Điều này sẽ giúp kéo dài thời gian nổi và kiểm
soát tốt hơn quá trình phóng thích hoạt chất từ dạng thuốc (Manoj G. et al., 2011).
 Hạt alginat: Những hạt alginat hình cầu, đường kính khoảng 2,5 mm được tạo ra
bằng cách nhỏ từ từ dung dịch alginat vào dung dịch nước có chứa ion Ca2+ và/hoặc
các ion đa hóa trị hay ion hóa trị hai khác. Sau đó các hạt được phân lập, làm lạnh
trong nitơ lỏng và đông khô. Cuối cùng thu được hạt alginat có cấu trúc xốp có khả
năng nổi trong dạ dày trên 5,5 giờ.
 Vi cầu rỗng: Vi cầu rỗng là những phân tử rỗng hình cầu không có lõi, kích thước
lý tưởng của vi cầu rỗng là dưới 200 µm. Vi cầu rỗng được tạo ra bằng phương pháp

khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo ra lõi rỗng bên trong. Polyme được hòa tan
trong dung môi hữu cơ, thuốc được hòa tan hay phân tán trong dung dịch polyme. Sau
đó dung dịch này được nhũ hóa trong pha nước có chứa alcol polyvinyl tạo nhũ tương
dầu/nước. Sau khi hình thành nhũ tương bền vững, dung môi được làm bay hơi bằng
cách gia tăng nhiệt độ dưới áp suất thấp hoặc bằng sự khuấy trộn liên tục. Dung môi
bay đi làm kết tủa polyme tại bề mặt dầu/nước của giọt, tạo thành khoang rỗng gây
nên tính nổi. Sự nổi và phóng thích hoạt chất của vi cầu rỗng phụ thuộc vào chất lượng
của polyme, tỷ lệ polyme và dung môi sử dụng (Debjit B. et al., 2009).


9
Quá trình

Tạo nhũ tương
Cơ chế

Nhũ tương
dầu/nước

Tạo lớp vỏ

Hình thành
pha khí

Vi cầu rỗng

Ethanol

Sự khuếch tán
nhanh của ethanol

Sự bay hơi và khuếch
tán của CH2Cl2

Hình 2.8. Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng
2.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày
Dạng thuốc nổi trong dạ dày có nhiều ưu điểm như sau:
- Hoạt chất hấp thu tốt ở dạ dày, có tác động tại chỗ ở dạ dày.
-

Giảm sự kích ứng đường tiêu hóa của những thuốc có tính acid.
Tăng sự hấp thu của những thuốc kém hấp thu ở môi trường pH kiềm của ruột.
Tăng độ hấp thu của hoạt chất do thuốc đã hòa tan trong dịch dạ dày nên khi

xuống ruột ở dạng dung dịch thì sự hấp thu sẽ tăng lên.
- Khắc phục được hiện tượng hấp thu dưới ngưỡng cực đại do phụ thuộc thời
gian dùng thuốc ở trong cơ thể đối với thuốc dùng một lần trên ngày.
Một số thuốc có lợi khi bào chế dạng thuốc nổi bao gồm: Thuốc có tác động tại chỗ
ở dạ dày, thuốc hấp thu chủ yếu ở dạ dày, thuốc không ổn định trong môi trường ruột,
thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp, thuốc hấp thu nhanh từ ống tiêu hóa (Manoj G. et al.,
2011; Praveen N. et, 2010).
2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày
- Tỷ trọng: Là một yếu tố quan trọng quyết định khả năng nổi của dạng thuốc.
Khi tiếp xúc với dịch vị tỷ trọng thuốc giảm xuống nhỏ hơn 1.
- Kích cỡ: Dạng thuốc có đường kính lớn hơn 7,5 mm cho thấy khả năng lưu giữ
ở dạ dày thời gian dài.
- Hình dạng: Dạng tứ diện hoặc hình nhẫn lưu lại ở dạ dày tốt hơn so với các
hình dạng khác. Thời gian ở dạ dày lên tới 24 giờ.
- Dạng một hay nhiều đơn vị: Khả năng giải phóng hoạt chất được kiểm soát tốt
hơn với dạng thuốc nhiều đơn vị. Đồng thời sự tắc nghẽn, kích ứng của dạng đơn liều

cũng được cải thiện.


10
-

Tình trạng no đói: Khi đói lâu, nhu động ruột tăng mạnh kèm theo các sóng co

thắt lưu động xuất hiện khoảng 2 - 3 giờ một lần, đẩy thức ăn không tiêu hóa ra khỏi
dạ dày. Nếu uống thuốc trùng vào thời điểm này thì thuốc nhanh chóng bị đẩy xuống
ruột non. Khi ở trạng thái no thuốc nổi trong dạ dày lâu hơn.
- Thành phần thức ăn: Thuốc lưu lại dạ dày từ 4 đến 10 giờ khi bữa ăn có nhiều
protein và chất béo.
-

Khoảng cách giữa các bữa ăn: Ăn nhiều bữa trong ngày làm tăng thời gian

thuốc ở lại dạ dày. Thuốc có thể nổi hơn 400 phút.
-

Giới tính: Nữ giới có tốc độ làm rỗng dạ dày chậm hơn nam giới.
Tuổi: Càng lớn tuổi, quá trình đẩy thức ăn ra khỏi dạ dày diễn ra càng chậm.

- Tư thế dùng thuốc: Thời gian lưu thuốc thay đổi đáng kể khi dùng thuốc lúc
đứng hoặc nằm.
- Thuốc đi kèm: Khi dùng cùng lúc với thuốc kháng cholinergic (atropin,
propanthelin), opioat (codein) làm tăng thời gian nổi của thuốc do làm chậm tốc độ
làm rỗng dạ dày. Ngược lại, thuốc chống nôn như metoclopramid, cisaprid; thuốc khác
như erythromycin, octreotid đẩy nhanh thức ăn xuống ruột non.
- Bệnh lý: Một số bệnh lý như đái tháo đường, hội chứng Crohn đều ảnh hưởng

đến khả năng lưu thuốc ở lại dạ dày (Shah S.H. et al., 2009; Raymon C.R. et al.,
2012).
2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin
2.3.1 Tính chất hóa học

Hình 2.9. Cấu tạo hóa học của CLA
Công thức hóa học: C38H69NO13
Phân tử lượng: 748,0
Tên hóa học của CLA là (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6 -Dideoxy -3
-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-12,13-dihydroxy-7methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylohexopyranosyl] oxy] oxacyclotetradecan-2,10-dion.
Tên khác là (6-O-methylerythromycin A) (Bộ Y Tế, 2010a)
Điều chế: Đây là dẫn chất bán tổng hợp bằng cách methyl hóa nhóm 7 - hydroxyl của
erythromycin.


11
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Tan ít trong nước, tan trong
aceton và methylen clorid, khó tan trong methanol.
Kiểm nghiệm
Định tính: Quét phổ UV - Vis so sánh với phổ chất đối chiếu, phản ứng tạo màu
với acid sulfuric; với acid hydrocloric/aceton, sắc ký lớp mỏng với thuốc thử phát hiện
là acid sulfuric đậm đặc.
Định lượng: Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao, phương pháp quang phổ hấp
thu UV - Vis, phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử
nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P.
2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA
Dược lý và cơ chế tác dụng
CLA là kháng sinh macrolid bán tổng hợp, có tác dụng kìm khuẩn, diệt khuẩn ở
liều cao hoặc đối với những chủng rất nhạy cảm. CLA ức chế sự tổng hợp protein ở vi
khuẩn nhạy cảm bằng cách gắn với tiểu đơn vị 50S ribosom. Phổ kháng khuẩn: HP,

Moraxella catarrhalis, Legionella spp, Chlamydia spp, Ureaplasma urealyticum,
Mycobacterium avium nội bào, Toxoplasma gondii, Cryptosporidis. CLA khi uống
được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và chịu sự chuyển hóa đầu tiên ở mức độ cao
làm cho khả dụng sinh học của CLA giảm xuống còn khoảng 55 %.
Dược động học của CLA không tuyến tính và phụ thuộc liều. Các liều lớn có thể tạo
nên các nồng độ đỉnh tăng không theo tỷ lệ thuận do chuyển hóa thuốc bị bão hòa. CLA
và chất chuyển hóa chính được phân phối rộng rãi và nồng độ trong mô vượt nồng độ
trong huyết thanh do một phần thuốc được thu nạp vào trong tế bào. Thời gian bán thải
của thuốc bị kéo dài ở người bệnh suy thận.
Chỉ định
CLA được chỉ định thay thế cho penicilin ở người bị dị ứng với penicilin khi bị
nhiễm vi khuẩn nhạy cảm như viêm amidan, viêm tai giữa, viêm xoang cấp, viêm phế
quản mạn có đợt cấp, viêm phổi, da và các mô mềm, viêm phổi do Mycoplasma
pneumoniae và Legionella, bệnh bạch hầu và giai đoạn đầu của ho gà và nhiễm khuẩn
cơ hội do Mycobacterium, phối hợp để tiệt trừ HP trong điều trị bệnh loét dạ dày - tá
tràng đang tiến triển.
Chống chỉ định
Người bị dị ứng với các macrolid. Chống chỉ định tuyệt đối dùng chung với
terfenadin, đặc biệt trong trường hợp bị bệnh tim như loạn nhịp, nhịp chậm, khoảng
Q - T kéo dài, bệnh thiếu máu cơ tim cục bộ hoặc mất cân bằng điện giải.
Tác dụng không mong muốn
Rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là ở người bệnh trẻ với tần suất 5 %. Phản ứng dị ứng ở
mức độ khác nhau từ mày đay đến phản vệ và hội chứng Stevens - Johnson; viêm đại


12
tràng màng giả từ nhẹ đến đe dọa tính mạng; phản ứng quá mẫn như ngứa, mày đay,
ban da, kích thích; triệu chứng ứ mật (đau bụng trên, đôi khi đau nhiều), buồn nôn,
nôn; chức năng gan bất thường, bilirubin huyết thanh tăng và thường kèm theo vàng
da, sốt phát ban và tăng bạch cầu ưa eosin; điếc có thể hồi phục.

Liều lượng và cách dùng
Người lớn: Nhiễm khuẩn đường hô hấp và da: 250 mg - 500 mg, 2 lần/ngày. Ðối
với người bệnh suy thận nặng, liều giảm xuống một nửa còn 250 mg, 1 lần/ngày hoặc
250 mg, 2 lần/ngày trong những nhiễm khuẩn nặng.
Trẻ em: Liều thông thường: 7,5 mg/kg thể trọng, ngày 2 lần đến tối đa 500 mg, 2
lần/ngày. Viêm phổi cộng đồng: 15 mg/kg thể trọng, 12 giờ một lần. CLA cũng dùng
phối hợp với chất ức chế bơm proton và các thuốc khác với liều 500 mg, ngày 3 lần để
diệt tận gốc nhiễm Helicobacter pylori.
Tương tác thuốc
Tác dụng ức chế cytocrom P450 thấy rõ sau khi uống CLA. CLA ức chế sự chuyển
hóa của carbamazepin, phenytoin làm tăng tác dụng phụ của chúng; ức chế chuyển hóa
cisaprid dẫn đến khoảng cách Q - T kéo dài, xoắn đỉnh, rung thất; ức chế chuyển hóa
trong gan của theophylin và làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương dẫn đến
nguy cơ gây ngộ độc. CLA làm giảm sự hấp thu của zidovudin (Bộ Y Tế, 2010b).
2.5 Tổng quan về tá dược (td)
2.5.1 Khái niệm và phân loại về tá dược
Khái niệm: Td là các chất không có hoạt tính ở lượng sử dụng, được nhà bào chế
cho thêm vào một cách có chủ định để xây dựng công thức cho chế phẩm thuốc.
Phân loại td: Có thể phân loại tá dược theo nhiều cách khác nhau
- Phân loại td theo dạng thuốc như: Td viên nén, td viên nang cứng, td viên nang
mềm, td thuốc tiêm, td thuốc mỡ, td thuốc đặt, td thuốc nhỏ mắt, td thuốc bột, td thuốc
cốm và pellet, td nhũ tương và hỗn dịch thuốc, td dung dịch thuốc uống, td dung dịch
thuốc dùng ngoài, td thuốc phun mù.
- Phân loại td theo chức năng, tác dụng: Có thể chia td thành các nhóm chính như
sau:
 Các chất làm mềm.
 Các chất nhũ hóa, chất gây thấm, chất gây phân tán, chất trung gian hòa tan
(Các chất nhũ hóa thiên nhiên: Các hydro carbon, các saponin, các protein, các sterol,
các phospholipid,...; Các chất nhũ hóa tổng hợp và bán tổng hợp: Các chất diện hoạt,
các chất nhũ hóa ổn định,...; Các chất nhũ hóa rắn ở dạng hạt nhỏ: Bentonite,

Magnesium aluminium silicate,...)
 Các chất tăng cường hấp thu (Dimethyl sulfocid, dimethyl formamid, dimethyl
acetamid,...).