QUY TRÌNH sản XUẤT VACCINE uốn ván

Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

QUY TRÌNH SẢN XUẤT VACCINE UỐN VÁN
I.

GIỚI THIỆU VỀ BỆNH UỐN VÁN:
1. Giới thiệu chung:
 Uốn ván là một bệnh nhiễm trùng cấp tính có tỷ lệ tử vong cao do ngoại độc tố
của trực khuẩn uốn ván (Clostridium tetani) gây ra. Trực khuẩn này phát triển
tại vết thƣơng trong điều kiện yếm khí, sau đó giải phóng ngoại độc tố vào máu
và tấn công vào các bản vận động thần kinh – cơ, làm cho bệnh nhân bị co
cứng cơ và trên nền cứng đó xuất hiện các cơn co giật.

2. Lịch sử nghiên cứu bệnh uốn ván:
 Năm 1884 Nicolaier tìm thấy trực khuẩn uốn ván gây bệnh.
 Năm 1889 Kitasato nuôi cấy đƣợc trực khuẩn uốn ván trong môi trƣờng kỵ khí.
 Năm 1890 Faber đã tìm thấy ngoại độc tố của trực khuẩn uốn ván và vai trò
gây bệnh của nó.
 Sau đó, Von Behring và Kitasato dùng huyết thanh kháng độc tố uốn ván để
điều trị bệnh uốn ván.
 Năm 1925 Ramon chế tạo đƣợc giải độc tố uốn ván làm vaccine phòng bệnh.
3. Vi khuẩn uốn ván Clostridium tetani:
a. Đặc điểm sinh học:
 Hình thái:
 Trực khuẩn thẳng và mảnh, hơi cong, dài từ 3-4 µm, rộng khoảng 0,4µm,
không có vỏ, bắt màu Gram dƣơng. khi mới nuôi cấy trên môi trƣờng đặc thì vi
khuẩn dài nhƣ sợi chỉ bắt màu gram, nếu nuôi cấy lâu vi khuẩn dễ dàng mất
màu gram. Vi khuẩn có lông và di động mạnh trong môi trƣờng kỵ khí. Khi
gặp điều kiện sống không thuận lợi vi khuẩn này sinh nha bào ở trong thân và

nằm ở một đầu làm cho vi khuẩn có dạng hình đinh ghim thấy dễ trên tiêu bản
nhuộm gram, nhiệt độ thích hợp để tạo nha bào 37oC, ở nhiệt độ 24oC hình
thành nha bào 4-10 ngày, trên 42oC thì không tạo nha bào.

1


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

 Nuôi cấy:
 Trực khuẩn uốn ván kỵ khí tuyệt đối, phát triển tốt trên môi trƣờng thông
thƣờng, bởi vì trực khuẩn uốn ván không cần nguồn dinh dƣỡng lớn do chuyển
hóa đơn giản, ở nhiệt độ 35°C và pH = 7,3 và kỵ khí tuyệt đối là điều kiện
thuận lợi nhất cho trực khuẩn uốn ván phát triển.
 Các môi trƣờng kỵ khí dùng cấy vi khuẩn uốn ván nhƣ môi trƣờng Brewer có
chứa các hóa chất khử oxy hòa tan nhƣ natrithioglycolate, gluthation, hoặc môi
trƣờng canh thang thịt băm hay gan cục. Trong các môi trƣờng này vi khuẩn
phát triển làm đục đều môi trƣờng và có cặn lắng.
 Môi trƣờng đặc nhƣ thạch Veillon và thạch VF, vi khuẩn uốn ván phát triển tạo
khuẩn lạc vẩn nhƣ bông màu trắng đục, vi khuẩn sinh nhiều hơi làm nứt thạch.
 Đặc điểm hóa sinh:
 Trực khuẩn uốn ván làm lỏng gelatin chậm, không làm đông sữa, không phân
giải protein, sinh indol, lên men yếu các loại đƣờng: arabinose, galactose,
lactose và sucrose. Trong môi trƣờng canh thang glucose, trực khuẩn uốn ván
sinh ra axeton. Nó không chuyển hóa nitrat thành nitrit, nhƣng có khả năng gây
nên tan máu.
 Khả năng đề kháng:
 Nha bào có thể tồn tại trong rất nhiều năm ở môi trƣờng bên ngoài.

 Vi khuẩn ở trạng thái dinh dƣỡng dễ bị giết chết bởi đun 56oC trong 30 phút,
nhƣng ở trạng thái nha bào vi khuẩn trở nên rất đề kháng, để giết chết nha bào
phải hấp trong nồi áp suất ở 120oC trong 30 phút hoặc ngâm trong dung dịch
phenol 5% trong 8-10 giờ đặc điểm này cần lƣu ý khi tiệt trùng dụng cụ y tế.
 Độc tố:
 Độc tố của trực khuẩn uốn ván là một ngoại độc tố, bản chất là protein, có
trọng lƣợng phân tử vào khoảng 150K Dalton, bao gồm một số lƣợng lớn acid
amin. Độc tố uốn ván không có ích cho vi khuẩn, nó không phá hủy bất cứ cấu
trúc tổ chức nào để giúp vi khuẩn xâm nhập vào mô của động vật. Độc tố uốn
ván có hai loại: độc tố của những trực khuẩn uốn ván không bắt màu Gram và
độc tố của trực khuẩn uốn ván bắt màu Gram có độc tính rất cao. Độc tố này
gồm hai phần:
+ Tetanolysin: tác dụng làm tan hồng cầu của thỏ, ngƣời và ngựa, gây hoại tử
ít. Độc tố này có vai trò rất phụ trong gây bệnh.
+ Tetanospasmin: là độc tố thần kinh. Phần độc tố này gây nên những triệu
chứng đặc hiệu của bệnh uốn ván. Đây là một độc tố không chịu nhiệt, bị bất
2


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

hoạt ở nhiệt độ 65°C sau 5 phút và bị tiêu huỷ nhanh chóng bởi men
proteinase, đặc biệt là dịch tiêu hóa. Đây là loại độc tố có tính kháng nguyên
mạnh, vì vậy có thể dùng để sản xuất vaccine phòng bệnh.
 Dựa vào kháng nguyên lông vi khuẩn uốn ván có khoảng 10 type, tất cả 10
type này đều tạo ra ngoại độc tố mạnh. Khi xử lý độc tố uốn ván bằng
formarlin hoặc nhiệt độ thì làm mất độc tính nhƣng còn duy trì tính chất kháng
nguyên, chế phẩm này gọi là giải độc tố dùng làm vaccine.

b. Khả năng gây bệnh:
 Dịch tễ học:

 Vi khuẩn uốn ván tìm thấy nhiều trong lớp đất bề mặt, vi khuẩn sống hoại
sinh ở đƣờng tiêu hóa ngƣời và động vật do vậy ở vùng đông dân cƣ,
nhiệt độ nóng ẩm đất có nhiều phân súc vật và giàu chất hữu cơ càng có
nhiều vi khuẩn uốn ván.
 Vi khuẩn hoặc bào tử xâm nhập vào cơ thể qua các vết thƣơng do hỏa
khí, do tai nạn lao động có dây nhiều chất bẩn và dị vật tạo điều kiện dễ
dàng cho vi khuẩn uốn ván phát triển và gây bệnh.
 Uốn ván xảy ra trong môi trƣờng bệnh viện liên quan đến phẫu thuật bởi
các dụng cụ hoặc thao tác không đảm bảo vô trùng, uốn ván có thể gặp
khi tiêm bắp thịt không đảm bảo vô trùng các loại thuốc nhƣ quinin, hoặc
heroin.
 Uốn ván rốn ở trẻ sơ sinh do cắt rốn bằng dụng cụ không vô trùng.
 Bệnh xảy ra ở mọi lứa tuổi và cả hai giới.

 Bệnh sinh:

 Vi khuẩn hoặc bào tử khi vào cơ thể gặp điều kiện thuận lợi nhƣ tổ chức
bị hoại tử, dị vật, vết thƣơng sâu môi trƣờng tại chỗ kỵ khí vi khuẩn phát
triển và tạo độc tố. Vi khuẩn không xâm nhập quá vị trí vết thƣơng nhƣng
độc tố của chúng hấp thụ vào máu qua đƣờng bạch huyết hoặc theo dây
thần kinh và khuếch tán qua tổ chức cơ gần kề. Phân tử độc tố gắn vào
receptor ở đầu cùng của tế bào thần kinh, ngăn cản phóng thích các chất
dẫn truyền thần kinh (gamma-aminobutyric axit, glycine) cho các synapse
ức chế, không có tác dụng ức chế, gây nên sự kích thích quá mức của các
cơ vân. Tác dụng này đƣa đến sự co giật và co cứng cơ đặc thù của bệnh
uốn ván.
 Thời gian ủ bệnh trung bình 15 ngày, các triệu chứng nhƣ cứng hàm, khó

nuốt, rồi dần dần cứng cơ cổ, cơ lƣng, cơ bụng rồi co cứng cơ toàn thân
đƣa đến tƣ thế ƣởn cong ngƣời. Bệnh nặng xuất hiện những cơn co giật
cơ, co cứng cơ và co giật tăng cƣờng khi có kích thích nhƣ cấu véo, ánh
sáng, âm thanh... Uốn ván rốn ở trẻ sơ sinh xảy ra khoảng 10 ngày sau khi
sinh, bệnh thƣờng nặng và tử vong nhanh.
 Triệu chứng bệnh uốn ván tăng dần đến ngày thứ 9-10 sau đó giảm dần,
hồi phục hoàn toàn mất 3-4 tuần.

3


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

c. Điều trị, phòng bệnh:

 Điều trị: Theo các nguyên tắc sau đây.
 Trung hòa độc tố bằng kháng độc tố uốn ván.
 Dùng kháng sinh để tiêu diệt vi khuẩn.
 Xử lý vết thƣơng.
 Điều trị triệu chứng và hỗ trợ.
 Phòng bệnh:
 Vết thƣơng phải xử lý thích hợp
 Vết thƣơng nghi ngờ nhiễm vi khuẩn uốn ván nên để hở, tiêm huyết thanh
phòng uốn ván.
 Tiệt trùng kỹ các dụng cụ y tế nhƣ kim tiêm, bơm tiêm, dụng cụ phẫu
thuật, cắt rốn phải đảm bảo vô trùng để tránh uốn ván rốn.
 Dùng huyết thanh giải độc tố uốn ván.

4


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván
II.

Nhóm 3 – 55SH - NTU

QUY TRÌNH SẢN XUẤT VACCINE UỐN VÁN: (Quy trình tham khảo từ Viện
Vaccine & Sinh phẩm y tế Nha Trang).

1. Quy trình sản xuất vaccine uốn ván:
a. Sơ đồ quy trình sản xuất vaccine uốn ván:

b. Giải thích quy trình:
 Nhân chủng Clostridium tetani:
 Chủng Cl.tetani (Nhập từ Hà Lan hoặc Hungari) dạng đông khô, đƣợc hoàn
nguyên bằng môi trƣờng bán lỏng Thioglycolate trƣớc khi đƣa vào sản xuất.
 Môi trƣờng Thioglycolate là môi trƣờng tổng hợp có tác dụng tăng sinh tế bào,
sau khi pha đƣợc phân phối vào các tube 22mm (20ml/tube) và bình tam giác
3l (1500ml/Bình) và hấp tiệt trùng ở 118oC/20ph. Sau khi hấp bảo quản ở 28oC. Trƣớc khi sử dụng ở các lần cấy truyền sẽ đƣợc đun sôi và làm lạnh nhanh
để giải phóng Oxi hòa tan trong môi trƣờng, ủ trong tủ ấm 35oC nhằm ổn định
nhiệt độ môi trƣờng.
 Quá trình cấy truyền qua 5 đời với môi trƣờng Thioglycolate, mỗi đới cách
nhau 24 – 48h. Quy trình cấy truyền luôn đƣợc thực hiện trong tủ cấy vô trùng.
+ Đời I: Thêm 0,5ml môi trƣờng Thio. vào ống đông khô để hoàn nguyên. Sau
đó đƣa toàn bộ vào 1 tube có sẵn 20ml môi trƣờng.
+ Đời II: Từ đời I cấy truyền vào 2 ống tiếp theo, mỗi ống gồm 2ml dung dịch
từ đời I và 20ml môi trƣờng đã chuẩn bị sẵn.
+ Đời III: Từ đời II cấy truyền vào 4 ống tiếp theo, mỗi ống gồm 2ml dung

dịch từ đời II và 20ml môi trƣờng đã chuẩn bị sẵn.

5


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

+ Đời IV: Từ đời III cấy truyền vào 8 ống tiếp theo, mỗi ống gồm 2ml dung
dịch từ đời III và 20ml môi trƣờng đã chuẩn bị sẵn.
+ Đời V: Từ đời IV cấy truyền vào 2 bình tam giác 3l, mỗi bình gồm 50ml
dung dịch từ đời IV và 1500ml môi trƣờng đã chuẩn bị sẵn.

 Giữa các lần cấy truyền sẽ đi kèm theo 2 test kiểm tra.
+ Trƣớc khi cấy truyền dung dịch sẽ đƣợc soi dƣới kính hiển vi nhằm kiểm tra
hình dạng và tính thuần khiết của vi khuẩn uốn ván.
+ Nuôi cấy canh khuẩn uốn ván trên đĩa thạch đồng thời với mẻ cấy truyền để
đảm bảo độ thuần khiết, không bị tạp nhiễm.
 Lên men:
 Quá trình này diễn ra từ 5-7 ngày trong nồi lên men 600l ba lớp vỏ. Trƣớc khi
đƣa vào vận hành sẽ đƣợc tiệt trùng ở 121oC/30ph, đồng thời kiểm tra hệ thống
van.
 Môi trƣờng FMM (Fisek – Mueller – Miller), thành phần chính của môi trƣờng
là các acide amin từ nguồn Nz – Case TT (thủy phân từ Cazein), dung dịch
đƣờng glucose, muối NaCl, các vitamin và một số chất khoáng vi lƣợng. Sử
dụng 400l môi trƣờng FMM đƣa vào nồi lên men và gia nhiệt đến 116oC/20ph.
Sau đó làm lạnh nhanh xuống 34oC, điều chỉnh pH = 7,3-7,4. Kiểm tra tính vô
trùng, tính ổn định các thành phần hóa học.
 Đƣa 800ml chủng từ đời V vào nồi nuôi cấy. Kể từ lúc đƣa mẫu vào nồi đến

ngày lên men cuối cùng luôn có các test hàng ngày.
+ Sau khi đƣa chủng vào nồi: Lấy mẫu từ nồi để kiểm tra độ thuần khiết bằng
môi trƣờng thạch.
+ Sau lần lƣợt 24h, 48h kể từ lúc đƣa chủng vào nồi: Kiểm tra độ thuần khiết
bằng môi trƣờng thạch, soi kính hiển vi, đo pH.
+ Sau 72h: Kể từ sau 72h, ngoài các test thông thƣờng nhƣ trên có thêm 2 test
là hiệu giá độc tố Lf/ml và MLD (Lên bông và liều gây chết nhỏ nhất). Khi
hiệu giá Lf/ml đạt mức cao nhất thì ngừng quá trình lên men bằng cách làm
lạnh nhanh xuống còn 25oC.
 Ở giai đoạn hiệu giá độc tố đạt cao nhất, chính là lúc tế bào vi khuẩn đã
đƣợc ly giải gần nhƣ hoàn toàn. Việc giảm nhiệt đột ngột ngoài làm ngƣng
quá trình lên men còn làm cho các tế bào còn lại ly giải hoàn toàn.

6


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

 Hiệu giá độc tố đƣợc xác định dựa trên sự “tạo bông” giữa kháng nguyên và
kháng độc tố uốn ván. Hiệu giá này cho thấy hàm lƣợng kháng nguyên có trong
1ml mẫu lấy từ nồi.

Ống

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

NaCl
0,9%
(ml)

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Kháng
độc tố
(ml)

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

Độc tố
(ml)

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

Lf/ml

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

 Liều gây chết nhỏ nhất MLD đƣợc xác định bằng mức độ pha loãng của độc tố
ở liều loãng nhất, nhƣng có khả gây chết vật chủ (Chuột nhắt trắng). Từ đây,
nhà sản xuất có thể kết luận đƣợc độc lực của giai đoạn sản xuất.
 Độ biến thiên pH có sự thay đổi qua mỗi 24h. Từ 0-48h đầu, pH có chiều
hƣớng giảm từ 7,3 xuống 6,5 vì quá trình đƣờng phân diễn ra trong nồi lên
men. Nhƣng từ 72h trở đi, khi bắt đầu xảy ra quá trình ly giải tế bào, pH dần
tăng từ 6,5 lên 7,5-7,6 ở 168h kể từ khi lên men.
 Trong suốt quá trình lên men, hệ thống nồi không sử dụng cánh khuấy, mà sử
dụng hệ thống đĩa rung đặt dƣới đáy nồi. Việc sử dụng đĩa rung nhằm hạn chế
không khí hòa tan vào môi trƣờng.
 Trong quá trình lên men sản sinh ra khí H2S và gây ức chế ngƣợc lại chính vi

khuẩn uốn ván. Vì thế trong các nồi hơi luôn có hệ thống thổi nhằm đẩy khí
này ra ngoài và đƣợc lắp đặt ở mặt thoáng trong nồi lên men.

7


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

 Lọc độc tố, giải độc tố:
 Quá trình lọc độc tố bao gồm 2 công đoạn là lọc trong loại bỏ xác tế bào (Hệ
thống TFF) và lọc vô trùng (Cột lọc Cartridge).
+ Để thực hiện lọc trong, ngƣời ta sử dụng công nghệ màng lọc dòng chảy tiếp
tuyến TFF (Tangental Flow Filtration). Hệ thống lọc sử dụng các màng lọc
có kích thƣớc lỗ xuyên màng là 0,45μm và chỉ cho độc tố đi qua cùng dịch
môi trƣờng.

+ Sau khi lọc thu độc tố uốn ván, toàn bộ sẽ đƣợc chuyển sang hệ thống cột
lọc vô trùng nhằm loại bỏ các tạp nhiễm. Cột lọc có kich thƣớc lỗ xuyên
màng là 0,2μm và chỉ cho độc tố uốn ván đi qua, các tế bào tạp nhiễm sẽ bị
giữ lại.

8


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

 Độc tố sau khi lọc vô trùng đƣợc chuyển vào các bình thủy tinh 10l (Thông
thƣờng một mẻ sản xuất của Viện Vaccine Sau khi lọc xong thƣờng đƣợc chiết
ra khoảng 40 bình). Việc chia nhỏ ra các bình nhằm tăng hiệu suất cho công
đoạn giải độc độc tố.

 Để giải độc độc tố, ngƣời ta cho vào mỗi bình 40ml Formalin 37% và lắc đều.
Sau đó đƣợc ủ trong phòng ấm 35oC trong 6 tuần (Hằng tuần sẽ lắc bình để
khuếch tán đều Formalin). Nhƣ vậy, dƣới tác dụng của Formalin, kháng
nguyên bị mất độc tính nhƣng vẫn giữ đƣợc cấu trúc đặc hiệu của chúng.
 Sau 6 tuần các bình sẽ đƣợc đƣa đi bảo quản ở 2-8oC trong khi quá trình lấy
mẫu và thực hiện các test về pH, ổn định hóa học, tính vô trùng, Lf/ml. Ngoài
ra có thêm test an toàn đặc hiệu (Test này thực hiện trên chuột Lang) nhằm
kiểm tra tính an toàn đặc hiệu sau khi đƣợc giải độc.

9


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

 Tinh chế:
 Quá trình tinh chế gồm các công đoạn cô đặc, cắt tủa phân đoạn, hoàn nguyên
và loại bỏ gốc (SO4)2-, lọc vô trùng, thực hiên các test trƣớc khi đƣa ra thành
phẩm cuối.
 Bắt đầu quá trình cô đặc toàn bộ dung dịch độc tố sẽ đi qua hệ thống lọc TFF
với màng lọc có kích thƣớc lỗ 20K Dalton nhằm loại bỏ toàn bộ dịch môi
trƣờng. Nhƣ vậy sau khi lọc toàn bộ dung dịch sẽ giảm từ khoảng 400l xuống
còn 10l (Dung dịch Protein kháng nguyên và các protein khác)

 Để loại bỏ các Protein khác và chỉ giữ lại Protein kháng nguyên uốn ván, ngƣời
ta dùng phƣơng pháp cắt tủa phân đoạn bằng (NH4)2SO4. Biết đƣợc Protein
kháng nguyên có trọng lƣợng phân tử là 150K Dalton, ta sẽ thực hiện tạo tủa 2
lần.
+ Lần thứ nhất: Các Protein có trọng lƣợng phân tử nhẹ hơn 150K Dalton sẽ bị
ƣu tiên tạo tủa trƣớc, trở nên nặng hơn nhiều so với ban đầu. Sau đó ta thực
hiên ly tâm, các Protein này lắng xuống đáy và bị loại bỏ.
+ Lần thứ hai: Quá trình tạo tủa sẽ ƣu tiên tạo tủa với các Protein kháng
nguyên. Sau đó ta lại ly tâm và thu lấy các Protein kháng nguyên đã bị đính
kèm gốc (SO4)2-.
 Nhƣ vậy, sau quá trình cắt tủa phân đoạn, ta đã loại bỏ đƣợc các Protein không
chứa kháng nguyên. Hỗn hợp Protein chứa kháng nguyên thu đƣợc sẽ đƣợc
hoàn nguyên bằng nƣớc muối sinh lý để trở thành 10l dung dịch Protein kháng
nguyên. Tuy nhiên các Protein kháng nguyên này vẫn bị đính kèm với gốc
(SO4)2-.
 Để có thể loại bỏ các gốc (SO4)2-, ta lại cho toàn bộ dung dịch chạy tuần hoàn
qua hệ thống TFF để loại bỏ gốc này.

10


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

 Sau khi loại bỏ hoàn toàn các gốc (SO4)2-, cuối cùng ta lại sử dụng cột lọc
Cartridge để tinh sạch hoàn toàn các tạp nhiễm và cho ra thành phẩm cuối là
dung dịch nƣớc muối sinh lý chứa các Protein kháng nguyên đã đƣợc giải độc.

 Để bảo quản và ngừa nấm mốc phát triển, ngƣời ta thêm vào lƣợng merthiolat

tỉ lệ 1/10.000 (w/v).
 Lấy mẫu kiểm tra vô trùng, pH, Lf/ml, Lf/mg NP (độ sạch kháng nguyên),
formalin, merthiolate, an toàn đặc hiệu, khả năng hồi độc.
 Thành phẩm:
 Để tạo thành vaccine uốn ván, ngƣời ta cho hấp phụ kháng nguyên uốn ván với
gel phốt phát nhôm AlPO4 (Gel này đƣợc tạo bởi AlCl3 và NaPO4). Việc hấp
phụ vào gel giúp cho vaccine khi đƣa vào cơ thể ổn định hơn, khuếch tán chậm
tránh gây tác động đột ngột đến cơ thể, kéo dài thời gian đáp ứng miễn dịch.
 Trƣớc khi đƣa ra thành phẩm, dung dịch trên sẽ trải qua các test kiểm định chất
lƣợng về pH, hóa sinh, vật lý, tính an toàn đặc hiệu trên các cơ thể thử nghiệm
(Chuột).
11


Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

 Khi đã đạt các tiêu chuẩn chất lƣợng sẽ đƣợc chiết vào các ống thủy tinh, đóng
hộp, nhập kho bảo quản.

2. Tác dụng phụ của vaccine phòng ngừa uốn ván:
 Các phản ứng phụ thƣờng nhẹ và khu trú tại nơi tiêm .
 Có thể xuất hiện quầng đỏ, sƣng đau tại chỗ tiêm, sốt 38–39oC. Các triệu chứng
nói chung là nhẹ và tự mất đi.
 Đôi khi thấy nổi hạch ở nơi tiêm, nhƣng rất hiếm gặp. Hiện tƣợng thâm nhiễm
có thể giảm khi dùng băng ép lạnh.

12

Quy trình sản xuất Vaccine Uốn ván

Nhóm 3 – 55SH - NTU

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. VACCINE VÀ NHỮNG VẤN ĐỀ CƠ BẢN – P.GS LÊ VĂN HIỆP
2. QUY TRÌNH SẢN XUẤT VACCINE UỐN VÁN – THƢ VIỆN VIỆN
VACCINE VÀ SINH PHẨM Y TẾ NHA TRANG

3. BACKGROUNDS OF PRODUCTION OF DTP GROUP VACCINE
4. WHO – MANUAL FOR THE PRODUCTION AND CONTROL OF
VACCINE – TETANUS TOXOID

13