Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC MÃ
SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC
DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI
CLARITHROMYCIN 500 MG

Cán bộ hướng dẫn

Sinh viên thực hiện

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

DƯƠNG MINH CHIẾN
MSSV: 12D720401197
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C

Cần Thơ, năm 2017


TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC MÃ
SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC
DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI
CLARITHROMYCIN 500 MG

Cán bộ hướng dẫn

Sinh viên thực hiện

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

DƯƠNG MINH CHIẾN
MSSV: 12D720401197
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C

Cần Thơ, năm 2017



i

LỜI CẢM ƠN
Em xin kính gửi lời biết ơn sâu sắc đến Cô DS.CKI. Trầm Hạnh Dung đã tận tình
hướng dẫn, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm và nhiệt tình góp ý để em hoàn thành
khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn Thầy DS.CKII. Nguyễn Văn Ảnh và Cô Nguyễn Thị
Tốt đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để em được công tác tại xưởng sản
xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam.
Em rất cảm ơn Cô Phạm Thị Kim Oanh, Chị Lê Trần Anh Tú, Chị Lý Thanh Mai,
Chị Trịnh Thị Thùy Phương, Anh Huỳnh Văn Phi và tất cả các anh chị em trong
xưởng sản xuất của công ty TNHH Dược phẩm Phương Nam đã hết lòng giúp đỡ,

hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi giúp em nghiên cứu trong thời gian vừa qua.
Em xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Bào chế - Công nghiệp dược, bộ môn
Hóa phân tích - Kiểm nghiệm đã tạo điều kiện giúp em hoàn thành nghiên cứu này.
Mình xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các bạn lớp Đại học Dược 7C đã động viên,
khuyến khích để Chiến hoàn thành nghiên cứu này.
Con xin gửi lời cảm ơn đến Ba Mẹ đã luôn ở bên con mỗi khi con vấp ngã, là chỗ
dựa tinh thần - vật chất và là nguồn động viên lớn nhất để con hoàn thành luận văn
này.
Em xin chân thành cảm ơn !!!

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …
Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến


ii

LỜI CAM ĐOAN
Em xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của em. Các số liệu, kết quả nêu
trong khóa luận là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình
nghiên cứu nào khác.

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …
Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến


iii

TÓM TẮT
Ngày nay với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng bào chế mới
làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trong đó thuốc nổi là dạng thuốc với nhiều ưu điểm
như tăng cường tác dụng tại chỗ, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày, tăng
cường sinh khả dụng qua đường uống,… Chính vì thế đề tài được thực hiện nhằm
nghiên cứu một dạng bào chế mới giúp giảm liều dùng, số lần dùng thuốc trong ngày
cho bệnh nhân bị viêm loét dạ dày - tá tràng do xoắn khuẩn Helicobacter pylori gây ra
và để hạn chế tác dụng phụ, độc tính của thuốc sử dụng trong phác đồ điều trị. Đề tài
được thực hiện với các mục tiêu sau: Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng
clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis, thiết kế công thức cơ bản cho
viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
Đầu tiên đề tài xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất
clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis gồm các chỉ tiêu như: Tính đặc
hiệu, khoảng tuyến tính, độ đúng và độ chính xác để đánh giá việc thẩm định quy trình
định lượng. Bước tiếp theo đề tài tiến hành thiết kế công thức cơ bản cho viên nén nổi
clarithromycin 500 mg bằng cách khảo sát tỷ lệ các loại tá dược như: Tá dược tạo
khung matrix, tá dược tạo khí, tá dược dập thẳng để đánh giá các chỉ tiêu tiềm thời nổi,
thời gian nổi và tính nguyên vẹn của viên để từ đó xây dựng công thức cho viên
Placebo. Khi đã khảo sát tá dược và bào chế được viên Placebo đề tài tiến hành phối
hợp dược chất để dập viên, sau đó kiểm nghiệm bán thành phẩm trước khi dập viên (tỷ
trọng biểu kiến, độ trơn chảy của bột) và kiểm tra thành phẩm sau khi dập viên (hình
thức cảm quan, định tính, định lượng, độ đồng đều khối lượng, độ cứng, độ mài mòn,
tiềm thời nổi, thời gian nổi và độ hòa tan giải phóng hoạt chất sau 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 8
giờ và 12 giờ). Từ kết quả kiểm nghiệm chọn ra công thức đạt các yêu cầu làm công
thức cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
Qua quá trình khảo sát xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất
clarithromycin thì đề tài đã đạt các chỉ tiêu đề ra về tính đặc hiệu (Atrang/Agiadinh = 1,24
% < 2 %), khoảng tuyến tính (R2 = 0,99786), độ đúng (tỷ lệ phục hồi tìm được nằm
trong khoảng 98 % - 102 %) và độ chính xác (RSD = 1,715 % < 2 %). Đối với giai

đoạn thiết kế công thức: Sau khi khảo sát sự ảnh hưởng của các loại tá dược, đề tài dựa
vào thời gian tiềm thời nổi (dưới 180 giây), thời gian nổi (trên 8 giờ) và tính nguyên
vẹn của viên (viên không được rã vụn) để chọn ra tỷ lệ các loại tá dược phù hợp. Đề
tài tiếp tục phối hợp giữa tá dược với hoạt chất và tiến hành thiết kế công thức bằng
phần mềm Design - Expert. Kết quả công thức đã thiết kế gồm: Tỷ lệ CLA là 50 %,
hỗn hợp HPMC K15M : HPMC K4M (15 : 5) với 3 mức 8 %, 15 %, 20 %, tỷ lệ
natribicarbonat là 10 %, acid citric với 3 mức 2 %, 5 %, 7 %. Lượng Avicel sẽ được
điều chỉnh để phù hợp với sự thay đổi tỷ lệ các tá dược khác. Tỷ lệ tá dược trơn bóng


iv
vẫn giữ nguyên như dự kiến ban đầu. Tiến hành bào chế các viên từ 9 công thức đã
được thiết kế, sau đó kiểm tra bán thành phẩm và thành phẩm, đề tài đã chọn ra được
một công thức cơ bản đạt được các chỉ tiêu đã đề ra. Công thức gồm: CLA 54 %, hỗn
hợp HPMC 20 %, natribicarbonat 10 %, acid citric 7 %, avicel pH 102 11,77 %,
magnesi stearat 1,24 %, talc 0,62 %, silicondioxyd 0,2 %. Với kết quả kiểm nghiệm
bán thành phẩm (độ ẩm của bột: 1,34 %; tỷ trọng biểu kiến: 0,668; Góc nghỉ α: 20,9 o)
và thành phẩm đạt các yêu cầu về hình thức cảm quan: Viên nén dài, màu trắng, bề
mặt viên nhẵn, thành cạnh viên lành lặn; độ đồng về khối lượng: Không có viên nào có
khối lượng lệch quá 5 % so với giá trị trung bình; định tính: Phổ hấp thu UV - Vis của
mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau; định lượng: Hàm lượng hoạt chất
clarithromycin là 101,45 %; độ cứng: 0,306 %; độ mài mòn: 0,554 %; FLT: 56 giây;
TFT: 13 giờ; độ hòa tan sau 1 giờ là 7,63 %, sau 2 giờ là 14,60 %, sau 4 giờ là 40,41
%, sau 8 giờ là 90,99 %, sau 12 giờ là 98,15 %.
Sau quá trình thực hiện « Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên
nén nổi clarithromycin 500 mg » rút ra kết luận như sau: Xây dựng và thẩm định thành
công quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis;
thiết kế công thức cơ bản và bào chế thành công viên nén nổi clarithromycin 500 mg;
xây dựng được một số chỉ tiêu kiểm nghiệm cơ bản bán thành phẩm và thành phẩm
viên nén nổi clarithromycin 500 mg.

v


vi

MỤC LỤC
Trang
LỜI CẢM ƠN...................................................................................................................i
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................................ii
TÓM TẮT...................................................................................................................... iii
MỤC LỤC ..................................................................................................................... v
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH ..................................................................................................... ix
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ VIẾT TẮT ........................................................................ x
CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU................................................................................................... 1
CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................... 3
2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng ........................................................................
3
2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT...................................................................................... 3
2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT .......................................................................... 3
2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori ...........................................
3
2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi .................................................................................................. 3
2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày ................................................................. 3
2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày .............................................................
4
2.2.3 Ưu điểm của dạng thuốc nổi trong dạ dày.............................................................. 9
2.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu của thuốc ở dạ dày ................................. 9

2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin ...........................................................................
10
2.3.1 Tính chất hóa học ................................................................................................. 10
2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA ....................................................................... 11
2.4 Tổng quan về tá dược ...................................................................................................... 12
2.4.1 Khái niệm và phân loại về TD.............................................................................. 12
2.4.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của TD ...................................................... 13
2.4.3 Tổng quan về một số loại tá dược sử dụng trong bào chế VNN CLA 500 mg ....
13
2.4.4 Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ dày ................
15
2.5 Tổng quan về thiết kế công thức ......................................................................................
16
2.5.1 Khái niệm ............................................................................................................. 16
2.5.2 Các giai đoạn thiết kế công thức .......................................................................... 16
2.6 Một số nghiên cứu có liên quan ở việt nam và trên thế giới ..........................................
17


vii
2.6.1 Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam........................................................ 17
2.6.2 Một số nghiên cứu có liên quan trên thế giới .......................................................
17
CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................... 19
3.1 Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................................... 19
3.1.1 Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................... 19


vi
3.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu............................................................................................ 19

3.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ................................................................................................ 19
3.1.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................................ 19
3.2 Nguyên liệu, hóa chất và trang thiết bị ............................................................................
20
3.2.1 Nguyên liệu, hóa chất ........................................................................................... 20
3.2.2 Trang thiết bị ........................................................................................................ 21
3.3 Phương pháp nghiên cứu .................................................................................................. 21
3.3.1 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp quang phổ
UV - Vis......................................................................................................................... 21
3.3.2 Thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg ............................................ 24
3.3.3 Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm cho
các viên nén nổi CLA 500 mg cơ bản .......................................................................... 30
CHƯƠNG 4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................... 34
4.1 Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp
quang phổ UV - Vis
........................................................................................................................... 34
4.1.1 Tính đặc hiệu ........................................................................................................ 35
4.1.2 Khoảng tuyến tính ................................................................................................ 36
4.1.3 Độ chính xác ………………………………………………………………………... 36
4.1.4 Độ đúng ................................................................................................................ 37
4.2 Kết quả thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg cơ bản .............................
38
4.2.1 Kết quả nghiên cứu bào chế viên Placebo ............................................................ 38
4.2.2 Kết quả xác định công thức cơ bản ...................................................................... 43
4.3 Kết quả thực nghiệm kiểm nghiệm bán thành phẩm và thành phẩm của các công
thức cơ bản .................................................................................................................... 45
CHƯƠNG 5. THẢO LUẬN.......................................................................................... 57
5.1 Về mặt xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA bằng phương pháp
quang phổ UV - Vis
........................................................................................................................... 57

5.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg ..........................................
58
5.2.1 Về mặt nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế............................................... 58
5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế …………….............………...…………..……. 62
5.3 Về mặt kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm
VNN CLA 500 mg cơ bản...................................................................................................... 63
5.3.1 Về kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm .......................................................... 63
5.3.2 Về kết quả kiểm nghiệm thành phẩm ................................................................. 64
KẾT LUẬN ................................................................................................................. 65


vii
ĐỀ NGHỊ ..................................................................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 67


vi
ii


ix

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng ................................................14
Bảng 3.1. Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng ...............................................20
Bảng 3.2. Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng ......................................................21
Bảng 3.3. Thành phần của mẫu giả định và mẫu trắng .................................................22
Bảng 3.4. Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn …………………………………………… 23
Bảng 3.5. Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn........................................................24

Bảng 3.6. Thành phần công thức dự kiến cho 1 viên Placebo ......................................25
Bảng 3.7. Thành phần công thức khảo sát tá dược dính Avicel ....................................26
Bảng 3.8. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K4M và acid citric ............27
Bảng 3.9. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC K15M và acid citric ..........27
Bảng 3.10. Thành phần công thức khảo sát tá dược HPMC 615 và acid citric ............28
Bảng 3.11. Thành phần công thức khảo sát sự phối hợp tá dược HPMC .....................28
Bảng 3.12. Các công thức cơ bản VNN CLA được thiết kế .........................................29
Bảng 3.13. Yêu cầu phần trăm giải phóng hoạt chất của VNN CLA 500mg ...............32
Bảng 4.1. Kết quả kiểm nghiệm nguyên liệu CLA .......................................................34
Bảng 4.2. Kết quả khảo sát sự ổn định độ hấp thu mẫu thử theo thời gian...................34
Bảng 4.3. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu ở bước sóng 762 nm ………………………. 35
Bảng 4.4. Độ hấp thu của các mẫu khảo sát tính tuyến tính ở 762 nm .........................36
Bảng 4.5. Kết quả thẩm định độ chính xác quy trình định lượng VNN CLA...............36
Bảng 4.6. Kết quả thẩm định độ đúng của quy trình định lượng VNN CLA ...............37
Bảng 4.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính Avicel ..................................38
Bảng 4.8. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M và acid citric........................39
Bảng 4.9. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC K15M và acid citric......................40
Bảng 4.10. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của HPMC 615 và acid citric ........................41
Bảng 4.11. Kết quả khảo sát sự phối hợp của HPMC K4M và HPMC K15M .............42
Bảng 4.12. Các công thức được thiết kế và kết quả các thông số cơ bản .....................43
Bảng 4.13. Thành phần công thức cơ bản cho 1 viên CLA 500 mg .............................44
Bảng 4.14. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm của 9 công thức cơ bản .................45
Bảng 4.15. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 1 ....46
Bảng 4.16. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 2 ....47
Bảng 4.17. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 3 ....48
Bảng 4.18. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 4 ....49
Bảng 4.19. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 5 ....50
Bảng 4.20. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 6 ....51
Bảng 4.21. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 7 ....52

viii
Bảng 4.22. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 8 ....53
Bảng 4.23. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 9 ....54


ix


x

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 2.1. Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí..................................................4
Hình 2.2. Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt.................................................................5
Hình 2.3. Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi...............................................6
Hình 2.4. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi.............................................................6
Hình 2.5. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng ............................................7
Hình 2.6. Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu ...................7
Hình 2.7. Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí...............................................................8
Hình 2.8. Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng .................9
Hình 2.9. Cấu tạo hóa học của CLA..............................................................................10
Hình 2.10. Cấu trúc hóa học của HPMC .......................................................................13
Hình 3.1. Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên Placebo ..............................................25
Hình 3.2. Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên nén nổi CLA ......................................30
Hình 4.1. Phổ hấp thu UV - Vis của nguyên liệu CLA, mẫu chuẩn CLA và dung môi
HCl.................................................................................................................................34
Hình 4.2. Biểu đồ thể hiện sự ảnh hưởng của độ hấp thu theo thời gian ......................35
Hình 4.3. Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử chứa hoạt chất, mẫu giả định và mẫu
trắng ...............................................................................................................................35

Hình 4.4. Đồ thị tuyến tính của độ hấp thu CLA theo nồng độ ....................................36
Hình 4.5. Quá trình nổi của viên nén nổi CLA 500 mg ................................................55
Hình 4.6. Viên nén nổi CLA 500 mg theo 9 công thức cơ bản .....................................56


x
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
λmax

Bước sóng hấp thu cực đại

BĐM

Bình định mức

CLA

Clarithromycin

ctv

Cộng tác viên

dd

Dung dịch

ICH

International Conference on Harmonization

FLT

Floating Lag Time (tiềm thời nổi)

GPHC

Giải phóng hoạt chất

hh

Hỗn hợp

HP

Helicobacter Pylori

HPC

Hydroxypropyl cellullose

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

IR

Infrared (phổ hồng ngoại)

MC

Methyl Cellulose

NaCMC

Natricarboxy methylcellulose

NSAIDs

Thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroid

PPI

Nhóm thuốc ức chế bơm proton H+

RSD

Relative Standard Deviation (độ lệch chuẩn)

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TD

Tá dược

TFT

Total Floating Time (tổng thời gian nổi)

TT F

Thuốc thử Folin ciocalteu : H2O với tỷ lệ 1 : 2

USP

United States Pharmacopeial

UV - Vis

Ultraviolet - Visible (quang phổ tử ngoại khả kiến)

VLDD TT Viêm loét dạ dày tá tràng
VNN

Viên nén nổi

w/v

Weight in volume (khối lượng trong thể tích)


1

CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU
Hiện nay, đường uống vẫn là phương pháp phân phối thuốc thuận lợi, ít biến
chứng, an toàn, thường được sử dụng nhất do dễ dàng quản lý, bệnh nhân dễ sử dụng
và chi phí thấp. Tuy nhiên sinh khả dụng của các dạng thuốc đường uống truyền thống
thường không ổn định, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tốc độ làm rỗng dạ dày, cửa sổ

hấp thu hẹp ở ruột non,… Nên hiệu quả điều trị chưa cao (Lê Minh Phương, 2014).
Ngày nay với sự phát triển của ngành Dược đã cho ra đời nhiều dạng bào chế mới làm
tăng sinh khả dụng của thuốc trong đó có dạng thuốc nổi với nhiều ưu điểm như tăng
cường tác dụng tại chỗ của thuốc tại dạ dày, kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày
giúp quá trình hòa tan phóng thích dược chất diễn ra thuận lợi hơn. Dược chất được
hòa tan trong dịch dạ dày nên khi xuống ruột đã ở dạng dung dịch làm sự hấp thu
thuốc dễ dàng hơn, sinh khả dụng của thuốc được tăng lên, nhờ đó có thể giảm liều và
giảm số lần dùng thuốc, hạn chế độc tính của thuốc khi sử dụng cho bệnh nhân
Clarithromycin là một trong những kháng sinh được ưu tiên sử dụng trong phác đồ
điều trị bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng do Helicobacter Pylori với đặc tính bền vững
trong môi trường acid. Clarithromycin khi uống hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và
sinh khả dụng của clarithromycin dạng nguyên vẹn đạt khoảng 55 %. Thời gian bán
thải của clarithromycin tương đối ngắn là 3 giờ - 4 giờ khi người lớn uống 250 mg
clarithromycin và là 5 giờ - 7 giờ khi người bệnh uống liều 500 mg, thời gian bán thải
của clarithromycin kéo dài ở người suy thận do clarithromycin thải trừ khoảng 20 % 30 % qua nước tiểu (Bộ Y Tế, 2010b).
Bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng là bệnh phổ biến. Trên thế giới tỷ lệ mắc bệnh
viêm loét dạ dày - tá tràng khoảng 10 % và ở Việt Nam tỷ lệ này là 6 % - 7 %, một
trong những nguyên nhân chính gây ra bệnh là do xoắn khuẩn Helicobacter pylori
(Cao Văn Thu, 2008; Phạm Bá Tuyến, 2014). Để điều trị bệnh viêm loét dạ dày - tá
tràng do Helicobacter pylori gây ra thì phải tuân thủ theo phác đồ điều trị từ 7 ngày
đến 14 ngày do đó để có được hiệu quả điều trị thì người bệnh phải uống liều cao
nhiều lần trong ngày nên dễ ảnh hưởng bởi tác dụng không mong muốn hay độc tính
của thuốc như rối loạn tiêu hóa, rối loạn chức năng gan thận, có thể gây điếc.
Hiện nay tại Việt Nam vẫn chưa có dạng thuốc nổi chứa hoạt chất clarithromycin
và số lượng các nghiên cứu bào chế dạng thuốc nổi chứa clarithromycin trên thế giới
vẫn còn hạn chế. Để tăng cường tác dụng của thuốc và kéo dài thời gian lưu của thuốc
tại dạ dày cũng như góp phần nghiên cứu tìm ra dạng bào chế mới có chứa dược chất
clarithromycin. Do đó, việc phối hợp tá dược để giúp quá trình hòa tan phóng thích
hoạt chất diễn ra thuận lợi hơn là cực kì quan trọng nên đề tài này “Nghiên cứu phối
hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg” được tiến

hành với các mục tiêu sau:


2

1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng clarithromycin bằng phương
pháp quang phổ UV - Vis.
2. Thiết kế công thức bào chế cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
3. Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm
cho các công thức viên nén clarithromycin 500 mg cơ bản.


3

CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng (VLDDTT)
2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT
Bệnh VLDDTT là tình trạng niêm mạc bị tổn thương bề mặt vượt quá lớp cơ niêm
do tác động của dịch vị dạ dày. Đây là một bệnh đã được biết từ lâu và khá phổ biến
trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Mặc dù đã có những tiến bộ lớn trong chẩn đoán
và điều trị, nhưng bệnh này vẫn là một vấn đề sức khỏe lớn bởi số lượng bệnh nhân
nhiều, tính chất của bệnh là mạn tính và dễ tái phát, chi phí điều trị cao và có thể gây
một số biến chứng (Nguyễn Lâm Việt và ctv, 2011).
2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT
- Nhiễm trùng: Helicobacter pylori (HP), Herpes simplex virus, Cytomegalo
virus, nhiễm trùng do lao.
Do thuốc: Các thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroids (NSAIDs),
corticosteroids (khi dùng chung với NSAIDs), bisphosphonat, clopidogrel, kaliclorid,
điều trị bằng hóa chất như 5 - fluouracil.
- Loét do tự miễn.

- Loét do liên quan đến bệnh mạn tính hoặc suy đa tạng như loét do stress, bệnh
phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ gan, suy thận, ghép tạng.
- Các nguyên nhân khác: U bài tiết gastrin (Gastrinoma gây hội chứng Zollinger Ellison), tăng hoạt động của tế bào G ở hang vị, chiếu xạ, bệnh Corhn (Nguyễn Lâm
Việt và ctv, 2011).
2.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT do Helicobacter pylori
Các phối hợp thuốc có clarithromycin (CLA) thường được sử dụng trong phác đồ
điều trị VLDDTT do HP:
- Kháng H2 hoặc PPI + CLA hoặc azithromycin + amoxicillin.
- Kháng H2 hoặc PPI + metronidazol hoặc tinidazol + CLA hoặc azithromycin.
Tại Việt Nam, CLA được sử dụng với liều 500 mg trong các phác đồ trên
(Nguyễn Lâm Việt và ctv, 2011).
2.2 Tổng quan dạng thuốc nổi
2.2.1 Khái niệm dạng thuốc nổi trong dạ dày
Hệ thống nổi hay hệ thống có kiểm soát thủy động lực học là những hệ thống có
khối lượng riêng nhỏ hơn dịch dạ dày (d ≈ 1,004 g/cm3) nên có khả năng nổi trong dạ
dày mà không bị tác động bởi tốc độ làm rỗng dạ dày trong một thời gian dài. Trong
lúc hệ thống nổi, thuốc được phóng thích từ từ với tốc độ mong muốn từ hệ thống. Sau
khi thuốc phóng thích hoàn toàn, phần còn lại của hệ thống sẽ được đẩy ra khỏi dạ
dày. Kết quả là làm tăng thời gian lưu của thuốc ở dạ dày và kiểm soát tốt hơn sự dao
động nồng độ thuốc trong máu (Shweta A. et al., 2005; Shah S.H. et al., 2009).


4
2.2.2 Phân loại các dạng thuốc nổi trong dạ dày
2.2.2.1 Dựa vào kỹ thuật bào chế
Thuốc nổi được chia thành hai loại: Thuốc nổi đơn liều và thuốc nổi đa liều.
2.2.2.2 Dựa vào cơ chế nổi trong dạ dày

 Dạng thuốc nổi có sủi bọt khí CO2
Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào quá trình sinh khí và quá trình bắt giữ khí được

sinh ra làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc bằng cách thêm vào khung xốp trơ
các tác nhân tạo khí.

 Dạng thuốc nổi nhờ sinh khí CO2
Viên nén nổi (VNN) một lớp: Được tạo thành bằng cách trộn đồng nhất tác nhân tạo
khí CO2 và thuốc trong khung xốp viên nén.

Tác nhân sủi bọt


5
Thuốc
Dịch dạ dày

Khí carbonic
Polymer
Màng bán thấm:
- Nước thấm
- CO2 không thấm

Hình 2.1. Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí
Viên nén nổi hai lớp: Được bào chế bằng cách nén các thành phần tạo khí trong
một lớp có chứa các keo thân nước và thuốc được chứa trong một lớp khác có thể tạo
nên viên nén nổi hai lớp cho tác dụng phóng thích kéo dài (Debjit B. et al., 2009).
Viên nén nổi ba lớp (viên gồm có ba lớp): Lớp phóng thích tức thời cung cấp liều
ban đầu từ dạng thuốc, lớp thứ hai chứa polyme (kiểm soát quá trình phóng thích hoạt
chất) và thuốc, lớp thứ ba chứa hỗn hợp tác nhân tạo khí.
Dạng nhiều vi hạt đóng trong một đơn vị phân liều: Gồm nhiều hạt thuốc nhỏ đóng
trong một đơn vị phân liều có thể là viên nén hay viên nang. Mỗi hạt thuốc nhỏ được
xem là một đơn vị cấu trúc gồm có nhân chứa hoạt chất ở bên trong được bao bọc bởi

lớp tá dược tạo khí và kế đến là màng polyme ở ngoài cùng. Khi tiếp xúc với môi
trường hòa tan, dạng thuốc tan rã giải phóng những hạt thuốc nhỏ bên trong. Dịch môi
trường hòa tan thấm vào hạt thuốc hòa tan các thành phần của lớp tá dược tạo khí. Khí
carbonic được sinh ra và bị bắt giữ bởi khung gel làm cho hạt thuốc trương phồng lên
với khối lượng riêng nhỏ hơn 1 g/cm3 và nổi trong dạ dày (Shweta A. et al., 2005).


Hạt thuốc phóng
thích kéo dài (a)
Lớp tạo bọt khí (b)
(Lớp trong/lớp ngoài)
Lớp màng trương
phồng (c)
A

B

C

Hình 2.2. Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt
Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion: Dạng thuốc nổi với nhựa trao đổi ion được
tạo thành từ những hạt nhựa trao đổi ion được gắn với ion bicarbonat và một thuốc tích
điện âm, sau đó những hạt nhựa này được bao trong một màng bán thấm để tránh sự
mất nhanh CO2. Khi tiếp xúc với môi trường acid của dịch dạ dày, ion carbonat trao
đổi với ion Cl- sau đó phản ứng với ion H+ giải phóng khí CO2. Khí CO2 sinh ra bị bắt
giữ trong màng bán thấm giúp thuốc nổi trong dạ dày, thuốc được phóng thích khỏi
nhựa trao đổi ion bằng sự trao đổi với những ion hiện diện trong dịch tiêu hóa. Tốc độ
phóng thích được kiểm soát bởi quá trình tái trao đổi ion này và phụ thuộc vào bề mặt
khuếch tán, chiều dài khuếch tán, tỷ lệ dược chất nhựa trao đổi ion, tiếp theo là sự
khuếch tán của dược chất ra khỏi nhựa ion. Sự phóng thích hoạt chất tỷ lệ thuận với

nồng độ ion trong dịch tiêu hóa và phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi như nồng
độ ion, pH, nồng độ chất điện giải,… trong lòng ống tiêu hóa (Brahma N.S. and Kwon
H.K., 1999).
Dạng thuốc nổi như mảng bè: Thành phần của dạng thuốc gồm có một tác nhân tạo
gel và muối bicarbonat hay muối carbonat. Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, dung dịch tạo
gel trương phồng và hình thành một gel nhớt dính chứa những bọt khí CO2 bị bắt giữ
bên trong, mỗi phần dịch trương phồng hình thành một lớp gel liên tục được gọi là
bè. Thuốc nổi nhờ sự hình thành CO 2 làm giảm khối lượng riêng của thuốc và
phóng thích hoạt chất từ từ trong dạ dày.


Hình 2.3. Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi

 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi
Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào buồng nổi là buồng chân không hay buồng chứa
đầy khí (không khí hay khí trơ vô hại). Trong khi đó bể chứa thuốc được nang hóa bên
trong một cấu trúc vi xốp có những lỗ nhỏ ở mặt trên và mặt dưới cho phép dịch dạ
dày thấm vào bên trong hòa tan thuốc. Mặt bên của cấu trúc xốp khi tiếp xúc với môi
trường hòa tan sẽ được vá kín lại hoàn toàn để tránh thuốc chưa được hòa tan tiếp xúc
với thành dạ dày. Sau khi hoạt chất được giải phóng hoàn toàn, lớp vỏ tan rã và phần
còn lại của dạng thuốc bị đẩy ra khỏi dạ dày và được đào thải.
Buồng nổi
Vách ngăn xốp

Bể chứa thuốc

Hình 2.4. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi

 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng
Dạng thuốc này gồm có buồng trương phồng gắn với bể chứa thuốc sau đó được

nang hóa trong một nang gelatin. Buồng trương phồng là buồng chứa ether lỏng sẽ hóa
khí ở nhiệt độ của cơ thể. Sau khi uống, nang gelatin hòa tan, giải phóng bể chứa thuốc
và buồng trương phồng trong dạ dày. Buồng trương phồng tự trương phồng trong dạ
dày nhờ sự hóa khí của ether lỏng bên trong buồng, nổi lên và giữ bể chứa thuốc trong
dạ dày một thời gian dài. Hoạt chất được phóng thích liên tục từ bể chứa thuốc vào dạ
dày. Trên buồng trương phồng có nút ăn mòn sinh học (được làm từ polyvinyl alcol,
polyethylene,…) sẽ hòa tan từ từ để buồng trương phồng giải phóng khí và xẹp xuống
sau một thời gian xác định cho phép nó được bài tiết ra khỏi dạ dày.