Môn học Dược Lý học cơ bản

Dươc lý học (pỉiarmacology) th.eo t u . từ h.ọc là môn khoa học ve thuoc.
Nhưng để t r ánh ý nghĩa quá rộng của từ này, dược lý học chi bao ham mọi
nghiên cứu về sự tương tác của các thuốc vối các hệ sinh. học.
Thuốc là cac chất hoặc hợp chất có tác dụng điều t r i hoặc dự phòng bệnh
tậ t cho con người và súc vật, hoặc dùng trọng ch ân đoản bệnh ơ lâm sang, dung
để khôi phuc. điểu chinh cấc chức phận của cơ quan.
Thuốc có tliể có nguồn gốc từ ttiiỊc vât (cầy Canh, ki na, cay Ba gạc)j tư
động vật (insulin clìiết x uất từ tuỵ tạn g bò, lợn), từ ỉd io ln g ^ ậ l^ im io ạ iik a o k n ,
tliuỷ ligân, muối vàng) hoặc là các ch ất ban tong hdp, tông_hđp_hoaJiọc
(ampicilin, sulíamid)'.
,
Đầu tiên, thuốc phải được nghiên cứu trên súc vật thực nghiệm,^ đe xác
nin Vi đươc tác dụng, cơ chế tác dụng, độc tính, liều điều trị, liêu độc, tác dụng
gầy đôt biến, gâỹ quái thai, gây ung thừ... Đó là đối tượng của môn D yọ clýh ọ c
thưc nghiêm (experimental ph.armacology). Những ngMên cứu này nhăm đạm
bấo an toản đến mức độ tốì đa cho ngưòi dùng thuốc. Chỉ sau k h i có đu sô liẹu
đáng tin cậy về thực nghiệm trên súc v ật mói được áp dụng cho người.
Tuy nhiên, súc vât ph.sn ứng vối th.uôc không h-oan toan giong ngiíơiỉ VI
vây sau giai đoạn thực nghiệm trên súc vật, thuốc pkải được th ử trên nhóm
ngưòi tìn h nguyện, trên các nhóm bệnh, nhân tạ i các cđ sd khác nh.au, co so sanỈỊ
vói các nhóm dùng th.uốc kiiih điển hoặc tỉiuôc vơ (placebo), ĩiliăm đaiih. gia lại
các tác dụng đã gặp trong thực nghiệm, và đông th-ơi phat hiện cac tn ẹ u chilng
mối n h ất la các tac dụng kiiông mong muốn chưa thấy hoặc không thê thấy
đươc trên súc vật (buồn nôn, chóng mặt, nhức đầu, phản ứng d ịứ n g Ỵ;^ế•••)
Những nghiên cứu này là ĨĨ1UC tiêu của môn Được ly học lam sang (clmical
ph.ar macology).
Cuốn sách giáo khoa này mang tính chất dược lý y học (medical
pharmacology), viết ch.0 sinh viên trường y và thây thuôc thực hàiih, nham cung
cap những S ế n thức về tác dụng của thuốc v à những vấn đê Hên quan đến điêu
trị để thầy thuốc có thể kê đơn được an toàn và hợp lý.
Dừơc lý hoe luôn dựa trên những thành tựu mối n h ất của các ngành khoa

học có lièn quan như sinh lý, hoá học, sinh học, di truyền học... đe ngày càng
hiểu sâu về cơ chế phân tử của thuốc, giúp cho ĩíghiên éứu sản xuât các thuốc
mối ngày cang có tính, đặc hiệu, không ngừng nâng cao hiẹu qua đieu tri.
Dược lý học còn chia thành:
Dươc lức hoc (Pharmacolodynamics) nghiên cứu tác động của thuốc trê n cơ
thể sống. Moi thuốc, tuỳ theo liễu dùng sẽ có tốc dụng Sốm đặc hiệu trên một
mô, một cơ quan hay một hệ thống của cơ th ể được sù dụng đe điểu t4 bệnh
đưởc gọi la tác dụng chinh. Ngoài ra, mỗi thuốc còn có thế có nhiều, tác dụng
khac, không đưậỉ dùng để điêu trị, trá i lại còn gây phiên h à cho ngự tt dùng
tkuoc (buồn nôn, chóng mặt, đánh trống ngực ) được gọi là tác dụng phụ tác
dung không mong muôn hay tác dụng ngoại ý. T ất cả các tác dụng đó là đ o i
từdng nghiên, cứu của dược lực học. Trong cuốn sách này, các ý đó được trình
bàỹ ỗ mục "tác dụng dược lý".


Neười thầy thuốc r ấ t cần những thông tin này đê bièt cacn cnọn uụtmg
tlu o c vào cơ th e (uống, tiêm bắp, tiêm tĩn h mạch ), sô lần dùng thuốc trong
nơày liều lượng tìmốc tu ỳ theo từ n g trường hợp (tuổi, trạ n g th ố i bệnh, trạn g
th á i sinh lý...)
Dược zỳễ thời khắc (Chronopharmacology) nghiên cứu ản h hưông của nhịp
sinh hoc trong ngày, tròng năm đến tác động của thuốc. H oạt động Sinn lý cua
người và động v ạt chịu ảnh hưồng rõ rệ t củá các th ay đối của môi trương song
như anh sang, nhiệt độ, độ ẩm... Các hoạt động n ày biến đổi nhịp nhàng, có chu
kỳ gọi là nĩiịp sinh học (trong ngày, trong tháng, trong năm ) Tác động cua
thuốc cung co th ể th aỹ đoi theo nhịp này. Người thầy thuốc cần biết đễ chọn
thòi điểm và Hều lượng thuốc tối ư u ế
,
Dươc lý d i truyền (Pharmacogenetics) nghiên cứu những thay đôi vê tính
cảm th ụ của ca thê, của gia đình haỵ chung tộc vối thuốc do nguyên n h â n di
truyền. Ví dụ người th iếu G6PD r ấ t dễ bị thiếu m áu ta n m áu do dùng sulfamid,

thuôc chong sốt rét... ngay cả vối liều đieu tr ị thông thưòng. Có th ế nói dược lý
di truyền la môn giao thoa giữa dược lý - di truyền - hoá sinh và dược động học.
Dược lý cảnh giác hạy cảnh giác thuốc (Pharmacovigilance) chuyên th u
thập va đ ánh giá mọt cách có hệ thống các p hản ứng độc h ại có liên quan đến
viêc dùng thuoc trorig cộng đồng. P h ản ứng độc h ại là những ph an ứng khôn||
mông muốn (ngoại ý) xảy r a một cách ngẫu nhiên vối các liều thuôc vân dùng đe
dự phòng, chẩn đủán haỵ điêu trị bệnh. Phenacetin là thuốc-hạ sốt, p h ải 75
nam sau k h i dùng phổ biến mối p h á t hiện được tác dụng gây độc của thuôc; sau
30 năm mới th ấy được chứng suy giảm bạch cầu
của amidopyrin.
n
1 . .
__
*
hơp ly v i đieu kiện thòi ¿ a n và khủôn khổ, cuốn sẩch nay chủ yếu cung cấp
những kiến thức về dược lực học, dược động học và vối một số thuốc đặc biệt, có
lưu ý đến dược lý di truyền, dược lý cảnh giác...
Mục tiêu của môn dược lý h-ỌC là đê sinh, viên sau k h i h.ọc xong co tlie:
- T rình bày và giải thích được cỢ chế tác dụng, áp dụng điều tr ị của các
thuốc đại diện trong từng nhóm.
,
- P h ân tích được tác dụng không mong muốn và độc tín h của thuốc để biết
cách phòng v à xử trí.
- Kề được các áỡn thuổc đúng nguyên tắc, đùng chuyên môn, đứng pM p lý.
Người th ầy thuốc nền nhớ rằng:
+ Không có thuốc nào vô hại.
+ Chỉ dùng khi th ậ t cần, h ết sức trán h lạm dụng thuốc.
+ Không phải thuốc đắt tiền luôn, luôn là tliuôc tot ĩứiât.
+ Trong qua trìn h hàn h n g h ê \th ầ y th u ố c p liả i’luôn lụôn học hỏi để nắm
được các kiên, thức dược lý của các thuổíc mối, hoặc những ÌLĨêu biêt mơi, nhưng

áp dụng mới của các thuốc cũ.


9


Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trìn h chuyển vận
của thụốc từ lúc được hấp th u vào cơ thể cho đến khi bị th ải trừ hoàn toàn
(Hình 1.1). Các quá trìn h đó là:
- Sự hấp th u (Absorption).
- Sự phân phôi (Distribution).
- Sự chuyển hoá (Metabolism).
- Sự th ả i trừ (Elimination).

Tác dụng

Thải trừ

Hình 1.1. Sự chuyển vận cùa thuốc írong cơ thể

Để thực hiện được những quá trìn h này, thuốc phải vượt qua các m àng tế
bào. Vì thế, trưổc khi ngh iên cứu 4 quá trìn h này, cần nhắc lại các ctí chế vận
chuyển thuốc qua màng sinh học và các đặc tính, lý h.oá của thuốc và màng sinh
học có ảnh hưỏng đến các quá trĩnh vận chuyển đó.

10


CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC
QUA MÀNG SÍNH HỌC

1. ĐẶC TÍNH LÝ HOÁ CỦA THUỐC

- Thuốc là các phân tử thường có trọng lượng phân tử P M < 600. Chúng
đều là các acid hoặc các base yếu.
- Kích thưóc phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rấ t nhỏ (PM=7 nB.ư ion
lithi) cho tới rấ t lốn (như alteplase- tPA - là protein có PM= 59.050). Tuy nììiên,
. đa số’ có PM từ 100 - 1000. Để gắn "khít" vào một loại receptor, phân tử tìiuôc
cần đạt được một kích cổ duy n h ất đủ vối kích thước của receptor đặc hiệu để
thuôc không gắn được vào các receptor khác (mang tính chọn lọc). Kinh ngìđệm
cho thấy P-Mnhỏ nhat phải đạt khoảng 100 và không quá 1000, vì lốn quá th ì
không qua dược các màng sinh, học để tối nơi tác dụng.
Một s ố thuốc là acid yếụ: là một phân tử tru n g tính có th ể pliân ly thuận
nghịch, thành một aníon (điện tích âm) và một proton (H+)
C8H70 2C 0H
Aspirin tru n g tính

o

C8H 70 2C 0 0 ‘ + H+
Aspirin anion
Proton

Một số thuốc là base yếu: là một phân tử trung tính có th ể tạo thành một
cation (điện tích dương) bằng cách kết hợp vốị một proton (H+)
C12H u C1H8NH3+
Pyrim etham ỉn cation

o

C12Hu C1N3N-H2 + H+
Pyrim ethamin
Proton
trung tín h

- Các phân tử thuốc được sản xuất dưối các dạng bào chế khác nhau để:
+ Tan đứợc trong nước (dịch tiêu hoa, dịch khe), do đó dễ được hấp thu.
+ Tan được trong mô để tầấm qua được màng tế bao gây ra được tác dụng
dược lý vì màng tế bào chứa nhiều phospholipid.
Vì vậy để được hấp th u vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có một tỉ lệ
ta n trong nưốc/ tan trong mỡ thích hợp.
- Các p hân tử thuốc còn được đặc trưng bồi hằng số phân ly pKa
pKa được suy ra từ phương trình Henderson - Hasselbaãh:
pH = pKa + log

Dạng ion hoá
---------------------------Dạng không ion hoá


Ch.o m ột scid:

r.Ka ■" pH + log

Nồng độ p ầân tử
———-----Nồng độ ion

Cho một base:
Nồng độ ion
pKa = pH + log

——
—
Nồng độ phân tử

K là hằng số p h â n ly của một acid; pK a = - logK
pKa dùng cho cả acid và base.
Một acid hữ u cơ có pKa thấp là một acid m ạnh và ngược lại. Một base có
pKa th ấp là một base yếu, và ngược lại.
Nói môt cách khác, khi một thuốc có hằng số pKa bằng vối pH c ủ ạ m ô i
trường th i 50% thuốc có ỏ dạng ion hoá (không khuếch tá n được qua màng) và
50% ở dạng không có ion hoa (có thể khuếch tá n được). Vì khi đó, nồng độ phân
tử/ nồng độ ion = 1 và log = 0.
Nói chung, một thuốc phân tá n tốt, dễ được hấp th u khi:
ô Có trọng lượng phân tử tkấp.
• ít bị ion hoá: p hụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) của thuốc và pH
của môi trường,
o Dễ ta n trong dịch tiêu hoá (tan trong míốc).
® T an được trong mỡ của màng tê bàoế
2. ¥ẬM CHUYỂN THUỐC BẰN G CÁCH LỌ C

Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (100-200% tan được trong nước
nhưng không ta n được trong mổ sẽ chui qua các ống dẫn (d= 4 - 40 Ả) của màng
sinh học do sự chênh lệch áp lực tầu ỷ tĩnh, ố n g dẫn của mao mạch cơ vân có
đường kính là 30Â, của mao mạch là 7 - 9Â, vì th ế nhiều thuốc không vào được
th ầ n kinh tru n g ương.
3. VẬN CHUYỂN BẰN G KHUẾCH TÁM THỤ ĐỘNê

Những ph ân tủ thuốc ta n được trong nư.óc/mổ sẽ chuyển q u a màng từ nơi
có nồng độ cao sang nơi có nông độ thâp.
Điều Hận cùa sự khuếch tán thụ động là thuổb ít bị ion họá ™ có

cao ẳ be mặt màng. Chất Ịon hoá sẽ dễ tan trong nưâc, còn chất không ion hoả
sẽ ta n được trong mõ và dễ hấp th u qua màng.
Sự khuếch tá n của acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số p hân iy pKa
của thuốc và pH của môi trường.


Till dụ: khi uống một thuốc là acid yêu, cójpỉ£a —4-, môi írừòiig dạ ũày cố
pH = 1 và môi trường huyết tương có pH = 7 (Hình. 1.2).
dạ dày
pH = 1
pKa = 4
R- GOỌ' + H+
1

Môi trưòng

Môi trựờng huyếỉ tương

pH = 7
1000

R - COO' + H+

R-COOH

R - COOH

1000

H ìn h 1.2. S ự khuếch tán qua màng

Áp dụng phương trìn h Henderson - Hasselbach, ta có:
ở dạ dày:
[R- COOH]
ỉo g ---------------- - log [4-1] = Log3 = 1000
ỊR- COO ]
ở máu:
[R-COOH]
log ---------------- = log [4-7] = Log [-3] =1/1000
[R - COO ]
Vì chỉ phần không ion h-Oắ và có nồng độ cao mối kĩiuêch. tá n được qua
màng cho nên acid này sẽ chuyển từ dạ dày sang máu và được hấp thu.
Trị số pKa của một số' thuốc là acid yếu và base yêu đũọc gh.1 ơ bang 1Ể1.
Nên nhố rằng base có pKa cao là base manh và acid có pKa cao là acid yêuề
Bảng. 1.1. Trị số pKa của một số thuốc là acid và base yếu
(ở nhiệt độ 25°C)
 cid yếu

pKa

Base yếu

pKa

Acid salicylic

3,00

Reserpin

6,6

Acid acetyisalicylìc

3,49

Codein

7,9

Sulfadiazin

6,48

Quinin

8,4

Barbital

7,91

Procain

8,8

Acid boric

9,24

Atropin

9,65

Sự ion hoá của thuốc còn phụ thuộc vào pH môi trường.

13


Bảng 1 2 Ảnh hưởng của pH đến sự lon hoá của acỉd salỉcylỉc có pKa - 3
pH

Phần trăm {%) không ion h©á

1
2

99,0

3

50,0

4

9,09

6

90,9

0,99

o

5

I

o
______ ĩ*

_-----—------

N hư vậy acid salicylic (aspirin) được hấp th u nhiều ồ dạ dày và p hần trên
của ông tiêu ho á. Qua bang này cho thấy khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản
hấp th u hoặc đưa thuốc đã bị 'hấp th u ra ngoài, ta có thể thay đối pH của
môi trưòng.
Thí dụ phénobarbital (Luminal, Gardenal) ià một acid yếu có pKa = 7,2;
nưóc tiểu binh thường có p è cũng bằng 7,2 nên phénobarbital bị ion hoá 50%.
Khi nâng pH của nưốc tiểu lên 8, độ ion hoá của thuôc sẽ là 86%, do đo thuoc
không th ấm được vào tế bào. Điều này đã đước dùng trong điêu tri ngộ đọc
phénobarbital: truyền dung địch N aH C 03 1,4% đê base hoậ nưốc tiêu, thuôc se
bị tăng th ả i trừ.
Đối vói một chất khí (thí dụ thuốc mê bay hơi), sự khuyếch tán từ không
khí p h ế nang vào m áu phụ thuộc vào áp lực riêng phân cua chát khí gay me co
trong không k hí thở vào và đô h.oà tà n cua klií gs.y 216 tiong mau.
4. VẬN CHUYỂM TÍCH c ự c

Vận chuyển tích, cực là sự tải th.uốc từ bên này sang b©n ỈQ3. mang sinh, học

nhò một "chất vận chuyển" (carrier) đậc hiệu có sẵn trong màng sinh ÌLỌC.
o Đặc điểm của sự vận chuyền này ỉà:
- Có tính bão hoà: do số lượng chất vận chuyển, này có kạn.
- Có tính, đặc hiệu: mỗi chất vận chuyển chi tạo phức vối vài chất có cấu
trúc đặc hiệu vổi nó.
- r.Q tín h cạnh tranh: các thuốc có cấu trúc gần giống nhau có th ế gắn
cạnh íră n h với một chất vận chuyển, chất nào có ái lực m ạnh hơn sẽ gắn được
nhiều hơn.
- Có thể bị ức chế: một số thuốc (như actinomycin D) làm chất vận chuyển
giảm k h ả năng gạn thuốc để vận chuyển.
o H ình thức vận chuyển: cố hai cách
- V ân chuyển th u ận lợi: đi kèm theo chất vận chuyển lại có cả sự chệnh
lệch bậc than g nồng độ, vì vạy sự chuyển này không cần năng lượng. Thí dụ vận
chuyển glucose, pyramidon.

14


3»O

—
Váfi cbuyển tích. ciic thu đông", là vận cỉiuyên 02 ĩigùđc 'bạc^xỉiaĩĩg iiQij-K
đô từ nơi co nồng độ thấp sang nơi cố' nồng độ cao hơn. V ì vậy đòi hỏi pliảí c ^
nang lượng đước cung cấp do ÁTP thuỷ pỉiân» thường được gọi là các bơm thi
dụ sự v ận cliuyển của N a+, K+. Ca44', I . acid amin.

*o A
Oi
=C
£0

cễ>
o

«ọ.

APT

í

i
Màng
lipoprotein

Năng lượng

í

Khuếch tản
thụ động

Lọc qua
ống dẫn

Vận chuyển
thuận lợi

c: nồng độ thấp

T:íhuốc

C: nồng độ cao

V: chất vận chuyển

Vận chuyển
tích cực

Hình 1.3. Các cách vận chuyển thuốG qua màng sểmh học

15


CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
1 . S ự H Ấ P TH U

•

.

■

•

Hấp th u là sự vận chuyển tÌLUÔc từ nơị dùng thuốc (uống, tiêm) vào .máu rôi
đi khap cơ the, tối nơi tác dụng. Như vậy sự hấp th u sẽ phụ thuộc vào:
- Độ hoà ta n của thuốc. Thuốc dùng dưối dạng dung dịch nưổc dê hấp th u
hơn dạng dầu, dịch treo hoặc dạng cứng.
- Độ pH tại chỗ hấp th u vì có ảnh hưỗng đến độ ion hoá và độ hoà ta n
của thuốc.
- Nồng độ.của thuốc. Nồĩig độ càng caó hấp th u càng nhanlĩ.

- T uần hoàn tại vùng hấp thu: càng nhiều mạch, hấp th u càng nhanh.
- Diện tícK vùng hấp thu. Phổi, niêm mạc ruột có diện tích lốn, hấp th u nhanh.
Từ những yếu tô" đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ th ể sẽ có anh hưởng
lốn đến sư hấp thu. Ngoại trừ đường tiêm tĩn h mạch, trong quá trìn h hâp th u
vào vong tu ầ n hoàn, một ph ần thuốc sẽ bị phá huỷ do các enzym của đường tiêu
hoa, của tế bào ruột vằ đặc biệt là ỏ gan, ndi có ái lực vối nhiêu thuoe^P nan
thuốc bi phá huỷ trưốc khi vàọ vòng tu ầ n hoàn được gọi là chuyên hoa do hap
thu haỳ chuyên hoá qua gan lần thứ nhất (first pass metabolism) vì thưòng là
uống thuốc. P h ần vào được tu ầ n hoàn mới p h át huỵ tác dụng dược ly, được gọi
là sinh khả d ụ n g (bioavailability) của thuốc (xin. xem d phân sau).
Sau đây sẽ điểm qua các đưòng dùng thuốc thông thướng và các đặc điêm
của chúng.
. l ếl . Q u a đ ư ờ n g tiê u h o á
tiu điểm là dễ dùng vì là đũòiìg h.âp tb.il tự ĩiiuen.
Nhược điểm là bị các enzym tiêu koá pM lauỷ hoặc tìiuốc tạo phức vối thức ăn
làm chạm hấp thu. Đôi khi thuọc kích thích niềm mạc tiêu hoá5gây viêm loét.
1.1.í. Q ua n iê m m a c m iêng: th u ố c n g ậ m đư ớ i ỉươi
Iy

+i,,,An
tròn fViẳnơ
t ü U u o V uv

1U-Nl1 Ü l A Ü .y tjj.i l i UAn
«11<5
iÀ

——*—

tíiần

hoànn ên k lìôĩig bị dịch VỊ pìia. ỉiu y, kiiong
------'

l aT“Ị ^1*Ị1f Tili ^ỉ*.

1.1.2. T h u ố c u ố n g
Thuốc sẽ qua dạ dày và qua ruột vổi các đặc điểm sau:
Q Ở dạ dày
- Có pH = 1 -3 nên chỉ hấp th u các acid yếu, ít bị ion hoá, ĩihư aspirin,
phenylbutazon, barbibư ratễ
_ Nói chung ít hấp th u vì niêm mạc ít mạch m áu, lại chứa nhiều
cholesterol, thời gian thuốc ỏ dạ dày kliông lâu.
- Khi đói hấp tầ n nhanh hdn, nhưng dễ gây kích ứng dạ dày.


'r
- Lè ndi hấp th u chủ yếu vì có diện tícli hấp th u rấ t rộng (>4ũìr/), iại ứiitổc
tưới máu nhiều, pH tăng dần tối base (pH từ s đêu 8).
.
- Thuốc .ít bị ÌOĨI ĩioá 'nhưng nếu ít 'hoặc không; tạ n trong Ịipid
(sulỉaguanidin, streptomycin) th ì ít. được hấp thu.
- Thuốc mang *mỵn bậc 4 sẽ bị ion ầoá mạnh. nên khó 'hấp'tầu, tầ í đụ các
- Các anion sulíat (S042-) không được hấp thu: M gS04, N a2SỌ4 cM có tác
dụng tẩy. .
^ .

1,1,3'-Thuốc đ ặ t trực trà n g
Khi không dùng đưồng uống được (do nôn, do hôn mê, hoặc ỏ trẻ em) th ì có
dạng thuốc đặt vào hậu' mon. Không bị enzym tiêu hoá phá ầuỷ, khoảng 50%
thuoc hấp th u qua trực tràng sẽ qua gan, chịu' chuýển hoá ban đầu.

Nhược điểm là hấp th u không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc
h ậu môn.
. 1=2.

T h u ố c tiê m

.

.

.

.

- Tiêm dưới da: có nhiều sợi th ần kinh cảm giác nên đau, ít mạch máu
nên thuốc hấp th u chậm.
- Tiêm bắp: khắc phục được hai nhược điểm trên của tiêm dưới-da,-nhưng
một số thuốc có thể gây hoại tử cơ như ouabain, calci cUorid th ì không được
tiêm bắp.
,
,
- Tiêm tĩn h mạch: thuốc laấp th u nhanh, hoàn toàn, có thê điêu cỊnnla
liều đước nhanh. D ùng tiêm, các dung dịch, nước hoặc các ch ất kích ứng không
d em bap được vì lòng mạcli ít nhạy cảm và m áu p ầ a loãng timốc n ầan ỉi nêu
Thuoc ta n trong dầu, thuốc làm k ết tủ a cấc th àn h phần của m áu hay
thuốc lam ta n hồng eau đều không được tiêm vào mạch máu,
1.3. T h u ố c d ù n g n g o à i
- Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng,
âm đạo, bang quang để áiế|u trị tại chỗ. Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lạ itrự c
tiep vào máu, khống bị các enzym phá kuỷ trong qixá trìn h hấp th u nên vân cổ

tác dụng toàn thân: AÌ)H dạng bột xông mũi; thuốc tê (Mocain, cocain) bôi tại
chỗ, có thể hấp thu, gây độc toàn thân.
- Qua da: ít thuốc có thể thấm qua được da lành. Các thuốc díuig ngoài
(thuốc mổ, thuốc xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tạ i chỗ đế sát khuân, chông
Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm," bỏng... thuốc có tliể được
hấp thu. Một số chất độc de ta n tròng trong mS có th e thấm qua da gây độc toàn
th a n (thuốc trừ sâu phôsplio hữụ cơ, chất độc công nghiệp, anilin).


Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc dãn -mạch. tại chỗ, dùng
phương pháp điện di ion (iontophoresis) đệu làm tăng ngấm thuốc qua da.
H iện có loại thuốc cao d án mối, làm giải phóng thuốc cỊiậm vằ đề«
qua da, duy tr ì được lượng thuốc ổn định tro n g máu: cao d án scopolam ĩn,
estrogen, n itrit.
Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có lốp sừng mỏng mánh,, tịn h th ấm m anh, dễ bị .
kích ứng cho n ên cần th ậ n trọng khi sử dụng, h ạ n chế diện tích bôi thuốc.
- Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu là tác dụng tạ i chỗ, Khi thuốc chảy qua Ống
m ũi - lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc cố th ể được hấp th u trực tiếp vào máụ,
gây tác dụng không mong muốn.
1.4. C ác đ ư ờ n g k h á c
- Qua phổi: các chất khí và các chất bay hơi có th ể được hấp th u qua các tế
bào biểu mo p h ế nang, niêm mạc, đưòng hô hấp. Vì phoi có diện tích rộng
(80 - 100m2) nên hấp th u nhanh. Đây là đường hap tỉm và ih ải trừ chính của
thuốc gây mê dạng hơi. Sự hấp th u phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong
không khỉ thô vao, sự thông khí hô hạp, độ hòà ta n của thuốc mê trong m áu
(hay hệ số’phân ly máu: k h í X).
Một số thuốc có th ể dùng đưối dạng phun sương để điều tr ị tạ i chỗ (hen
p hế quản).
- Tiếm tuỷ sống: thương tiêm vào khoang dưối lihện hoặc ngoài màng
cứng để gây tê vùng thấp (chi dưối, khung chậu) bằng dung dịch có tỉ trọng cao

hơn dich nẳo tu ỷ (hyperbaric solution).
2. S ự

PUẴU PHỐS

Sau khi được hấp th u vào máu, một pliần thuốc sẽ gắn vào protein của
huyết tương (các protein trong tế bào cũng gắn thuốc), phần thuốc tự do không
gắn vào protein sẽ qua được th à n h mạch để chuyển vào cắc mô, vào nơi tác
dụng (các receptor), vào mô dự trữ, hoặc bị chuyển hoá rồi th ải trừ (Hình 1 .1 ).
Giữa nồng độ thuốc tự do (T) và phức ỉiỢp protein - thuốc (p - T) luôn có sự cấn
bằng động: T +
P -T .
Quá trìn h phân phốỉ phụ thuộc n iiilu vào tu ầ n hoàn khu, vực. Tuỳ theo sự .
tưới má.Uị thường chia cổ thể th àn h 3 gian (Hình 1,4).
Gian ỉ!
Cơ quan đựợc tưới máu
nhiều: tim, thận, gan,
não, phổi

Gian 111

Gianl

Huyết
tương

Cơ quan được tưới
máu ít hơn: mô mỡ,
da, cơ

Hình 1.4= Hệ phân phối thuốc ba gian


H ai loại yếu tố có ảnh hưỏng đến sự phân phối thuốc troiag cơ thể:
- Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí
gắn thuốc và pH của môi trưòng.
- Về phía thuốc: trọng lượng phân tử, tỉ lệ tan trong nước và trong-lipid,
tính, acid hay base, độ ion hoá, ái ỉực củá thuốc vối receptor,
2ẵl . S ự g ắ n th u ố c v ào p ro te in h u y ế t tư ơ n g
2 .1 .1 . Vị tr í gắn: phần lốn thuốc gắn vào albumin huyết tương (các tìniổc là acid
yêu) hoặc vào glolulin (các thuốc là base yếu) theo cách gận thuận nghịch.
2.1.2., Tỷ lệ g ẳ m tuỳ theo ái lực của từng loại thuấỉ vối protein huyết tương (bảng 1.3)ẻ
Bảng 1.3, Tỉ lệ gắn thuốc vào protein huyếí tương
Thuốc ỉà base yếu

Thuốc là acid yếu

7 5 - 100%:
Diazepam
Digitoxin
Clopromazin
Erythromycin
25 - 75%:
Cioroquin
Morphin
Không gắn: .
Isoniazid
Ouabain

75 - 100%:

Phenylbutazon
Warfarin
Phenytoin
Aspirin
25 - 75%:
Benzylpenicilin
Methotrexat
Không gắn:
Ethosuximíd

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương phụ thuộc vào 3 yếu tố:
—Số" lượng vị trí gắn thuốc trên protein huyết tươngẵ
—Nồng độ phân tử của các protein gắn thuốc.
—H ằng số gắn thuốc hoặc hằng sei ái lực gắn thuốc.
Bảng 1.4 tóm tắ t các đặc tính của 2 loại thuốc (acid yếu, base yếu) khi gắn
vào protein huyết tương.
Bảng 1=4. Các đặc tính của hai loại thuốc (acid yếu, base yếu)
Typli

Typl
Bản chất của thuốc

Acid yếu

Base yếu hoặc chấi không ion hoá được

lon hoá ở pH huyết tương

Có

Có/ không, íuỳ theo bản chất của thuốc

Protein gắn thuốc

Albumin

Albumin, globulin

Ái lực

Mạnh

Yếu

Số lượng vị trí gắn (trên albumin)

ít(<4)

Nhiều (>30)

Khả năng bão hoà

Có

Không

Nguy cơ tương tác thuốc

Có

Không thể có

19


2 1 3 Ý n g h ĩa c ủ a v iệ c g ắ n th u ẩ e v à c p r o t e ỉn h u y ế t iự ổ n g

- Làm dễ hấp thu, chậm th ải trừ vì protein m áu cao nên tạ i nơi hấp tìm ,
thuốc sẽ được kéo nhanh, vào mạch..
- Protein huyết tương là chấx đệm. là kho dự trữ thuốc, sau khi gắn thuốc,
sẽ giải phóng từ từ thuốc r a dạng tự do và clii có dạng tự do mối qua được các
màng sinh học để p h át huy tác dụng dược lý.
- Nồng độ thuốc tự do trong huyết tương và ngoài dịch khe luôn ỏ trạn g
th ái cân bang, k h i nồngđộ thuốc ở dich khe giảm, thuốc ố huyết tương sẽ đi ra,
protein gắn thuốc sẽ n h ả thuốc để giữ cân băng.
- N hiều thuốc có th ể cùng gắn vào một vị trí của protein huyết tương, gây
ra sư tr ành chấp, phụ thuộc vào ái lực của thuốc. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ
tang tac dụng, co th ể 'gây độc. Thí dụ trê n ngưòi đang dùng tolbutam id đế điều
trị đái tháo đưòng, nay vì đau khốp, đùng thềm Phenylbutazon, phenylbutazon
se đẩy tolbutanid ra dạng tự do, gây ầ ạ đường huyết đột ngột.
Có khi thuốc đẩy cả ch.ất nội sinh, gây tình, trạ n g nhiêm đọc chạt nọi sinliỆ
.
silicylat đẩy bilirùbin; sulfamid hạ đường huyết đây insulin ra khoi VỊ tri gan
vối protein.
- Trong điều tri, lúc đầú dùng liêu tấ n công đê bão b.oa cac VỊ trĩ gan, sau
đó cho liều duy trì để ổn định tác dụng.
- Trong các trưòng hợp bệnh lý làm tăng - giảm lượng protein huyết tương
(như suy dm h dưõng, xớ gan, th ậ n hư, ngưòi già...), cần hiệu chinh liều thuốc.
2c2 o S ự p h â n p h ô i lạ i
Thương gặp với các thuốc ta n nhiều trong mõ, có tác đụng trên th ầ n kinh,

tru n g ương và dùng thuốc theo điỉòng tmh. mạch. iíií dụ đien ỉnĩih. cua lĩiẹĩi
tượng này là gây mê bằng thioperìtal; một thuốc ta n nhiêu trong mơ. Vì naọ
được tưối m áu nhiều, nồng độ tliuốc đạt được tối đa trong não râ t nhanh. Khi
ngừng tiêm, nồng độ thiopental trong huyết tương giảm n hanh vì thuốc khiiếeh
ta n vao các mô, đặc'biệt là mô mõ. Nồng độ thuốc trong não giảm theo nông độ
thụốc.trong huyếtẳtương. Vì vậy khởi mê nhanh, nhưng tác dụng mê không lâu.
Khi cho các liều thuốc bổ sung đế duy trì mêj tliuôc càng tích, luy nỉiieu ơ mo
mỡ. Từ đây thuổc lại được giải phóng lại vào m áu đê tối ĩìão k h i đã ngưng cho
thuốc, iàm cho tác đụĩig của thuốc trỗ ĩiêĩĩ kéo dài.
2.3. C ác p h â n p h ô i đ ặ c b iệ t2.3.1o V ận c h u y ể n th u ố c vào th ầ n k ỉn h tr u n g ư ơ ng
2 3.1.1. Phương thức vận chuyển: thuốc phải vượt qua ba hàng rào
—
Từ mao mạch não vào mô th ần kinh (hàng rào máư - não): thuốc ta n
nhiều trong lipid th ì dễ thấm , thuốc ta n trong nưổc r ấ t khó vượt qua vĩ các tế


bào th ần kinh đệm (tế bào hình sau) nằm lấ t sát nhau, ngay tại màng ciáy5
ngoài nội mô mao mạch.
- Từ đầm rối màng vào dịch não tuỷ (hàng rào máu - màng não hoặc máu dịch não túỷ): giống như hàng rào trên; thuốc cân tan Eiạiìh trong kpiCL. .
- Từ dịch não .tuỷ vào mô th ầ n kinh (hàng rào dịch não tuỷ. - nãọ), thực
hiện.bằng khuếch tá n th ụ động.
Các yếu tố quyết đinh tốc độ vận eliuyềĩi thuôc vào dịch, não tuý va nao tiu
cũ n g giống như nguyên tắc thấm qua màng sinh học, đó là:
+ Mức độ gắn thuốc vào protein huyết tương.
+ Mức độ ion hoá của phần thuốc tự do (phụ thuộc vào pH và pKa).
+ Hệ số phân bố lipid/nưốc của phần thuốc tự do không ion hoá (độ tan
trong lipiđ).
Thuốc ra khỏi dịéh não tuỷ được thực hiện một phân bơi cơ cliê vận cliuyeix
tích cực trong đám rốì màng mạch (một hệ thống vận chuyên tích cực cho cac
acid yếu và một hệ thống khác cho các base yếu). Từ não, th.úôc ra tlieo cơ che

khuếcầ tá n th ụ động, phụ thuộc chủ yếu vào độ tan trong lipid của thúốc. •
H àng rào máu - não còn. pỉru. tỉiuôc vào lứa tuôi và vào trạn g th.ai bẹnh. ly;
ở trẻ sơ sinh vặ trẻ nhỏ, lương myelin cồn ítj câu trúc ' hang rao cọn chưa đu
"chặt chẽ" nên thuốc d l khuếch tá n được vào não. Penicilin không qua được
màng não bình thưòixg, nhưng khi màng não bị viêm, penicilin và nhiều thuốc
khác có thể qua được.
H àng rào máu - não mang t ín h chất một ỉiàng rào lipid kỈLÔĩig có ông dân,
vì vậy, đối vối những chất ta n m ạnh trong lipiđ, coi như không có hàng rao. Mọt
số vùng nhỏ của não ĩihư các nhân bên cua vùĩìg điỉơi đoi, san nao tỉì&t IV,
tuyến tùng và thuỳ sau tuyến yên cũng không có hàng rào.
2.3.1.2. Kết quả của sự vận chuyển
- Các thuốc ta n nhiều trong mỡ sẽ thấm rấ t nhanh vào não, nhưng lại
không ồ lại được lâu (xin xem "sự phân phối lại").
Thuốc bị ion hoá nỊáêu, khó ta n trong mỡ, khó thấm vào th ầ n kinh trung
ương: atropin sulíat mang amin bậc 3, ít ÌOĨ1 hoá, vào được TKTỨ; con atropm
methyl bromid mang am in bậc 4, ion hoá mạnli, không vào được TKTU.
- Có thể thay đổi sự phân phối thuốc giữa huyết tưdng và não bằng thay
đổi pH của huyết tương: trong điều trị ngộ độc phenobarbital, truyền NaHCOg
để nâng pH của m áu (7,6) vượt lên trên pH của dịch não tu ỷ (7,3), làm cho nông
độ dạng ion lioá trong huyết tướng của phenobarbital tăn g cao, nong đọ dạng
không ion hoấ giảm thấp sẽ kéo dạng không ion hoá cua thuoc từ dich nao tuy
vào máu.

21


5? 3 2 oƠV n c h u y n th u e q u a r a u t h a i

2.3.2.1. Phng thc
Mao mach-.ca th a i nhi (rau thai) nm taong nhung mao c nhỳng trong

S
theo quy lu t chung:
,
Cỏc thuc ta n trong m3 s khuch tỏ n th ng: thuc mờ dng hdi
(protoxyd nit, halothan, cyclopropan), thiopental.

1

- V n chuyn tớch cc: cỏc acid amin, cc ion Ca2+, Mg2*.
- m bo (pinocytosis) vi cỏc git huyt tng, ca m.
2 .S.2 .2 . K t qu

t r cc thuc ta n trong nc cú trng lng phõn t ln trờ n 1000 (nh
d e x t r ^ v cỏc
n ^ a m in ,
2 * ớ
s , . tVmục cú th vao c mỏu thai nhi, gõy nguy him c h o t h a i IĩU

.gù* SASS, rr srô1ằ64*1
rau th ai.

ĂS I
? "

v

S iS
5

l

ộ

m 5 ? i ặ

g pợ i

ô

ẽẽ

lai cú th con cũn thc.

Ngoi ra! ra u th i cũn cú nhiu enzym n h AolinesteraBe, m o n o aô m
oxydase, h y ùụ x la s e cú th chuyn hoỏ thuc, lm gim tỏc dng bo v
th ai nhi.
2 A oB tớc h lu th u c

trong t bo.


■ạ

s i ;

/J
^ys

6VẼy
^ n U Ĩ ir ji

„
I liy a

'Tr-'IKii'of5
,
B i; l i y j 'U 'W

3 X M ục ứicìa c:ủa c h u y ể n lio á th u ố c
Mục đícli •của •chuyển hoấ thuốc Ịà để th ải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi Cu
thể. Nhưng như ta đã biết, thuốc là những phân tử ta n áưđe trong md, không
được ion hoá, dễ th ấm qua màng t ế bào, gắn vào p ro tein h u y êt tương và giữ
lạ i’tro n g cơ th ể. Muốn th ả i trừ , cơ th ể phải chuyển hoá những thuốc này
sao cho chúng trô th à nh các phức ỉidp có cực, dê bị ion h.oấj do đó ít tctĩi
trong ĩĩid, khó g ắ n vào protein, khó ỉhãìU vào tế bào, v à vì tuế, tan. hơn ớ
tro n g nưốc, dễ bị th ả i trừ (qua th ậ n , qua plìân). N ếu không có các quá-trình
sinh chuyển hoá, một scí thuốc r ấ t dễ ta n trong mõ (như pentothal) có th ê bị
giữ lại tro n g cơ th ể hdn 100 nãm.
3o2. N ơi c h u y ể n h o á v à các en zy m c h ín h x ú c tá c cho c h u y ê n ho á
- Niêm mạc ruột: protease, lipase, decarboxylase ắ
- H uyết thanh: esterase.
- Phổi: oxydase.
- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase.
- Hệ th ầ n kinh tru n g ương: monoamin oxydase, decarboxylase.
- Gan*, ià nơi chuyển lioá chính, cliứa i!ầu hết các ensym tỉtanì gia chuyên
hoá thuốc, sẽ trìn h bày ỏ dưối đây.
3„3a G ác p h ả n ứ n g cliuyểm h o ấ c h ín h
Hấp thu

Sinh chuyển hóa
Pha I

'

JI

Thải trừ

Pha II

Tan'trong
mõ

Hành i .5. Cốc phản ứng chuyển hoá thuốc được phân làm 2 pha

M ột chất A được đưa vào cơ thể sẽ đi theo một hoặc các con đường sau:
- Đưđc hấp thu và thải trữ không biến đổi: bromid, lithimn, saccharm.
- Được chuyển hoá thành chất B (pha I), rồi chất c (plia DỊ) và thai trừ.
- Chuyển hoá th àn h chất D (pha lĩ) rồi th ẳi trừ.
C hất A'CÓ thể có hoặc'không có hoạt tính, sinh ra'ch ấ t B không có hoặc có
hoạt t ín h . Chất c và D luôn là chất không có hoạt tín h sinh học. Một chất mẹ .Á
có thể sinh ra nhiều chất chuyển hoá loại B hoặc c (Hmh. 1.5).
23


9 ß 1 Cẩe phẫn ứng ỗ phu I

hoạt tính.

Một số th í dụ:
+ Prontosil
(c ó

"tiền thuốc")
+ Phenylbutazon
(cò hoạt tíĩứì)

Oxy hoấ

—^

ỉioạt tính)

(còn hoạt tính)

Thuỷ ph ân
Chalin + A.acetic
+ Acetylcholin
---- -—— ------ :— >
(m ất h õ ạt tính)
(có hoạt tính)
Các p h ản ứng chính ỏ pha này gồm:
- P h ản ứng oxy hoá: là phản ứng rấ t thường gặp, được xúc tác bôi các
enzym của microsom gan, đặc biệt lạ hemọprotein, cytọchroni P450.
- P hản ứng thuỷ phân do các enzym esterase, aniidase, protease.;. Ngoài gan,
huyết thạnh và các mo ¿ á c (phổi, tiiậnẳ..) cũng có các enzym này.
- P h ản ứng khử.
3.3.1.1. Phản ứng oxy hoá
Đây là p h ản ứng phổ biến nhất; được xức tác bôi các enzym oxy hoá (mixed

- function oxydase enzym system - mfO) có nhiều trong microsom gan, đạc biẹt
là họ enzym cytochrom P 45„ (cyt -P45ọ), là các protein m à n g có chứa hem
(ầemoprotein) ¿ u tr ú ỏ. lưới nội bào n h ẵn của tế bào gan và vài mô khác. Trong
cơ the ngựòi hiện đã thấy có tối 12 typ cytochrom P 450- P hản ũng oxy hoá loại
này đòi hỏi NADPH và 0 2theo pháo đồ sau:
Cd chất

(\R H )•

oxỵ hoá (R-OH)

fl

Cytochrom p 450

NADPH + H+
P h ản ứng được thực hiện theo nhiều bưốc:

>

h 2o

NADF

1 . Cơ chất (thuốc, RH) phản ứng vối dạng oxy hoá của Cyt - P 450 (Fe3+) tạo
th àn h phức hợp RH - P450 (Fe3+).

24

3. Sau đó, Dỉiức hợp E.H - P450-(Fé2") pĩiảii ứng .vối một pliẫ-ii .tử oxy và i ế/
electron thứ 2 từ NADPH để tạo thầnh phứchợp ọxy. hoạt hoá:
4. Cuối cùng,- X nguyên tử oxy được giải pkóng, tạo H 2G. Con nguyền tử
oxy thứ 2 sẽ oxy hoá cơ chất (thuộc): RH —> ROH, và Cỵt - p 450 được tái tạo. .
Quá trìn h phản ứng được tórạ tắ t ỏ sớ đề sạn: (Hình 1.6)

,

NADP* .

Flavoprotem
(dạng .khử)

;

. - NkDPH

Raỵoprơ&eỉn
(dạng oxỵ hoá)

Hàsih 1.S. Sơ đồ oxy hoá thuốc củạ cytochromP450

3.3.1.2. Phản ứng khử
Khử các dẫn xuất nitơ, các aldehyd, carbonyl bôi các enzym
nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase...(bảng Ị.5),
3.3.Ĩ.3. Phản ứng th u ỷ p h ậ n
Các đương nối ester và amid bị-thuỷ phân bỏi.các enzym esterase, amidase
cộ trông huyết tương, gan, thành rụột và các mô khác (bảng 1.5).

B ền § 1.5. Các phản ứng chính trcng chuyển hoá thuốc ò ỵ h a I
Tho du g sg thy©©

P hản ứrỉg

to ạ i phản
ứng

1. Phản
ứng oxy hoá

-khử
N -k h ử
alkyl

rnhch

N - oxy hoá

R - NH2 -» R - NHOH

3 - í*R - n h 2 + c h 20

Imipramin,
diazepam, morphin,
codein.'
Ciorpheniramin,
dapson
Diazepam,
amphetamin,

Khử amin
oxy hoá
R

CHCH3 —

?H
i
R-—C — CH3 —^ r — Ọ— O V N H a

nh2

Hydroxỵ

hoá mạch

Tolbutamid,
ibuprofen,
cyclosporin,
midazolam

nh2

R — CH2- C H 3 — R — CH— CH3

thẳng

Amobarbital,
digitoxin

OK

2. Phản
ứng k h ừ
Azo - khử

RN = N R ^ RNH - NH Ri -» RNH2 + R,N H 2

Nitro - khử

R N 0 2 -» RNO -> RNHOH -> R - NH2

Carbonyl “
khử

Methadon, naloxon
OH

3. Phản
ứng thuỷ
phàn

!

Gác ester

r 1c o o r

Các amid

R C O N H R ! R C O O H + RiNHz -

26

Nitrobenzen,
chloramphenicol,
dorazepam,
dantrolen

R — CR'— R — ^HR‘
0

I

Prontosü, tarfcrazin !

2-> R i c o o h + r 2o h

Procain,
succinylcholin,
aspirin, clofibrat
Procainamid,
lidocain.
Indomethacin


Các phản ứng ỏ pha II đều là các phản ứng liên hợp: một pỉiấxi tử nội sinh
(acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sẽ ghép vối một nhóm ỈỊOấ
hoe của thuốc để tao tliànb các pliức liơp ta n ĩĩiạnh. trong Ĩ1ƯƠC. Tliong tb-tíơng

các pìiản ứng ỏ pha I sẽ tạo th.àn.h. các ĩihórn. chức cân th iet cb.0 CSC pỉian tíng.ơ
pha II, đó là các nhóm - OH, -COOH, -NH2, -SH..ẵ
Các phản ứng cliừứi: là các pliảĩi ứng liên liợp VỔ1 acid glucoroBic, acid
sulfuric, acid amiĩi (chủ yếu là glycữì), phan ứng acetyl
nietỉiyl lioa (bạng
1 6) Các phản ứĩìg này đòi hỏi ìiăĩig ỉươĩig và cơ chẵt ĨIỌI siĩih, đo la đạc đieni
của pha IX.
'ảng 1.6. Các phản ứng chính trong chuyển hoá thuốc ỏ. pha tl
Loại phản ứng
Glucuro - hợp

Cd chat raoi
sinh
Acid UDP
glucuronic

Enzym chuyển,

Loại ũú chất

Thí dụ
các thuốc

(vị trí)
UDP glucuronosyl
transferase
(mỉcrosom)

Phenol, alcol,
acid carboxyỉic,

Sulfonamid

Morphin,
diazepam,
digitoxin,
acetaminophen,
suifathiazoi

Glutathion - hợp

Glutathion

GSH- S-transferase
(dịch bào tương,
microsorh)

Epoxid, nhóm
nitơ
hydroxylamin

Acid ethacrynic
bromobenzen

Glycin - hợp

Glycin

Acyi - CoA
transferase (ty thể)

Dẩn xuất
acy! - CoA của
acid carboxylic

Acid salicylic,
a.benzoic,
a. nicotinic,
a. choiic

Phosphoadenosyl Sulfotransferase
(dịch bào tương)
phosphosulfat

Phenol, alcol,
các amin.vòng
thơm

Estron, anilin,
methyldopa,
3-OH cumarin,
acetaminophen

Catecholamin,
phenol amin,
histamin

Dopamin,
adrenalin,
pyridin,
histamin

Sulfo - hợp

Methyl - hoá

S - adenosy!
methiönin

Transmethylase
(dịch bào tương)

Acetyl - hoá

Acetyl - CoA

N - acetyỉtransfẹras€ì C ác amin
(dịch bào tưdng)

Sulfonamid,
isoniazid,
clonazepam,
dapson.

27



Ngoi ra, c ụ m t B t t a e h o n ' ớ o n k h ụ n g b
cht cú cc cao S acid, base mnh), khụng thm
^

^

^

P

h



i

n

: Ê

d i t h l i t e n h a n k R i h s x a i n e t l i o n i m !_ ' i a e t n o i r ố x . a ớ .

M t's k o t c h th ụ n g c cc cng.cú th khụng b chyn hoỏ: b arb ita
ether, hlpthan, dieiaxin.
Mt
cú th b chuyn hp qua nhiu phn ng xy ra x ự n g m t lỳc
hoe tip n n M u . T h i d paracetam ừl b OTTO-hp y / ^ o - . l i # cựng mt
ú l

b ờ r ^ g quỏ mt lt p f õ n :iỡg Ge cựng cho ti hn 30 cht

chuyn tyoỏ khỏc nhau.
3.4.:C ỏ c y t l r a t h a i t c c rú y n h o ỏ t h u c

3.4.1. T u i
- Tr s sinh th iu nhiu enzym chuyn hỏ thuc.
ngi ỗao tui, enzym .cung b lóụ hoỏ.

Keo um tai; u..ixg

----- */

- Isoniazid (INH) b m t tỏc dng do acetyl hoỏ. Trong mt nghiờn cu,

ch0

ó

acetyl isoniazid li c vi gan.
__
.,
,
- Ngũi th iu glucose 6 phosphat dehydrogense (C O T I s d b thiu m ỏu
ta n m ỏu kh i dung phncetin, aspirin, quinacrin, vi loi sulớamid...
n qtoể
^ ầ* V^Tẻ
ộ
Aĩa ir<* ằĂĂLrif-i- iif?

- C ht gõy cm ng enzym chuyn hoỏ: cú tỏc dng lm tn g sinh cỏo
enzym m icrosom gan, lm tng hot tớnh cỏc enzym ny.
Thớ du: phộnobarbital, meprobamat, clrprom azin, p h e n j^ ỹ ta z o n , v

h0c T r a n l ^ c i f nhungT huocT ^ai r r chuýn hoỏ
("tin thuc"), klii dựng chung vi nhng thuc gõy cam
(paratbion > paraoson).
28

tn rA tú hot tớn h


'Như phần trên đã trìn h bày, sự vận chuyển hay số’phận của thuốc trong
cơ thể gồm 4 quá trìnỉi: hấp thu, phân phối, chuyển hoá và thải trừ (absorption
distribution, metabolism và elimination - ADME). Các quá-trình nàỵ được phản
ánh qua các thông số’ dược động học, trong đó 4 thông số có ý nghĩa nhiều cho
thực hành điều trị là:
- Diện tícìi dưối đường biểu ,diễn nồng độ - thời gian, liên quan đến sự hấp
th u thuốc.
- Thể tích, phân bố (Vd) liên qụan đến sự ph.an bố thuốc.
- Hệ số’th a n h th ải (Clearance - CL) và
- Thòi gian bán thải (t/2). Cả hai thông số’ sau đều liên quạn đến quá
trình thải trừ thuốc,
Quá trìn h chuyển hoá thực chất là quá trình th ả i trừ, vì sau chuyển hoá,
các thuốc đều m ất tác dụng và không gắn được vào mô.
Thông qua việc theo dõi vác thông số’này, thầy thuốc có thể cá thể hoá và
tối ưu hoá chế độ điều trị: định liều thuốc và khoảng cách dùng liều, ở Việt
Nam hiện nay, việc xác định nồng độ thuốc trong huyết tương còn nhiều bất cập
cho nên dược động học lâm sàng còn chưa phát triển được. Tuy nhiên nhiều
thông số’ dược động học đã đừợc tính sẵn và ghi trong các tàỉ liệu dược lý. Bài
viết này chỉ nhằm giối thiệu những nét đại cương của 4 thông sô" trên.

Thường gọi là diện tích dưới đường cong (Area Uiĩder the Curve - AUC).
1.1. K h ái n iêm

■

Sau khi đưa thuốc vào cơ th ể (tiêm, uống), m áu được lấy ỗ các thời điểm
khác nhau để xác định ĩìồng độ thuốc trong ỉm yết tương (Cp), ta có được đồ thị
(đường biểu diễn, đường cong) về sự thay đổi của Cp theo tliời gian t (hình 1.7)ẳ


N ổỉig ổộ
/ỊC

đ ộ c tối thiểu
P h ạm vi điều trị

-Nồng đ ộ hiệu
dụ ng tối thiều

Tiêm tĩnh m ạch

t (giở)

y

Î (già)

Uống

Hỉnh 1.7. Sự biến đổi nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp) theo thòi gian (t)

Diện tích dưối đường cong (AUC) biểu th ị lượng thuốc được hấp th u vào
vòng tu ầ n hoàn.

AUC tu y gọi ỉà diện tích nhưng không tín h bằng cm2 m à biểu th ị bằng
mg/L. h hoặc ng/ mL-li vì trục tu n g tín h theo đớn vị mg/L Hoặc ịilm h và trục
hoành là giò (h).
N hư vây AUC phụ thuộc vào đường dùng thuốc, vào sự tương tác thuoc,
vào yeu tố ca thể, và đặc biệt ià vào chất lượng của dạng bào chế.
AUC của 2 dạng thuốc có th ể bằng nhau, nhưng nồng độ đỉnh v à thòi gian
đỉnh CO thể khác nhau, do tỉ lệ và tốc độ h ấp th u kháo nhau.
Từ AUG dẫn đến k ầ á i niệm về sinh khả dụng của tầuốẹ.
1.2. S in h k h ả d ụ n g (B io a v a ila b ility )
Sinh k h ả dụng (F) là tỉ lệ lượng thuốc vào được vòng tu ầ n hoàn ỏ dạng còn
hoạt tính, so vối liều đã dùng.
Nếu thuốc đưa vào theo đưòng tiêm tìn h mạch, toàn bộ h o ạt chất vào được
vòng, tu ầ n hoan, dó đố F = 1. Nếu thuốc đưa vào cd thể bằng các A A g r U Ị á e ử i
trình Hấn th u vào máu, F sẽ luôn < 1 .
luôn có một lượng W1UOV ũĩax cu xruxië n—
1 -t
Bmh k h ả dụng được s é t trê n h ai mặt:
o v ề m ặt định lượng, ta ph ân biệt:
S in h khả dụng tuyết đổi: là tỉ lệ giữa AUC của dạng thuốc dùng ngoM
đưòng tĩn h mạch (uống, tiêm dưới da...) vối AUC của dạng tiêm tin h mạch của
cùng một loại thuốc, cùng một liêu thuốc:
ÀUC uổng, tđd
F=
AƯG MêraTM


F luôn luôn < 1
S in h khả dụng tương đ ấ t là tỷ lệ EO sánh giữa 2 giá trị AUC của cùng
một thuốc, cùng đưa qua đưòng uống, nhưng của 2 dạng khác nhau (viên nén,
viện sủi) hoặc cua 2 hang thuốc (dạng thuốc th ử và dạng thuốc chuân):

AUC thuốc thử
F' = ----- --------------- ;
AUC thuốc chuẩn
F 'c ó th ể > l
© Về m ặt tốc độ hấp thu:
- Hai thuốc có thể có AƯC bằng nhau nhưng thuốc nào có đỉnh thời gian
nhỏ (tmax) và có đỉnh nồng độ cao (Cp max cao) là thuốc được hấp th u nhanh.
- Thay đổi tá dược, cách bào chế có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc
(do thay đổi độ hoà ta n của thuốc).
Trong việc sản xuất viên diphenyỊhydantoin, khi thay tá dược calci suựat
bằng lactose đã gây tai nạn ngộ độc do quá liều ở nhiều bệnh nh ân động kinh
(ức 1968) vì lactose làm ta n hoạt chất d i hơn, hấp th u nhanh và nhiều hơn.
+ Khi thay đổi cấu trúc hoá học, có thể làm F thay đổi:
Ampicilin có F = 40%
Amoxicilin (gắn thêm nhóm OH) có F = 90%
Bacampicilin là một ester của ampicilin, không có tính kháng sinh, ở tế
bào th à n h ruột, nó được thuỷ phân, giải phổng ampicilin và sinh khả dụng Ịà
90% trong hệ tĩnh mạch cửa (bacampicilin là một tiền, thuốc).
Sultamicilin là ester kép của ampicilin và sulbactam. Dưới dạng này, cả
hai chết có sinh khả dụng là 85%, trong khi ỏ dạng hoạt tín h thì sinh khả dụng
của ampicilin chỉ là 40% và cua sulbactam clii la 10 /().
Đôi khi vì thuốc qua gan lại được chuyển ho.ấ th àn h chất chuyển hoá
(metabolite) có hoạt tín h nên tuy sinh khả dụng của đưòng uống là thấp nhưng
tác dụng lại không kém đường tiêm tĩnh mạch. Thí dụ propranolol có sinh khả
dụng theo đường uống là 30%, nhưng ỏ gan nó được chuyển hoá th àn h 4 ■OH
propranolol vẫn có hoạt tính, như propranolol.
+ Còn dùng khái niệm tương đương $inh học (bioequivalence) để chỉ hai
chất hay 2 dạng bào chế của cùng một sản phẩm có cùng một sinh k h ả dụng và
cùng một dạng nồng độ huyết tương theo thời gian.
1.3. M ột số ý n g h ĩa lâ m sà n g

S ự chuyển hoá thuốc qua gan lần thứ nhất háy chuyển hoá trúâc khi vào
tuần hoàn (first pass metabolism): là tỷ lệ phần trăm thuốc bị loại trừ dọ
33