BỆNH HEMOGLOBIN VÀ RỐI LOẠN CÁC YẾU TỐ ĐÔNG MÁU

Chương 5: DI TRUYỀN PHÂN TỬ CỦA CÁC BỆNH Ở
NGƯỜI

BỆNH HEMOGLOBIN VÀ RỐI LOẠN CÁC YẾU
TỐ ĐÔNG MÁU

Nhóm 5


I. MÔ HÌNH CẤU TRÚC VÀ ĐIỀU CHỈNH BIỂU HIỆN GEN CỦA MỘT GEN TIÊU
BIỂU Ở NGƯỜI:
Gen β globin là một gen tiêu biểu cho các gen cấu trúc ở người.
1. Mô hình cấu trúc của gen β globin ở người:
a) Cấu trúc của gen β globin
Ở người, gen cấu trúc gồm các exon và intron.
- Tại vị trí đầu tiên của exon là mã mở đầu ATG, tại vị trí cuối của exon cuối cùng là một
trong ba mã kết thúc TAA, TGA hoặc TAG.
- Phía trước exon đầu tiên và phía sau exon cuối cùng của gen là vùng không dịch mã.
- Vị trí 5’ GT của intron là vị trí cho nối và vị trí 3’ AG của intron là vị trí nhận nối.
- Các exon và intron sẽ phiên mã thành mARN tiền thân, mARN tiền thân trải qua quá trình
cắt intron và nối các exon để tạo mARN thuần thục.
- mARN thuần thục được chuyển ra tế bào chất để tổng hợp sản phẩm protein tương ứng.


b) Vùng

kiểm soát biểu hiện gen ( gen control region) hay vùng khởi đầu (promotor)

Vùng khởi đầu là những thành phần trình tự nucleotid được định khu ở đầu 5’ tới gen. Vùng khởi đầu có chức năng xác định vị trí bắt đầu phiên
mã, kiểm soát số lượng mARN và tính đặc hiệu mô. Vùng khởi đầu có thể dài vài Kb

* Vùng promotor còn có các thành phần sau

•
•

Vị trí bắt đầu phiên mã: là vị trí mà quá trình phiên mã của một gen được bắt đầu tại điểm đó.

•

Vị trí gắn cho yếu tố kích thích phiên mã (Enhancer) là trình tự ADN tác động với yếu tố kích thích phiênmã
làm tăng quá trình phiên mã của những gen kề bên, vị trí này có thể hoạt động theo hướng 5’ hoặc 3’ tới
gen.

•

Vị trí gắn cho những thành phần đặc hiệu promotor khác là trình tự ADN tương tác đặc hiệu với các yếu
tốđặc hiệu mô khác làm nhiệm vụ điều hòa gen.

Vị trí gắn cho yếu tố đặc hiệu mô: là trình tự ADN tương tác với yếu tố đặc hiệu mô cho phép gen cấu
trúcliên quan được mở sản xuất ra protein đặc hiệu tương ứng với từng mô.


c) Vùng 3’ của gen
Ở đầu 3’ của gen, vùng này có vị trí gắn thêm polyadenin tại đầu 3’ của gen (khoảng 200 adenin) còn gọi
polyA (polyadenylatin). Vị trí gắn thêm polyadenin cách dấu hiệu AATAAA 18-20 cặp base trong vùng không
dịch mã. Đuôi polyA có chức năng giúp mARN thuần thục di chuyển từ nhân ra tế bào chất và bảo vệ mARN
trong quá trình dịch mã.

2. Điều chỉnh biểu hiện gen ở người
Điều chỉnh hoạt động gen ở tế bào người là một quá trình tương tác đặc hiệu
giữa các trình tự ADN đặc hiệucủa vùng promotor của gen với các phức hợp ARN
polymerase, các yếu tố phiên mã chung cùng các protein đặchiệu điều hòa gen (bao
gồm cả yếu tố đặc hiệu mô).
Tùy từng trường hợp mà gen ở trạng thái đóng hay mở, tănghoặc giảm quá
trình phiên mã để tổng hợp nên protein đặc hiệu, với số lượng và chất lượng phù
hợp theo giaiđoạn phát triển cơ thể.


Điều chỉnh biểu hiện gen ở người được tiến hành qua 6 bước theo con đường từ AND đên ARN và
protein :

•

Bước 1: từ ADN đến mARN tiền thân được điều chỉnh bằng yếu tố kiểm soát phiên mã. Yếu tố này cho phép gen được
phiên mã khi nào và kiểm soát chất lượng phiên mã.

•
•
•
•
•

Bước 2: từ mARN tiền thân đến mARN thuần thục được điều chỉnh bằng yếu tố kiểm soát quá trình ARN.
Bước 3: các mARN thuần thục được vận chuyển từ nhân ra tế bào chất nhờ yếu tố kiểm soát vận chuyển ARN.
Bước 4: những mARN trong tế bào chất được dịch mã thành protein bởi các ribosom nhờ yếu tố kiểm soát dịch mã.
Bước 5: một số phân tử mARN được giáng cấp trong tế bào chất nhờ yếu tố kiểm soát giáng cấp.
Bước 6: những phân tử protein được tổng hợp trở thành hoạt hóa hay bất hoạt là nhờ yếu tố kiểm soát hoạt

II. BỆNH CỦA HEMOGLOBIN
1. Cấu tạo của hemoglobin (Hb) và các gen tổng hợp chuỗi globin:
Phân tử Hb cấu tạo bởi 4 chuỗi globin và 4 phân tử Hem, mỗi chuỗi globin gắn với một phân tử Hem.
* Tùy theo giai đoạn phát triển cá thể mà globin gồm các chuỗi polypeptid khác nhau: Zeta(ξ ),
epsilon(ε),gamma(γ), alpha, bêta, delta.
* Các gen chi phối sự hình thành chuỗi epsilon, gamma, delta, bêta, nằm trên nhiễm sắc thể số 11. Các gen chi phối
sự hình thành chuỗi zeta, alpha nằm trên NST số 16.


•

Tùy theo giai đoạn phát triển cá thể mà các chuỗi globin được tổng hợp khác nhau, tạo nên các Hb
tương ứng

•
•

Số lượng acid amin trong chuỗi polypeptid đặc trưng cho từng loại chuỗi
Trình tự các acid amin trong chuỗi rất nghiêm ngặt, sự thay thế của acid amin này bằng acid amin khác
trong nhiều trường hợp thể hiện thành những bệnh của huyết sắc tố.


2. Bệnh của hemoglobin do bất thường chất lượng chuỗi globin
a) Bệnh do thay thế một acid amin :

•

Cơ chế chung của bệnh: do đột biến sai nghĩa trong gen cấu trúc làm biến đổi một nu trong
bộ ba mã hóa một acid amin do vậy dẫn đến sự thay thế acid amin này bằng acid amin khác.

•
•

Đột biến gen cấu trúc thuộc loại này thường xẩy ra ở gen globin ∝ globin hơn là gen β

•

Cơ chế di truyền của nhóm bệnh này theo quy luật di truyền gen lặn NST thường.

Tuy chỉ có sự thay đổi bất thường ở một acid amin nhưng trong nhiều trường hợp gây nên
triệu chứng thiếu máu trầm trọng.


Ví dụ minh họa

Bệnh


A. Bệnh hemoglobin S (Bệnh hồng cầu liềm)

•
•
•

- Cơ chế sinh bệnh: Các gen β globin tại vị trí acidamin thứ 6 đột biến dẫn đến bộ
ba GAG (acid glutamic ) thay bằng GTG(Valin)
- Quy luật di truyền: bệnh di truyền theo quy luật alen lặn NST thường.
- Các thể bệnh:
Ở dạng đồng hợp tử (SS): Hb trong hồng cầu kết tụ lại thành dạng tinh thể

gây biến dạng tế bào hồng cầu trở thành hình liềm, những hồng cầu này không
thể di chuyển dễ dàng qua các mạch nhỏ dẫn đến tắc mạch gây tổn thương các cơ
quan. Người bệnh đồng hợp tử thường chết trước tuổi trưởng thành.
Ở dạng dị hợp tử (AS) còn gọi là người mang gen (carrier), người bệnh ở trạng thái dị hợp tử thường không có biểu
hiện triệu chứng. Người dị hợp tử bệnh hồng cầu hình liềm tăng sức đề kháng với ký sinh trùng sốt rét.


Để khẳng định chẩn đoán bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, cần tiến hành
điện di Hb, tuy nhiên trong một số trường hợp có thể chẩn đoán bằng phân tích ADN
của tế bào máu.

*Phòng bệnh: tổ chức tư vấn di truyền trước hôn nhân, phát hiện các trường hợp dị hợp tử cho
lời khuyên di truyền để tránh sinh ra những trường hợp bệnh nặng đồng hợp tử.


Bệnh hemoglobin C

•
•
•

Cơ chế sinh bệnh: do đột biến điểm xảy ra trong gen globin β tại acid amin thứ 6 bị đột
biến dẫn tới bộ baà GAG được đổi thành AAG( lyzin)
Quy luật di truyền: bệnh di truyền theo quy luật alen lặn NST thường.
Các thể bệnh:
* Người bệnh đồng hợp lặn (CC) thiếu máu tan huyết nhẹ, lách to, trong máu nhiều hồng
cầu hình bia và một ít hồng cầu nhỏ

•

*Người dị hợp tử (AC) không biểu hiện triệu chứng lâm sàng
Chẩn đoán xác định bệnh HbC dựa trên phân tích điện di Hb, người bệnh đồng hợp tử
Hb chỉ có HbC, người dị hợp tử, kết quả điện di có HbA và HbC


Bệnh hemoglobin E
- Cơ chế sinh bệnh: bệnh HbE được hình thành do đột biến gen β globin tại mã
thứ 26 bình thường là GAG quy định acid glutamic, mã này bị đột biến thành AAG
mã hóa cho acid amin khác là lyzin.
- Quy luật di truyền: bệnh di truyền theo quy luật alen lặn nhiễm sắc thể thường.
- Các thể bệnh:
+ Người bệnh đồng hợp tử (EE): không có biểu hiện lâm sàng, đôi khi có thiếu máu
nhẹ, trong máu có nhiều hồng cầu nhỏ nhưng thường được bù bởi sự tăng số lượng
hồng cầu (7-8 triệu/mm3). Điện di Hb chỉ có HbE.
+ Người dị hợp tử HbE (AE): không có biểu hiện lâm sàng, điện di Hb có cả HbA và
HbE.


Để sàng lọc phát hiện bệnh HbE, nhất là những trường hợp dị hợp tử kép
HbE/thalassemia cần dựa vào:
+ Xét nghiệm tiêu bản máu xem hình thể hồng cầu.
+ Xét nghiệm thể tích trung bình hồng cầu, Hb trung bình hồng cầu.
+ Đo sức bền thẩm thấu hồng cầu ở dung dịch NaCl 0,35%.


Chẩn đoán xác định:
Phân tích kết quả điện di Hb, người đồng hợp tử trong máu chỉ có HbE, người dị hợp
tử trong máu có HbA và HbE có thể định lượng HbE bằng phương pháp sắc ký lỏng cao áp.
Phương pháp di truyền phân tử như RFLP có thể dùng để phát hiện người bệnh đồng hợp tử,
dị hợp tử từ mẫu ADN chiết tách từ tế bào bạch cầu máu ngoại vi. Phương pháp này cũng

đặc biệt ích lợi để chẩn đoán trước sinh bệnh dựa trên ADN từ tế bào ối hoặc tế bào tua rau.


b) Chứng Methemoglobin
- Chứng MetHb có thể do thiếu enzym methemoglobin reductase, do đó MetHb không chuyển thành Hb
gây nên triệu chứng xanh tím và rối loạn oxy hóa tế bào.
- Chứng MetHb còn do biến đổi cấu trúc của phân tử Hb. Bình thường trong phân tử Hb, histidin liên kết
với sắt, nếu acid amin này bị thay thế bởi tyrozin, mối liên kết giữa Hb với nguyên tố sắt bị rối loạn gây cản
trở chức năng vận chuyển oxy của Hb.


c) Một số loại Hb khác do thay thế một acid amin
- HbD (Punjab): acid glutamic ở vị trí 121 trên chuỗi β được thay bằng glycin
- HbD (Idaban): threonin ở vị trí 87 được thay bằng lyzin
- HbQ: asparazin ở vị trí 74 trên chuỗi α được thay bằng histidin.
- Hb Ottawa: acid glutamic ở vị trí 15 của chuỗi α được thay bằng arginin
- Hb Zurich: histidin của chuỗi β được thay bằng arginin
- Hb Bushwick trong cấu tạo glycin ở vị trí 74 của chuỗi β được thay bằng valin


d) Dị hợp tử kép

•

Trong các bệnh Hb có những trường hợp bệnh ở trạng thái dị hợp tử kép, trong
hồng cầu chứa cả hai loại Hb bất thường.

•

Tính chất của bệnh và biểu hiện lâm sàng thay đổi tùy thuộc mức độ Hb bất

thường trong hồng cầu.

•

VD: β thalassemia phối hợp với HbE hoặc thalassemia phối hợp với HbS



Thành viên nhóm

•
•
•
•
•
•
•
•

Bùi Lê Vân Anh
Nguyễn Quang Bảo
Quách Thị Kim Chi
Huỳnh Thị Hiền
Nguyễn Thị Thanh Hiền
Lê Phan Phúc Hưng
Lê Văn Tây
Nguyễn Lê Thùy