hóa học tổng hợp điều chế thuốc

1. Hóa học tổ hợp
- Tổng hợp tổ hợp: Là phương pháp tổng hợp hóa học được tiến hành
nhằm tạo ra nhiều chất có cấu trúc khác nhau nhất có thể trong một
khoảng thời gian ngắn nhất có thể.
- ứng dụng: sp thu được là hỗn hợp rất nhiều hợp chất, loạt chất này tạo
nên một thư viện hóa học tổ hợp, giúp cho việc tìm kiếm những hợp chất
mới hoặc HCDĐ.
2. Tổng hợp hữu cơ pha rắn
- Khái niệm:
Tổng hợp hữu cơ pha rắn (SPOS) hay kỹ thuật tổng hợp sử dụng polymer
được Merrifield nghiên cứu và công
bố lần đầu tiên vào năm 1963 để tổng hợp các peptide.
Các phản ứng được sử dụng là các phản ứng tổng hợp hữu cơ bình
thường nhưng điểm đặc biệt là một đầu của chất phản ứng được gắn lên
một giá mang rắn và giá mang này dễ dàng bị loại đi ở giai đoạn cuối của
quá trình tổng hợp để giải phóng sản phẩm
Giá mang rắn được Merrifield sử dụng là co-polymer styrene-divinyl
benzene. Nhóm chloromethyl được thêm vào giúp cho polymer gắn với
các aa
+ Ví dụ:Tổng hợp pha rắn một dipeptide:


B1. Gắn aa-1 đã được bảo vệ nhóm amino vào giá mang rắn
B2. Loại nhóm bảo vệ khỏi aa-1
B3. Ghép aa-2 đã được bảo vệ nhóm amino vào aa-1
B4. Cắt sản phẩm khỏi giá mang rắn và loại nhóm bảo vệ để thu được
dipeptide
- Ưu nhược điểm:
Ưu điểm
-Sản phẩm đc gắn trên pha rắn nên tất cả chất
phản

ứng còn dư, chất xúc tác, sản phẩm phụ dễ dàng
được loại bỏ bằng cách đơn giản là lọc thu lấy
phức hợp resin-sản phẩm và rửa resin bằng dm

.

thích hợp
-P/ư phụ thường ít xảy ra hơn so với phản ứng
thực hiện trong pha lỏng.

Nhược điểm
Còn giới hạn qui mô
nhỏ
Tính đa dạng không
cao


-Hiệu suất phản ứng thường rất cao (có thể đạt
đến >99%).
-Trong p/ư nhiều giai đoạn, k cần tinh chế sp
trung gian mà chỉ cần lọc loại bỏ tạp còn phức
hợp resin-chất trung gian lại có thể sd tiếp cho
p/ư gđ tiếp theo.
-Sau qt tổng hợp có thể tái sd lại Resin.
-Tự động hóa được sd các thiết bị.
- Ứng dụng: ban đầu ứng dụng để tổng hợp các peptid, sau đó cung được
ứng dụng để tổng hợp các phân tử hữu cơ khác (vd như Benzodiazepine)
 Giá mang rắn:
- Phải bảo đảm các yêu cầu:
+ Không tan trong dung môi, không phản ứng với các tác nhân sử dụng

trong quá trình tổng hợp.
+ Polymer phải có cầu nối với nhóm chức phù hợp để có thể gắn được
chất tham gia phản ứng lên polymer
+ Liên kết giữa chất phản ứng với polymer phải bền với các điều kiện
phản ứng trong quá trình nhưng lại phải nhạy cảm với một điều kiện đặc
hiệu để giúp cho giai đoạn cuối cùng tách sản phẩm ra.
Hầu hết giá mang rắn ở dạng hạt nhỏ, trương nở trong dung môi tổng
hợp. Phản ứng diễn ra cả trên bề mặt và bên trong tiểu phân giá mang
(Một số loại giá mang rắn khác như thủy tinh dạng hạt, dạng phiến, dạng
thanh,… không trương nở trong dung môi, phản ứng chỉ diễn ra trên bề
mặt giá mang).
- Cấu tạo 2 phần:
+ Phần lõi: Có thể là polymer, thủy tinh, ceramic,….
Làm cho giá mang rắn không tan trong dung môi tổng hợp. Quyết định
đặc tính trương nở của giá mang rắn.
+ Phần liên kết: Là phân tử hữu cơ, chứa các nhóm chức.
Quyết định điều kiện của phản ứng gắn chất phản ứng vào giá mang và
phản ứng loại giá mang khỏi sản phẩm.
Chất phản ứng ban đầu được gắn vào giá mang rắn thông qua liên kết
cộng hóa trị với phần liên kết. Các phân tử liên kết (linker) có chức năng
kép: 1 nhóm gắn không thuận nghịch vào phần lõi của giá mang rắn gọi
là « neo » (anchor), 1 nhóm tạo liên kết cộng hóa trị thuận nghịch với
chất phản ứng ban đầu.


- Các loại giá mang rắn:
+ Polystyrene liên kết ngang:
Loại giá mang rắn phổ biến nhất trong SPOS, dạng hạt nhỏ. Polystyrene
liên kết ngang rất kỵ nước, chỉ trương nở trong các dung môi không phân
cực.

Kích thước hạt của giá mang rắn là yếu tố quan trọng. Kích thước hạt nhỏ
làm tăng tốc độ phản ứng, hạt quá nhỏ có thể gây khó khăn cho việc lọc
giữ hạt.
Phần lõi là co-polymer của styrene và divinylbenzene.
Phần liên kết được thêm vào phần lõi bằng 1 trong 2 con đường:
(1) Sử dụng styrene đã được gắn nhóm chức làm nguyên liệu cho phản
ứng trùng hợp.
(2) Gắn nhóm chức vào nhân thơm của polystyrene liên kết ngang sau
trùng hợp.
+ Polystyrene liên kết ngang ghép polyethylene glycol:
Phần lõi là polystyrene liên kết ngang 1-2% được ghép với PEG bằng
liên kết cộng hóa trị tại nhân thơm.
Chất phản ứng được gắn vào đầu tận của chuỗi PEG linh hoạt, có thể
hoạt động gần như trong dung dịch -> dễ tiếp cân hơn
Chuỗi PEG làm tăng tính thân nước -> giá mang trương nở tốt trong
methanol và nước, kém trong ether và ethanol.
+ Giá mang vô cơ:
Hạt thủy tinh và Ceramic
+ Giá mang không phải dạng hạt nhỏ
- Các loại nhóm liên kết:
+ Nhựa Merrifield:
Anchor: -CH2Cl
Gắn được với các acid
carboxylic
Loại khỏi sản phẩm bằng HF
Resin

CH2Cl

Resin

CH2F

+

+

R-COOH

R’-COOH

Resin

HF

CH2

R-COO


Resin

CH2 R’-COO

+ Nhựa hydroxymethyl:
Anchor: -CH2OH
Gắn được với các acid carboxylic
hoạt hóa
Loại khỏi sản phẩm bằng HF

+ Nhựa Wang:
Gắn được với các acid carboxylic
Liên kết ester tạo thành có độ bền cao trong suốt quá
trình phản ứng
Loại khỏi sản phẩm sử dụng dung dịch TFA 95%
+ Nhựa trityl cloride:

Gắn được với các acid carboxylic, alcohol, phenol,
amine, thiol
Loại khỏi sản phẩm sử dụng dung dịch TFA 2-50%

+ Nhựa Aminoethyl:
Gắn được với các acid carboxylic
Liên kết amide rất khó bị cắt đứt
Sử dụng trong các phản ứng mà sản phẩm tạo thành được
khảo sát ở dạng không cần cắt đứt khỏi giá mang rắn


+ Nhựa Rink amide:

Gắn được với các acid carboxylic
Sản phẩm được cắt ra khỏi nhựa dưới dạng carboxamide sử
dụng dung dịch TFA loãng (1%)

+ Nhựa nhạy cảm với ánh sáng:
Loại khỏi sản phẩm bằng cách chiếu xạ, không cần các tác
nhân hóa học
Trong cấu trúc thường có nhóm hấp thụ tia UV như –NO2

+ Nhựa traceless:

Khi loại khỏi sản phẩm sẽ mang theo cả nhóm chức của chất phản ứng đầu tiên dùng
để gắn vào nhựa
Resin

Anchor

R’-COO

Resin
+
R ’H

3. Tổng hợp hữu cơ pha lỏng
 Ưu nhược điểm:
Ưu điểm

Nhược điểm

Anchor

COOH


-Thực hiện tổng hợp cho bất
kì phản ứng hữu cơ nào.
-Có thể mở rộng ra quy mô
lớn một cách dễ dàng và k
quá tốn kém chi phí

-Tổng hợp pha lỏng thông thường, chất

phản ứng ban đầu và các tác nhân phản
ứng đều nằm trong dm lỏng nên khó khăn
để tinh sạch sp trong một hỗn hợp sau
phản ứng.
-Tốn nhiều thời gian do phải thực hiện
từng phản ứng một, đôi khi rất phức tạp
trong phản ứng nhiều giai đoạn vì phải
phân lập và tinh chế sản phẩm của mỗi
giai đoạn
-Hiệu suất thấp, nhiều tạp
-Khó tự động hóa

 Phương pháp khắc phục nhược điểm:
- Dendrimer:
Polymer tổng hợp mạch ngắn, phân nhánh giống như cành cây, đầu mỗi
nhánh có thể gắn phân tử liên kết. Trong tổng hợp pha lỏng, được sử
dụng giống như giá mang. Dendrimer có kích thước phân tử lớn, sản
phẩm phản ứng có thể tinh chế dễ dàng bằng sắc ký rây phân tử.

- Thuốc thử gắn giá mang rắn:
Chất phản ứng ban đầu nằm trong dung môi lỏng trong khi tác nhân phản
ứng khác được gắn vào giá mang rắn. Sản phẩm phụ tạo thành từ tác
nhân phản ứng này sẽ gắn lên giá mang rắn và dễ dàng được loại khỏi
hỗn hợp sau phản ứng bằng cách lọc.
+ Ví dụ: Acyl hóa amine bậc 2 bằng ester hoạt hóa gắn giá mang rắn:
ester hoạt hóa còn thừa và sản phẩm phụ đều gắn với giá mang rắn và dễ
dàng bị loại bằng cách lọc.


- Giá mang rắn dọn rác:

Giá mang rắn được cho vào hỗn hợp sau phản ứng nhằm mục đích dọn
rác. Các giá mang rắn này gắn với chất phản ứng ban đầu còn thừa, tác
nhân phản ứng còn thừa hoặc các sản phẩm phụ, được loại khỏi hỗn hợp
bằng cách lọc.
+ Ví dụ: Phản ứng giữa aldehyde và amine bậc 1 tạo amine bậc 2. Sử
dụng giá mang rắn dọn rác là Formylpolystyrene để loại amine bậc 1 còn
thừa khỏi hỗn hợp với sản phẩm.

 So sánh tổng hợp pha rắn và pha lỏng:
Các tham số
Thuốc thử
Quá trình lọc
Tự động hóa
Phản ứng
Mở rộng quy mô

Tổng hợp pha rắn
Dư thừa
Dễ dàng
Dễ
Phù hợp với một vài
chất
Tốn kém

Tổng hợp pha lỏng
Tối ưu (trừ qt lọc)
Có thể khó khăn
Khó
Phù hợp với bất kỳ p/ư hữu cơ
nào

Dễ và ít tốn kém hơn


Sự phụ thuộc của
qt diễn biến của
p/ư

Chủ yếu vào: +
Thời gian
Support
+ Linkers