Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần đến sự hình thành và ổn định nhũ tương

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TẠ THỊ THOA

KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC
THÀNH PHẦN ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH
VÀ ỔN ĐỊNH NHŨ TƯƠNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TẠ THỊ THOA

KHẢO SÁT ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC
THÀNH PHẦN ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH
VÀ ỔN ĐỊNH NHŨ TƯƠNG
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:

1.ThS. Võ Quốc Ánh
2. DS. Đào Văn Nam
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Vật lý - Hóa lý
2. Bộ môn bào chế

HÀ NỘI - 2013


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân
thành nhất đến ThS. Võ Quốc Ánh và DS. Đào Văn Nam, hai người Thầy đã
không quản công sức và thời gian tận tình hướng dẫn, truyền đạt cho tôi những kiến
thức và kinh nghiệm quý báu, quan tâm giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận nhất cho
tôi trong suốt quá trình thực nghiệm và hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cô, Kỹ thuật viên bộ môn Vật lý – Hóa
lý và bộ môn Bào chế đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực nghiệm
và hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn toàn thể các Thầy, Cô trường Đại học Dược Hà
Nội đã hết lòng truyền đạt những kiến thức bổ ích cho tôi trong suốt năm tháng học
tập ở giảng đường đại học.
Và cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn quan tâm,
chia sẻ, động viên tôi trong suốt thời gian học tập vừa qua.
Mặc dù đã hết sức cố gắng trong quá trình thực hiện khóa luận nhưng kết quả
báo cáo không thể tránh khỏi những thiếu sót. Vì thế, tôi rất mong nhận được sự
góp ý chân thành của quý thầy cô để hoàn thiện khóa luận này hơn nữa.
Tôi xin chân thành cảm ơn !

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2013
Sinh viên

Tạ Thị Thoa


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
LỜI CẢM ƠN
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.................................................................................. 2
1.1. Vài nét về nhũ tương tương tiêm truyền ....................................................... 2
1.1.1. ......................................................................................................... T
hành phần của nhũ tương ...................................................................... 2
1.1.1.1. .................................................................................................. P
ha dầu ................................................................................................. 2
1.1.1.2. .................................................................................................. P
ha nước ............................................................................................... 3
1.1.1.3. .................................................................................................. C
ác thành phần khác ............................................................................ 3
1.1.2. .........................................................................................................
Một số chỉ tiêu của nhũ tương tiêm truyền ............................................ 5

1.2... Độ bền động học của nhũ tương................................................................... 6
1.2.1. ......................................................................................................... T
ốc độ tách lớp của các tiểu phân nhũ tương .......................................... 6
1.2.1.1. .................................................................................................. C
hênh lệch tỷ trọng của PPT và MTPT ................................................ 6
1.2.1.2. .................................................................................................. Kí
ch thước tiểu phân nhũ tương ............................................................ 6


1.2.1.3. .................................................................................................. Đ
ộ nhớt của MTPT ................................................................................ 7
1.2.2. ......................................................................................................... L
ực tương tác giữa các tiểu phân nhũ tương ........................................... 8
1.2.3. ......................................................................................................... N
hiệt độ ....................................................................................................... 9
1.3. Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền ....................................................... 10
1.4. Các phương pháp bào chế nhũ tương ............................................................ 10
1.5. Một số phương pháp xác định kích thước tiểu phân ................................... 12
1.5.1. ............................................................................................................. P
hương pháp kính hiển vi .......................................................................... 12
1.5.2. ............................................................................................................. P
hương pháp xác định bằng ly tâm sa lắng .............................................. 13
1.5.3. ............................................................................................................. P
hương pháp tán xạ ánh sang động .......................................................... 13
1.6. Một số phương pháp xác định thế Zeta ......................................................... 14
1.6.1. ............................................................................................................. P
hương pháp điện di ................................................................................... 14
1.6.2. ............................................................................................................. P
hương pháp điện di phân tích tán xạ ánh sáng ( Electrophoretic LightScattering) ................................................................................................. 14
1.6.3. ............................................................................................................. P

hương pháp phân tích sóng âm ............................................................... 15
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
................................................................................................................................... 16
2.1. Nuyên liệu, thiết bị ........................................................................................... 16
2.1.1. ............................................................................................................. N
guyên vật liệu ............................................................................................ 16


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

2.1.2. ............................................................................................................. T
hiết bị ......................................................................................................... 16
2.2. Nội dung nghiên cứu........................................................................................ 17
2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 17
2.3.1. ............................................................................................................. P
hương pháp bào chế nhũ tương ............................................................... 17
2.3.2. ............................................................................................................. P
hương pháp xác định kích thước và phân bố kích thước tiểu phân ..........
................................................................................................................... 18
2.3.3. ............................................................................................................. P
hương pháp xác định thế Zeta ................................................................. 18
2.3.4. ............................................................................................................. P
hương pháp điều chỉnh đẳng trương nhũ tương .................................... 18
2.3.5. ............................................................................................................. P

hương pháp đánh giá độ bền động học của nhũ tương.......................... 19
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................ 20
3.1. Khảo sát sự ảnh hưởng của chất diện hoạt đến nhũ tương ......................... 20
3.1.1. ............................................................................................................. K
hảo sát loại chất diện hoạt........................................................................ 20
3.1.2. ............................................................................................................. K
hảo sát khả năng nhũ hóa của Lecithin, Cremophor EL ....................... 20
3.2. Khảo sát chất tạo thế Zeta .............................................................................. 22
3.2.1. ............................................................................................................. K
hảo sát ảnh hưởng của natri oleat và natri stearat đến thế zeta ............ 22
3.2.2. ............................................................................................................. K
hảo sát tác dụng phối hợp natri oleat đến sự hình thành nhũ tương .... 24
3.3. Khảo sát ảnh hưởng của chất điều chỉnh đẳng trương ................................ 25


3.4.....................................................................................................................
Đánh giá ảnh hưởng của pH đến độ ổn định nhũ tương .............................. 28
3.5. Khảo sát ảnh hưởng của hệ đệm phosphat ................................................... 31
3.6. Bàn luận ............................................................................................................ 32
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT............................................................. 34
4.1. Kết luận ............................................................................................................ 34
4.2. Đề xuất .............................................................................................................. 34
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai

tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

BẢNG DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT

Cụm từ được viết tắt

STT

Kí hiệu

1

ASTT

Áp suất thẩm thấu

2

CDH

Chất diện hoạt

3

D/N

Dầu trong nước

4

N/D

Nước trong dầu

5

KTTP

Kích thước tiểu phân

6

KTTPtb

Kích thước tiểu phân trung bình

7

MCT

Triglycerid mạch trung bình
(medium chain triglyceride)

8

LCT

Triglycerid mạch dài
(long chain triglyceride)

9

PPT

Pha phân tán

10

MTPT

11

PP

Phương pháp

12

SO

Sodium oleat (natri pleat)

13

SS

Sodium stearat (natri stearat)

14

DĐVN

Môi trường phân tán

Dược điển Việt Nam


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Tên bảng

Trang

Bảng 1: Thành phần một số loại dầu thường dùng trong nhũ tương tiêm truyền
……………………………………………………………………........................ 3
Bảng 2: Một số CDH thường sử dụng trong nhũ tương tiêm ......................... ..... 4
Bảng 3. Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền ................................................ 10
Bảng 4: Danh mục các hóa chất sử dụng trong quá trình nghiên cứu ................. 16
Bảng 5: Công thức bào chế các mẫu nhũ tương khảo sát loại CDH .................... 20
Bảng 6: Kết quả khảo sát khả năng nhũ hóa của lecithin .................................... 21
Bảng 7: Kết quả khảo sát khả năng nhũ hóa của cremophor EL ......................... 21
Bảng 8: Kết quả đo thế Zeta của các mẫu nhũ tương bào chế với SO và SS ..... 23
Bảng 9: Kết quả đo KTTP của các nhũ tương có và không sử dụng SO ............. 25
Bảng 10: Thành phần các mẫu nhũ tương có chất tạo đẳng trương thay đổi....... 26
Bảng 11: Kết quả đo các mẫu nhũ tương khảo sát ảnh hưởng của chất tạo đẳng
trương ................................................................................................................... 26
Bảng 12: Kết quả đo KTTP và thế Zeta của các mẫu nhũ tương ở các pH khác
nhau. ..................................................................................................................... 29

Bảng 13: Kết quả đo của các mẫu nhũ tương có lượng đệm phosphate thay đổi ....
.............................................................................................................................. 31


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Trang
Hình 1: Mối quan hệ giữa nồng độ các chất và giá trị tuyệt đối thế Zeta của nhũ
tương .................................................................................................................... 23
Hình 2: Mối quan hệ giữa nồng độ lecithin với KTTPtb của nhũ tương ............. 24
Hình 3: Phân bố KTTP theo thể tích của các mẫu nhũ tương sử dụng Glycerin .....
.............................................................................................................................. 27
Hình 4: Phân bố KTTP theo thể tích của các mẫu nhũ tương sử dụng NaCl ...... 27
Hình 5: Phân bố KTTP của mẫu nhũ tương có pH = 9 ........................................ 30
Hình 6: Phân bố KTTP của mẫu nhũ tương có pH = 6 ........................................ 30


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhũ tương dầu trong nước là dạng bào chế quan trọng trong việc đưa các
dược chất thân dầu vào các chế phẩm thuốc nhằm tăng khả năng giải phóng, hấp thu
thuốc và cải thiện sự chấp nhận của người dùng. Dạng bào chế nhũ tương có thể là

thuốc bôi ngoài da, thuốc dùng đường uống, thuốc tiêm... Nhũ tương tiêm truyền là
hệ phân tán vi dị thể trong đó các giọt dầu có kích thước nhỏ hơn 1 µm được phân
tán trong môi trường nước. Nhờ đó, có thể đưa trực tiếp các dược chất kị nước vào
tĩnh mạch và nhanh chóng phát huy tác dụng toàn thân. Các nhóm hoạt chất trong
các nhũ tương tiêm tryền thường gặp là thuốc gây mê tĩnh mạch, thuốc an thần, các
lipid và các vitamin tan trong dầu.
Bên cạnh những ưu điểm về khả năng ổn định dược chất và tăng sinh khả
dụng, nhũ tương nano có nhược điểm kém bền về mặt động học. Trong quá trình
bảo quản, các tiểu phân nhũ tương có xu thế kết hợp lại với nhau làm tăng kích
thước hạt, nhũ tương tách lớp. Điều này làm thuốc không giữ được các đặc tính ban
đầu, ảnh hưởng đến chất lượng và độ an toàn của thuốc. Hai yếu tố quan trọng ảnh
hưởng nhiều đến độ ổn định động học của nhũ tương là kích thước tiểu phân và thế
zeta. Đây là 2 tiêu chí quan trong trong việc đánh giá độ ổn định của thuốc. Kích
thước tiểu phân và thế zeta được quyết định bởi thành phần nhũ tương và công nghệ
bào chế.
Với mục đích góp phần vào việc phát triển thuốc tiêm dạng nhũ tương tại
Việt Nam, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần
đến sự hình thành và ổn định của nhũ tương” với các mục tiêu:
1. Khảo sát được ảnh hưởng của chất diện hoạt và chất tạo thế zeta lên sự
hình thành nhũ tương.
2. Khảo sát được ảnh hưởng của pH, chất điều chỉnh đẳng trương và hệ đệm
lên

sự

ổn

định

của

nhũ

tương.


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.7. Vài nét về nhũ tương tiêm truyền
Nhũ tương thuốc là những hệ phân tán cơ học vi dị thể được hình thành từ 2
chất lỏng không đồng tan, trong đó một chất lỏng là pha phân tán (pha nội, pha
không liên tục) được phân tán vào chất lỏng thứ 2 là môi trường phân tán (pha
ngoại, pha liên tục) dưới dạng các tiểu phân có đường kính từ 0,1 µm đến vài chục
µm. Có các kiểu nhũ tương là dầu trong nước (D/N), nước trong dầu (N/D) hoặc
nhũ tương kép [3],[4],[23].
Nhũ tương tiêm truyền là nhũ tương nano của dầu béo trong nước dùng theo
đường tĩnh mạch, trong đó kích thước các hạt nhũ tương thay đổi từ 200 – 500nm
[12]. Đây là những chế phẩm có nồng độ đậm đặc nên phù hợp cho những người
cần hạn chế đưa dịch vào cơ thể, những người có nhu cầu về năng lượng tăng hoặc
yêu cầu về năng lượng cơ bản và việc hỗ trợ dinh dưỡng qua đường tiêu hóa không
đủ cung cấp năng lượng.
1.1.1. Thành phần của nhũ tương

1.7.1.1. Pha dầu
Pha dầu trong nhũ tương tiêm truyền thường gồm dầu béo có vai trò là dung
môi và các tá dược thân dầu (chất diện hoạt, chất chống oxy hóa…). Dược chất
thường được phân bố chủ yếu trong pha dầu. Các loại dầu thường sử dụng là: dầu
đậu nành tinh chế, dầu rum, dầu bông, các triglycerid mạch dài (LCT) và triglycerid
mạch trung bình (MCT), khi dùng có thể phối hợp nhiều loại để tăng hiệu quả điều
trị [11], [24]. Thành phần của một số loại dầu được liệt kê trong bảng 1.


3

Bảng 1: Thành phần một số loại dầu thường dùng trong nhũ tương tiêm truyền
Loại dầu

Thành phần và hàm lượng

Dầu đậu nành Acid linoleic (50-57%), acid oleic (17-26%), acid γ-linolenic
tinh chế
(5-10%), acid stearic (3-6%), acid palmitic (9-13%) [14], [25]
Dầu rum

Acid linoleic (72–84%), acid oleic (7–42%), acid stearic (1–
10%) [14], [25], [12]

Dầu bông

Acid linoleic (40–63%), acid linolenic (0.1–2.1%), acid
myristic (0.5–2.0%), acid oleic (13–44%), acid palmitic (17–
29%) [25]

MCT 60/40

Acid caprylic (60%), acid capric (40%) [13], [20]

Yêu cầu đối với các loại dầu dùng trong nhũ tương tiêm truyền phải đảm bảo
về độ tinh khiết, độ vô khuẩn, nội độc tố, chất gây sốt. Tiêu chuẩn của mỗi loại dầu
được quy định trong chuyên luận riêng của dược điển các nước.
1.7.1.2. Pha nước
Pha nước của nhũ tương tiêm truyền gồm nước, các dung môi đồng tan với
nước (glycerin, PG, ethanol…) và các thành phần tan trong nước. Dược chất thường
không có hoặc phân bố ở một tỉ lệ nhỏ trong pha nước.
1.7.1.3. Các thành phần khác
a. Chất diện hoạt (CDH):
Chất diện hoạt là thành phần không thể thiếu, quyết định sự hình thành và
ổn định nhũ tương. Chất diện hoạt làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha và làm
nhỏ kích thước tiểu phân, do dó có tác dụng hỗ trợ phân tán tạo nhũ tương và ổn
định nhũ tương. Những chất diện hoạt có khả năng phân ly còn giúp tạo thế zeta
làm tăng lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân phân tán và tạo ra lớp đệm phân tử
hạn chế sự tiếp cận và sát nhập giữa các giọt. Chất diện hoạt còn làm giảm sự bám
dính của các tiểu phân lên bề mặt bao bì, khiến cho các tiểu phân khó kết tụ trong
quá trình bảo quản [4], [9], [18].


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

4

Các chất diện hoạt dùng trong bào chế nhũ tương gồm nhiều loại khác nhau
về nguồn gốc, cấu trúc, tính chất lý hóa, theo đặc tính phân ly. Dù số lượng rất
nhiều nhưng hầu hết các chất diện hoạt đều có tính tương hợp sinh học kém do có
khả năng làm thay đổi tính thấm của màng tế bào máu và thành mạch dẫn đến tan
huyết [4], [11]. Vì vậy rất ít CDH dùng được trong nhũ tương tiêm truyền, khi sử
dụng phải đảm bảo dưới nồng độ gây độc [19]. Một số CDH thường dùng và giới
hạn nồng độ sử dụng trong nhũ tương tiêm truyền được liệt kê trong bảng 2.
Bảng 2: Một số CDH thường sử dụng trong nhũ tương tiêm
Tên chất

Phân loại

Nồng độ sử dụng

Lecithin

Chất diện hoạt lưỡng phân

Cremophor EL

Chất diện hoạt không ion hóa

< 10,0% [7]

Tween 80

Chất diện hoạt không ion hóa

< 2,0% [7]

0,3 – 2,3 % [24]

Thực tế, lecithin có nguồn gốc từ lòng đỏ trứng hay được sử dụng hơn cả vì
đây là chất có nguồn gốc tự nhiên và được chứng minh là có tính tương hợp sinh
học cao [12], [13], [18], [24], [26].
Các CDH dùng trong nhũ tương tiêm truyền phải đáp ứng được các yêu cầu
về độ tinh khiết, nội độc tố vi khuẩn, chất gây sốt…
b. Thành phần phân ly
Các chất này giúp tạo thế zeta cho các tiểu phân phân tán, tăng lực đẩy tĩnh
điện giữa các tiểu phân làm tăng độ bền động học của hệ. Các chất tạo thế zeta
thường dùng là các acid béo và muối của acid béo như acid oleic, acid
cholic, acid deoxycholic, natri oleat…[19].
Ngoài ra, có thể điều chỉnh pH để tạo thế zeta, do làm thay đổi nồng độ
dạng phân ly của các acid hoặc base yếu trong hệ. Tuy nhiên đối với nhũ tương tiêm
truyền, việc điều chỉnh pH để tạo được thế zeta cần thiết rất khó khăn vì yêu cầu pH
phải phù hợp với sinh lý của máu và đảm bảo độ ổn định của nhũ tương.
c. Các chất điều chỉnh đẳng trương


5

Chất điều chỉnh đẳng trương thêm vào công thức thuốc tiêm truyền giúp nhũ
tương có áp suất thẩm thấu (ASTT) tương tự ASTT của máu. Các chất hay dùng
thường là các muối hoặc đường như NaCl, glycerin, xylitol, sorbitol [16],[22], trong
đó glycerin là chất được sử dụng nhiều hơn. Glycerin phải đạt tiêu chuẩn qui định
trong dược điển châu Âu: kim loại nặng, clorid… [13],[9],[21].
d. Chất điều chỉnh pH hoặc hệ đệm
pH của nhũ tương thường từ 7-8, phù hợp với pH sinh lý và duy trì được độ

ổn định về mặt động học của nhũ tương [14], [19]. Tùy theo công thức mà có thể sử
dụng các chất để điều chỉnh pH khác nhau như NaOH, HCl hoặc hệ đệm phù hợp.
e. Chất chống oxy hóa
Các chất này có tác dụng bảo vệ các thành phần nhũ tương dễ bị oxy hóa như
dầu hoặc các dược chất, góp phần đảm bảo độ bền hóa học của hệ. Các chất chống
oxy hóa thường dùng là: α-tocopherol, vitamin C, deferoxamin mesylat và
butylhydroxytoluen [8], [22].
f. Chất làm tăng độ nhớt
Các tá dược làm tăng độ nhớt hay sử dụng là cao phân tử thân nước (Natri
CMC, gôm, thạch…) hoặc các loại đường (sorbitol, mannitol…) [4]. Khi sử dụng,
các chất kể trên làm tăng độ nhớt của MTPT, từ đó làm giảm tốc độ chuyển động
của hạt, cản trở không gian, do đó cản trở sự kết tập tiểu phân, giảm tốc độ sa lắng
và giúp ổn định nhũ tương.
1.1.2. Một số chỉ tiêu của nhũ tương tiêm truyền
Các nhũ tương tiêm truyền phải đáp ứng được các tiêu chuẩn chung của
một thuốc tiêm truyền được quy dịnh trong các dược diển như định tính, định
lượng, pH, chất gây sốt, nội độc tố, chất sát khuẩn, độ đẳng trương với máu…
Ngoài ra, nhũ tương tiêm truyền là hệ phân tán vi dị thể nên phải đảm bảo yêu cầu
về độ bền động học ổn định về phân bố KTTP, tính đồng nhất…. Các tiêu chí này
rất quan trọng vì nó ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng và độ an toàn của chế phẩm
và được quy định trong các dược điển. DĐVN IV quy định đường kính của phần


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

6

lớn (80%) các tiểu phân phân tán phải nhỏ hơn 1 µm và không có tiểu phân nào có
đường kính lớn hơn 5 µm [2]. Tuy nhiên theo dược điển Mỹ, yêu cầu đối với nhũ
tương tiêm truyền là không có quá 0,05% thể tích pha phân tán ở dạng hạt có kích
thước lớn hơn 5µm [28].
1.2. Độ bền động học của nhũ tương
Độ bền động học của nhũ tương được đánh giá qua các tiêu chí: tính đồng
nhất, phân bố kích thước tiểu phân, thế zeta, pH, đặc tính lưu biến...[4], [5], [23],
[24]. Hai yếu tố ảnh hưởng chủ yếu đến độ bền động học là tốc độ tách lớp và lực
tương tác giữa các tiểu phân.
1.2.1. Tốc độ tách lớp của các tiểu phân nhũ tương
Tốc độ tách lớp của các tiểu phân phân tán (Vsl) là chỉ tiêu quan trọng dùng
để đánh giá độ bền của nhũ tương. Vsl càng lớn nhũ tương càng không bền [4]. Tốc
độ tách lớp của nhũ tương được tính theo phương trình Stockes
V sl =
Trong đó: d1, d2 là tỷ trọng của PPT và MTPT; r là bán kính tiểu phân PPT; ɳ
là độ nhớt của MTPT; g là gia tốc trọng trường
Dựa vào phương trình Stockes, có thể thấy những yếu tố ảnh hưởng đến tốc
độ sa lắng tiểu phân nhũ tương là chênh lệch tỷ trọng 2 pha, KTTP và độ nhớt của
MTPT.
1.2.1.1. Chênh lệch tỷ trọng của PPT và MTPT
Theo phương trình Stockes, hiệu tỷ trọng 2 pha tỉ lệ thuận với tốc độ tách lớp
của nhũ tương. Nhũ tương càng dễ hình thành và bền vững khi 2 pha có tỷ trọng
gần bằng nhau. Ngược lại khi 2 pha có tỷ trọng khác nhau, nhũ tương sẽ kém bền
vững, tùy theo PPT có tỷ trọng lớn hơn hay nhỏ hơn tỷ trọng của MTPT mà các tiểu
phân nhũ tương sẽ lắng xuống hay nổi lên trên bề mặt [4]. Để giảm sự chênh lệch
này, có thể thêm vào công thức nhũ tương các chất tan phù hợp.
1.2.1.2. Kích thước tiểu phân nhũ tương

7

Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng đến tốc độ tách lớp của nhũ tương. KTTP
càng lớn thì Vsl càng lớn, nhũ tương càng không bền và dễ bị tách lớp; ngược lại
KTTP càng nhỏ, Vsl của nhũ tương càng giảm và nhũ tương càng bền vững. KTTP
còn ảnh hưởng đến chuyển động của các hạt nhũ tương, khi KTTP nhỏ, chuyển
động Brown sẽ chiếm ưu thế và làm giảm khả năng sát nhập tiểu phân, giúp nhũ
tương ổn định hơn. Tuy nhiên KTTP nhỏ cũng làm tăng diện tích bề mặt phân cách
pha, dẫn đến năng lượng tự do của hệ tăng, khi đó sẽ xảy ra xu hướng tự diễn biến
làm tăng KTTP để giảm tổng diện tích tiếp xúc bề mặt, dần dần kích thước hạt càng
lớn và nhũ tương bị tách lớp. Vì vậy, nhũ tương chỉ bền nếu kích thước hạt càng
nhỏ trong điều kiện sức căng bề mặt đã được giảm tối đa [9], [25].
Nhũ tương là hệ phân tán đa kích thước nên KTTP được hiểu là KTTPtb của
hệ. Phân bố kích thước tiểu phân là tỷ lệ phần trăm của số lượng các tiểu phân ở
mỗi khoảng kích thước so với tổng số tất cả các tiểu phân trong hệ. Hai giá trị phân
bố KTTP thường thường dùng là D50 và D90. D50 (D90) là giá trị kích thước tích lũy ở
mức 50% (90%) lượng hạt trong phân bố kích thước. D50 thường được sử dụng làm
số đo kích thước của cả nhóm hạt trong mẫu nhũ tương. Tuy nhiên, để đánh giá kích
thước thực tế của hệ thường sử dụng giá trị D90.
KTTP bị ảnh hưởng bởi các đặc tính của chất diện hoạt và phương pháp bào
chế [12]. Phân bố KTTP là một yếu tố quan trọng quyết định hình thức cảm quan,
tốc độ tách lớp, tốc độ giải phóng dược chất…từ đó ảnh hưởng đến tính ổn định và
đặc tính sinh dược học của nhũ tương.
1.2.1.3. Độ nhớt của MTPT
Độ nhớt của MTPT tỷ lệ nghịch với Vsl của nhũ tương. MTPT có độ nhớt
càng lớn, tốc độ tách lớp của nhũ tương càng giảm. Điều này được lý giải rằng khi
độ nhớt của MTPT càng lớn, các tiểu phân càng kém linh động, tốc độ chuyển động
Brown giảm dẫn đến giảm xác suất va chạm, tiếp xúc nhau để kết hợp thành hạt lớn.
Do vậy khi tăng độ nhớt của MTPT sẽ làm tăng độ bền của hệ. Có thể làm tăng độ

nhớt của MTPT bằng cách cho thêm các chất như cao phân tử, đường [4], [18]. Tuy


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
8

nhiên, đối với nhũ tương tiêm truyền, khi độ nhớt của MTPT quá cao sẽ dẫn đến
nhiều khó khăn trong việc dùng thuốc, có thể gây ra các vấn đề như tắc ống truyền,
khó hòa tan thuốc với máu, khó giải phóng dược chất. Trong thực tế, độ nhớt của
nhũ tương sau bào chế luôn lớn hơn độ nhớt của MTPT nên người ta thường không
cho thêm chất làm tăng độ nhớt để ổn định nhũ tương
1.2.2. Lực tương tác giữa các tiểu phân nhũ tương
Hai lực tương tác quan trọng ảnh hưởng đến sự sát nhập của các tiểu phân
trong nhũ tương là lực hút Vander Waals và lực đẩy tĩnh điện.
- Lực hút Vander Waals là lực hút vật lý tồn tại giữa 2 tiểu phân nhũ tương
và tỉ lệ nghịch với khoảng cách giữa các tiểu phân.
- Lực đẩy tĩnh điện là lực xuất hiện giữa các tiểu phân mang điện tích cùng
dấu, phụ thuộc vào điện tích bề mặt tiểu phân nhũ tương và tỉ lệ nghịch với khoảng
cách giữa các tiểu phân.
Hai loại lực này có nguồn gốc khác nhau và không phụ thuộc vào nhau,
chúng xuất hiện đồng thời. Tổng hợp của hai lực này quyết định mức độ tương tác
của các tiểu phân và sự sát nhập các hạt. Nếu lực Vander Waals lớn hơn lực đẩy
trong mọi khoảng cách thì nhũ tương sẽ không bền và dễ dàng phân lớp, và ngược
lại nếu lực hút Vander Waals không thắng nổi lực đẩy tĩnh điện thì sự kết hợp các

tiểu phân rất khó xảy ra [4]
Điện thế zeta
Bề mặt tiểu phân phân tán tích điện tạo ra lớp điện kép trên bề mặt tiểu phân,
bao gồm lớp hấp phụ và lớp khuếch tán. Khi tiểu phân di chuyển luôn kéo theo lớp
hấp phụ, lớp hấp phụ được di chuyển trượt trên bề mặt phân cách của lớp này với
lớp khuếch tán. Điện thế trên bề mặt trượt được gọi là thế điện động zeta, nó quyết
định tốc độ di chuyển của tiểu phân trong điện trường. Do kích thước các hạt phân
tán trong hệ không đều nhau nên sự hấp phụ các ion từ môi trường phân tán lên bề
mặt mỗi tiểu phân cũng khác nhau, do đó điện thế zeta ở mỗi tiểu phân cũng khác
nhau [18],[23], vì thế thế zeta đo được là thế zeta trung bình của cả hệ.


9

Trong các hệ phân tán vi tiểu phân trong môi trường lỏng, người ta nhận thấy
khi điện thế zeta có độ lớn nhỏ hơn 25mV, hệ thường không ổn định về mặt động
học và dễ bị kết vón. Ngược lại khi độ lớn của thế Zeta đo được lớn hơn 30mV, hệ
tương đối bền vững (ở giá trị này, lực đẩy tĩnh điện mới đủ lớn để ngăn cản các tiểu
phân tiến gần nhau gây kết tụ; giúp ổn định hệ phân tán) [6], [23], [28].
Điện thế zeta phụ thuộc vào pH của MTPT, các chất có khả năng phân ly,
chất diện hoạt và sự có mặt của các ion [17].
- Các chất có khả năng phân ly: khi cho thêm các chất này vào công thức
nhũ tương, chúng sẽ tập trung lên bề mặt phân cách pha, phần thân dầu hướng vào
pha dầu; phần thân nước quay ra ngoài, khi phân ly sẽ tạo nên điện tích bề mặt của
tiểu phân phân tán.
- Chất diện hoạt: Các chất diện hoạt ion hóa và lưỡng phân có ảnh hưởng
nhiều đến điện thế zeta do cũng có khả năng phân ly tạo điện tích bề mặt tiểu phân.
- Ion: các chất điện ly trơ ở nồng độ thấp ít ảnh hưởng đến điện thế bề mặt
và độ bền của hệ, nhưng ở nồng độ cao, chúng sẽ làm giảm bề dày lớp khuêch tán
và làm giảm độ bền của nhũ tương

- pH: pH ảnh hưởng chủ yếu đến khả năng phân ly của các chất điện ly yếu,
do đó, pH ảnh hưởng tới điện thế bề mặt, bề dày lớp khuyếch tán và thế zeta, do vậy
nó ảnh hưởng đến độ bền động học của nhũ tương. Người ta thường dùng các hệ
đệm để duy trì pH của hệ.
Nhũ tương tiêm truyền thường tốt hơn ở pH kiềm nhẹ vì trong quá trình sản
xuất và lưu trữ có thể tạo ra các acid béo tự do làm giảm pH của hệ [16],[22]. Tuy
nhiên, pH của nhũ tương thường được điều chỉnh về giá trị gần với pH của máu để
đảm bảo an toàn khi tiêm truyền.
1.2.3. Nhiệt độ
Nhiệt độ thay đổi sẽ ảnh hưởng gián tiếp đến chất lượng nhũ tương. Nhiệt độ
làm thay đổi sức căng bề mặt phân cách pha, thay đổi độ nhớt của môi trường, nó
còn làm thay đổi khả năng hấp phụ các chất diện hoạt, các ion tạo điện thế bề mặt,


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
10

tăng tốc độ chuyển động Brown… Nhiệt độ tăng cao hay giảm thấp quá đều có khả
năng gây kết tụ, đông vón và tách lớp [4], [13].
1.2. Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền
Bảng 3. Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền [10].
Sản phẩm
Liposyn ®
(Abbott)

Intrralipid
(Fresenius
Kabi)
Lipofundin
MCT/LCT
(B. Braun)
Lipovenos
(Fresenius
Kabi)

Hoạt chất
Lipid

Pha dầu ( % )

CDH ( % )

Dầu đậu tương/ Lecithin trứng
( 1,2 )
Dầu rum 1/1
( 10 và 20 )

TP khác (%)
Glycerol (2,5)
Phosphat
(15mm/l)

Lipid

Dầu đậu nành
( 10 và 20 )

Lecithin trứng
( 1,2 )

Glycerol
(2,2)

Lipid

Dầu đậu
nành/MCT,
1/1 ( 10 và 20 )

Lecithin trứng
( 0.75 và 1.2 )

Glycerol (2,5)

Lecithin trứng
( 0,6 và 1,2 )

Glycerol (2,5)

Lecithin đậu
tương (0,75)

Sorbitol (5,0)
DL-atocopherol

Lipid

Dầu đậu nành
( 10 và 20 )

Lipofundin
(B.Braun)

Lipid

Dầu bông (15)

Propofol lipuro
(B.Braun)

Propofol
(1,0)

Dầu đậu
nành/MCT

Lecithin trứng

Propofol
Glycerol
Natri oleat

Diazepam
Lipuro

(B.Braun)

Diazepam
(1,0 và 2,0)

Dầu đậu
nành/MCT

Lecithin trứng

Glycerol
Natri oleat

Etomidat Lipuro
(B.Braun)

Etomidate
(2,0)

Dầu đậu
nành/MCT

Lecithin trứng

Glycerol
Natri oleat


11

1.3. Các phương pháp bào chế nhũ tương
Dựa vào cách phối hợp 2 pha dầu - nước có thể phân loại thành các phương
pháp nhũ tương bào chế sau [1], [27].
1.4.1. Phương pháp 1: Phân tán 2 pha dầu - nước vào nhau ở nhiệt độ thích hợp
Chuẩn bị riêng 2 pha dầu và nước. Dược chất, chất diện hoạt và các chất phụ
có trong thành phần tan trong pha nào thì hòa tan vào pha đó. Nâng nhiệt độ pha
nước và pha dầu, thường pha nước cần nhiệt độ cao hơn pha dầu ~ 100C (70±100C).
Phối hợp 2 pha, dùng lực gây phân tán thích hợp đến khi tạo nhũ tương đồng
nhất và kích thước tiểu phân mịn nhỏ, khuấy kĩ đến khi hệ nguội tới nhiệt độ phòng.
Phương pháp này thường được áp dụng trong sản xuất công nghiệp
1.4.1. Phương pháp 2: Phương pháp pha loãng nhũ tương từ nhũ tương đặc.
Giai đoạn đầu cần tiến hành điều chế nhũ tương đặc, có độ nhớt cao, tạo điều
kiện phát huy lực gây phân tán. Các chất tan trong pha nào hòa tan vào pha đó, pha
ngoại dùng lượng nhỏ hơn so với lượng có trong thành phần. Dùng lực gây phân tán
thích hợp tới độ mịn và đồng nhất tối đa, sau đó mới pha loãng bằng lượng pha
ngoại còn lại để được nhũ tương theo công thức.
1.4.3. Phương pháp 3: Phương pháp phân tán pha ngoại vào pha nội
Giai đoạn đầu pha nội chiếm tỉ lệ khối lượng cao, nhũ tương tạo ra thường là
nhũ tương nghịch. Khi tiếp tục thêm pha ngoại có thế có sự đảo pha ( PPT trở thành
MTPT ). Chất diện hoạt thân pha nào hơn , pha đó sẽ trở thành pha ngoại. Phương
pháp này gọi là phương pháp keo khô vì các chất diện hoạt sử dụng là các keo thân
nước , polyme dùng ở trạng thái bột mịn , phân tán nhanh vào pha dầu, sau đó thêm
pha nước vừa đủ để hòa tan chất diện hoạt, dùng lực gây phân tán tạo nhũ tương
đặc. Cuối cùng mới pha loãng tạo nhũ tương theo công thức.
1.1.4. Phương pháp 4: Phương pháp thêm dần cả 2 pha dầu - nước vào chất diện
hoạt
Các chất trong công thức tan trong pha nào thì hòa tan vào pha đó để chuẩn
bị từng pha dầu hoặc nước (trừ chất diện hoạt). Sau đó kéo dần cả 2 pha vào toàn bộ
chất diện hoạt đồng thời sử dụng lực phân tán thích hợp. Phương pháp này có ưu

Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
12

điểm là trong giai đoạn đầu chất diện hoạt ở nồng độ cao nên phát huy được tối đa
tác dụng.
1.4.5. Phương pháp 5: Phương pháp tách pha từ dung môi đồng tan với cả 2 pha
dầu - nước
Phương pháp này thường đi từ dung môi alcol thân nước để hòa tan pha dầu
và có sự trợ tan của các chất hoạt động bề mặt hoặc hỗn hợp dung môi. Dung dịch
này phối hợp với pha nước. Một trong 2 pha sẽ tách ra thành các tiểu phân phân tán
tạo nhũ tương.
1.4. Một số phương pháp xác định kích thước tiểu phân
Kích thước tiểu phân thường được hiểu là đường kính hoặc bán kính của hạt
phân tán. Tuy nhiên điều này chỉ đúng đối với những hạt hình cầu, với những hạt có
hình dạng khác thì không thể đo đường kính của hạt được. Đối với những trường
hợp này, phép đo KTTP được mở rộng hơn, có thể được tính dựa vào thể tích của
hạt, khối lượng của hạt hoặt diện tích bề mặt hạt. Khi đó kích thước hạt sẽ được coi
bằng đường kính của 1 hạt hình cầu có cùng khối lượng, thể tích hoặc diện tích bề
mặt đó. Tuy nhiên, trong 1 hệ phân tán đa kích thước, không thể xác định được kích
thước cụ thể của từng hạt, vì thế người ta sử dụng thông số đặc trưng cho kích
thước của hệ là phân bố KTTP và KTTP trung bình .
1.5.1. Phương pháp dùng kính hiển vi
2 loại kính hiển vi được sử dụng hiện nay là KHV quang học và KHV điện

tử. KHV quang học có độ chính xác không cao, thường chỉ dùng để xác định sơ bộ
KTTP. Đối với KHV điện tử, KTTP được xác định bằng cách tính số điểm ảnh
được chiếm giữ bởi tiểu phân đó. Kính hiển vi có độ khuếch đại càng lớn thì xác
định càng chính xác KTTP. Phương pháp này không những cho biết KTTP mà còn
giúp quan sát được hình dạng tiểu phân. Tuy nhiên, KTTP thu được bằng phương
pháp này có thể sẽ không đại diện cho hệ, đặc biệt đối với những mẫu có phân bố
KTTP rộng.


13

1.5.2. Phương pháp xác định bằng ly tâm sa lắng
Ứng dụng định luật Stokes mô tả mối quan hệ giữa đường kính tiểu phân và
thể tích sa lắng, phân bố KTTP của hệ sẽ được xác định bằng cách đo tốc độ sa lắng
của các tiểu phân trong chất lỏng.
1.5.3. Phương pháp tán xạ ánh sáng động
Khi chiếu tia laser vào các hạt có kích thước khác nhau sẽ thu được mức độ
tán xạ ánh sáng khác nhau. Dựa vào mức độ tán xạ của chùm tia sau khi va đập vào
hạt có thể tính được kích thước hạt theo thuyết Mie [10].
Phương pháp này giúp chúng ta đo được sự khuếch tán của các hạt có
chuyển động Brown và chuyển đổi sang kích thước và phân bố kích thước hạt dựa
trên mối quan hệ Stokes- Einstein :

Trong đó:

d (H): đường kính thủy lực
K: hằng số Boltzmann
T: nhiệt độ tuyệt đối
ɳ : độ nhớt môi trường
D: hệ số khuyếch tán

1/ K : độ dày của lớp điện kép

Phương pháp này cho kết quả là phân bố kích thước theo số lượng, cường độ
hoặc theo thể tích hạt. Bằng phương pháp này, có thể xác định được hạt có kích
thước vài chục nm.
1.5. Một số phương pháp xác định thế zeta


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
14

Thế zeta là điện thế trên bề mặt trượt của tiểu phân và nó quyết định tốc độ di
chuyển của các tiểu phân trong điện trường. Vì vậy có thể xác định thế zeta thông
qua linh độ điện di.

1.5.2. Phương pháp điện di
Thiết bị sử dụng bao gồm kính hiển vi nền đen để theo dõi quãng đường di
chuyển của tiểu phân tích điện trong điện trường giữa hai điện cực platin. Thiết bị
đo thế zeta theo phương pháp này thường phải có thêm nguồn sáng laze, lăng kính
quay hoặc bộ phận chụp ảnh để có thể quan sát và ghi lại sự di chuyển của nhiều
tiểu phân cùng một lúc (khoảng 10 tiểu phân). Thế zeta sẽ được tính dựa trên tốc độ
di chuyển của hạt với thời gian được xác định tự động [23],[30].
1.5.3. Phương pháp điện di tán xạ ánh sáng (Electrophoretic Light-Scattering)
Đây là phương pháp xác định linh độ điện di nhờ sự thay đổi của tia laze tán

xạ. Ánh sáng tán xạ từ một tiểu phân đang di chuyển gây ra sự thay đổi về tần số
của tia sáng laze ban đầu chiếu tới tiểu phân.
Linh độ điện di được xác định theo phương trình Henry, từ đó xác định được
giá trị điện thế zeta được tính theo công thức Smoluchowsky [29].
Phương trình Henry:
UE =
Trong đó: UE là linh độ điện di; z là thế zeta; ε là hằng số điện môi; ɳ là độ
nhớt của môi trường và f(ka) là hàm Henry
Công thức Smoluchowsky:

Với : ζ là thế zeta, η là độ nhớt của môi trường, ε là hằng số điện môi, U là
linh độ điện di


15

1.5.4. Phương pháp phân tích sóng âm
Khi một hệ phân tán chịu tác động của sóng siêu âm, tỷ trọng khác nhau giữa
PPT và MTPT gây ra một sự chuyển động tương đối giữa các tiểu phân và chất lỏng
bao quanh. Sự chuyển động tương đối này sẽ làm điện tích trên bề mặt tiểu phân và
điện tích ở lớp điện kép thay đổi một cách có chu kỳ. Độ lớn của sóng siêu âm tác
động có tỷ lệ tương ứng với linh độ điện di của các tiểu phân.