Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan telmisartan từ viên nén

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ THU HƯƠNG

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ
HÒA TAN TELMISARTAN
TỪ VIÊN NÉN

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
------***------

PHẠM THỊ THU HƯƠNG
Mã sinh viên: 1301205

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ
HÒA TAN TELMISARTAN
TỪ VIÊN NÉN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Trần Trịnh Công
2. HVCH. Lê Thiện Giáp
Nơi thực hiện:
Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới TS. Trần Trịnh
Công, HVCH. Lê Thiện Giáp - những người trực tiếp hướng dẫn, luôn giúp đỡ và tạo
điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành khóa
luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn tới PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến – người thầy đã luôn
tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trên con đường học tập, rèn luyện và nghiên cứu khoa
học. Đồng thời, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các anh chị Viện Công nghệ Dược
phẩm Quốc gia - những người đã luôn giúp đỡ, dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên
cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm thực nghiệm và hoàn
thành khóa luận.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ
nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - những người đã dạy bảo, truyền đạt những
kiến thức quý báu, tình yêu nghề nghiệp, luôn giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại
đây.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân và bạn bè đã
luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường Đại học
Dược Hà Nội.

Hà nội, ngày 17 tháng 5 năm 2018
Sinh viên

Phạm Thị Thu Hương


MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIẾU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2

1.1. Đại cương về Telmisartan ----------------------------------------------------- 2
1.1.1. Công thức cấu tạo................................................................................ 2
1.1.2. Tính chất vật lý, hóa học ..................................................................... 2
1.1.3. Các phương pháp định lượng TEL...................................................... 3
1.1.4. Tác dụng dược lý ................................................................................. 3
1.1.5. Chỉ định điều trị................................................................................... 4
1.1.6. Một số chế phẩm chứa TEL trên thị trường ........................................ 4
1.2. Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan dược chất -------------------------- 4
1.2.1. Biến đổi về vật lý ................................................................................ 4
1.2.2. Biến đổi về hóa học ............................................................................. 5
1.2.3. Một số biện pháp khác ........................................................................ 6
1.3. Hệ phân tán rắn ----------------------------------------------------------------- 7
1.3.1. Định nghĩa ........................................................................................... 7
1.3.2. Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của HPTR ............................... 7
1.3.3. Các phương pháp điều chế HPTR ....................................................... 8
1.3.4. Độ ổn định của HPTR ......................................................................... 9


1.4. Một số nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của TEL ---------------10
1.4.1. Nghiên cứu trong nước...................................................................... 10

1.4.2. Nghiên cứu ngoài nước ..................................................................... 10
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 12

2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị --------------------------------------------12
2.1.1. Nguyên liệu ....................................................................................... 12
2.1.2 .Thiết bị .............................................................................................. 12
2.2. Nội dung nghiên cứu. ----------------------------------------------------------13
2.3. Phương pháp nghiên cứu -----------------------------------------------------13
2.3.1. Phương pháp bào chế HPTR ............................................................. 13
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén ứng dụng HPTR chứa muối của
TEL .............................................................................................................. 15
2.3.3. Phương pháp đánh giá ....................................................................... 15
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .................................21

3.1. Kết quả xây dựng phương pháp định lượng Telmisartan -------------21
3.1.1. Độ đặc hiệu........................................................................................ 21
3.1.2. Độ tuyến tính ..................................................................................... 21
3.2. Kết quả khảo sát độ hòa tan của nguyên liệu TEL ở cả hai môi
trường pH 1,2 và pH 6,8 -----------------------------------------------------------22
3.3. Kết quả khảo sát các biện pháp làm tăng độ hòa tan của TEL ở cả
hai môi trường và một số đánh giá ----------------------------------------------23
3.3.1. Kết quả bào chế HPTR giữa TEL và PVP K30 ................................ 23
3.3.2. Bào chế muối Telmisartan sodium.................................................... 24
3.3.3. Đánh giá độ tan của nguyên liệu, HPTR và muối............................. 28
3.3.4. Bào chế HPTR chứa muối của TEL.................................................. 29


3.4. Ứng dụng hệ muối phân tán rắn vào bào chế viên nén chứa 40 mg
TEL ------------------------------------------------------------------------------------33
3.4.1. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn ................................................ 33

3.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược siêu rã ................................. 34
KẾT QUẢ VÀ KIẾN NGHỊ ....................................................................................... 37
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

TEL

Telmisartan

FI - IR

Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performace Liquid
Chromatography)

PVP

Polyvinyl pyrrolidone

CT

Công thức

USP 38

Dược điển Hoa Kỳ năm 2016 (United States Pharmacopeia

DC

Dược chất

KTTP

Kích thước tiểu phân

Magnesi stearat

Magnesi stearat

TKHH

Tinh khiết hóa học

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Độ tan của tel trong một số dung môi 25°c [11] ...........................................2
Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa tel trên thị trường ....................................................... 4
Bảng 2.1: danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu ....................................12
Bảng 2.2. Thành phần và vai trò trong công thức phối hợp giữa tel và tá dược kiềm ..13
Bảng 2.3. Thành phần và vai trò các chất trong công thức viên nén ............................ 15

Bảng 3.1. Nồng độ và mật độ quang của tel trong các môi trường. .............................. 21
Bảng 3.2. Độ hòa tan của tel nguyên liệu trong các môi trường ph 1,2 và môi trường
ph 6,8 (n=3). ..........................................................................................................22
Bảng 3.3. Thành phần công thức của muối với các tá dược kiềm ................................ 24
Bảng 3.4. Độ tan của nguyên liệu, hptr và muối trong môi trường h2o ........................ 28
Bảng 3.5. Hàm lượng dược chất trong các mẫu sau thời gian bảo quản ....................... 32
Bảng 3.6. Thành phần các công thức trong viên nén chứa 40 mg tel với các tá dược
độn khác nhau. ......................................................................................................33
Bảng 3.7. Thành phần các công thức trong viên nén chứa 40 mg tel với tỷ lệ tá dược
siêu khác nhau. .....................................................................................................35
Bảng 3.8. Thành phần công thức viên nén chứa 40 mg telmisartan được lựa chọn .....37


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của telmisartan...................................................................2
Hình 2.1. Quy trình bào chế hptr chứa muối của tel và tá dược kiềm........................... 14
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ quang và nồng độ của tel ở
các môi trường ......................................................................................................21
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của tel nguyên liệu trong các môi
trường (n=3). .........................................................................................................22
Hình 3.4. Phổ IR của nguyên liệu và hỗn hợp nguyên liệu và tá dược kiềm ................25
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của muối natri telmisartan so với
nguyên liệu ở các môi trường (n=3). ....................................................................27
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian của hptr chứa muối theo các phương
pháp bào chế khác nhau so với dạng muối ở các môi trường (n=3) ..................... 29
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của các mẫu hptr chứa natri
telmisartan với tỷ lệ TEL : PVP K30 khác nhau trong các môi trường (n=3) ......31
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian của các mẫu HPTR chứa muối
natri telmisartan ở các điều kiện lão hóa khác nhau trong các môi trường (n=3) 32
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian của các công thức với tá dược độn

khác nhau ở các môi trường ..................................................................................34
Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian của các công thức với tỷ lệ tá dược
rã khác nhau ở các môi trường ..............................................................................36



ĐẶT VẤN ĐỀ
Sinh khả dụng của nhiều thuốc bị giới hạn bởi khả năng hòa tan trong nước. Trong
lĩnh vực dược luôn có một số lượng lớn các dược chất có khả năng hòa tan rất kém trong
nước, đó là một trở ngại lớn cho việc phát triển các dạng thuốc đường uống. Việc tăng
sinh khả dụng cho các thuốc kém tan vẫn còn là một trong những thách thức lớn cho các
nhà nghiên cứu phát triển thuốc và ngành công nghệ dược phẩm [12], [20].
Telmisartan - một thuốc điều trị tăng huyết áp - đối kháng chọn lọc thụ thể
angiotensin II đã được chứng minh trên 25.625 đối tượng trong nghiên cứu thử nghiệm
ONTARGET là có hiệu quả tương đương với ramipril (tiêu chuẩn vàng trong điều trị
tăng huyết áp hiện nay) trong việc làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch, nhồi máu cơ
tim, đột quỵ và nhập viện vì suy tim ứ huyết [7].
Tuy nhiên, do không tan trong khoảng pH từ 3 – 9 nên khả năng giải phóng và sinh
khả dụng của thuốc trong rất thấp (40%) [25] và kém ổn định. Để cải thiện sinh khả
dụng của TEL thì lựa chọn tốt nhất là tăng độ hòa tan.
Do đó để góp phần vào hướng nghiên cứu nâng cao sinh khả dụng của TEL, chúng
tôi thực hiện để tài: “Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan Telmisartan từ viên nén”
với mục tiêu:
1. Bào chế được hệ phân tán rắn chứa muối của telmisartan cải thiện độ hòa tan
so với dược chất.
2. Bào chế được viên nén chứa hệ thu được đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ USP
38 về độ hòa tan.

1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về Telmisartan
1.1.1. Công thức cấu tạo

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của telmisartan
-

Tên khoa học: N-naphthalen-1-yl-2-[5-(2-phenylethynyl)pyridine-3-carbonyl] -2,8diazaspiro [4,5] decane-8-carboxamide

-

Công thức phân tử

-

Khối lượng phân tử: : 514,616 g/mol [29].

: C33H30N4O2

1.1.2. Tính chất vật lý, hóa học
- Hình thức: Bột kết tinh màu trắng hoặc hơi vàng, không mùi.
- Nhiệt độ nóng chảy: 261 - 263°C [11], [4].
- Tinh thế TEL tồn tại ở ba trạng thái A và B và C. Cấu trúc tinh thể TEL ở trạng thái C
hiện chưa được xác định rõ ràng. Tinh thể ở trạng thái A và B có hai điểm chảy khác
nhau 269 ± 2°C và 183 ± 2°C. Dưới tác động của nhiệt và ẩm, trạng thái B có nhiệt độ
nóng chảy thấp hơn chuyển sang trạng thái A và không có sự chuyển trạng thái ngược
lại [22], [17], [10].
- Độ tan: Thực tế không tan trong khoảng pH từ 3 đến 9, không tan trong ethanol,
aceton, không tan trong acid mạnh (trừ acid chlohidric), tan trong basơ mạnh ,

chloroform, dichloromethan [11], [28].
Bảng 1.1. Độ tan của TEL trong một số dung môi 25°C [11]
STT

Môi trường

Độ tan(mg/ml)

1

Nước cất

0,0067 ± 0,21

2

Dịch giả dạ dày (pH 1,2)

1,533 ± 0,11

3

Đệm acetate pH 4,5

0,00149 ± 0,34

2


4

Đệm phosphat pH 7,5

0,0148 ± 0,43

5

Methanol

1,4867 ± 0,32

6

Chloroform

541,67 ± 0,54

7

Ethanol

0,8367 ± 0,21

1.1.3. Các phương pháp định lượng TEL
1.1.3.1. Phương pháp đo quang
Phương pháp đo quang thường được áp dụng để xác định hàm lượng dược chất
trong dịch thử hòa tan in vitro của viên TEL. Bước sóng hấp thụ cực đại của TEL dao
động từ 290 – 296nm (tùy thuộc vào thiết bị đo quang và môi trường đo) và được áp
dụng trong nhiều nghiên cứu.
Trong các nghiên cứu tác giả đã tiến đo quang tại bước sóng 291,08 nm trong

dung dịch đệm hydroclorid pH 1,2 bước sóng 296,18 nm trong dung dịch đệm phosphat
pH 7,5 và bước sóng 296, 15 nm trong nước
Nồng độ định lượng: 11,1 µg/ml [11].
1.1.3.2. Phương pháp HPLC
Với ưu điểm về tính chính xác, độ đặc hiệu. HPLC là phương pháp chủ yếu được
các dược điển và tác giả sử dụng để định lượng TEL trong các dạng bào chế nhằm xác
định hàm lượng dược chất trong chế phẩm, độ ổn định của chế phẩm hoặc các thử
nghiệm in vivo đánh giá hàm lượng dược chất trong dịch sinh học.
Phần lớn các nghiên cứu sử dụng sắc kí pha đảo với hệ dung môi pha động là
acetonitril hoặc methanol và các dung dich đệm ở các tỷ lệ khác nhau.
1.1.4. Tác dụng dược lý
1.1.4.1. Đặc tính dược lực học
Angiotensin II là chất gây áp lực chính của hệ thống renin-angiotensin, có tác
dụng giãn tĩnh mạch, kích thích tổng hợp và giải phóng aldosteron, kích thích tim.
Telmisartan ngăn chặn sự giãn mạch và tác dụng giải phóng aldosteron của angiotensin
II bằng cách gắn chọn lọc và ngăn chặn sự kết hợp của angiotensin II với thụ thể AT1
trong nhiều mô như cơ trơn mạch máu và tuyến thượng thận. Từ đó làm giảm huyết áp
[30].

3


1.1.4.2. Đặc tính dược động học
Telmisartan được hấp thu ở đường tiêu hóa và thức ăn làm giảm nhẹ sinh khả
dụng của thuốc. TEL đạt nồng độ đỉnh (Cmax) sau 0,5 đến 1 giờ và liên kết chặt chẽ với
các protein huyết tương (> 99,5%). Thể tích phân bố xấp xỉ của thuốc là 500 lít và không
có dữ liệu cho thấy TEL bài tiết trong sữa mẹ. TEL được chuyển hóa thành chất không
còn hoạt tính và không được chuyển hóa tại cytochrom P450. Thời gian bán thải của
TEL là khoảng 24h và được thải trừ chủ yếu qua mật [25].
1.1.5. Chỉ định điều trị

TEL được chỉ định để điều trị tăng huyết áp. TEL có thể được dùng đơn độc hoặc kết
hợp với thuốc lợi tiểu thiazid.
1.1.6. Một số chế phẩm chứa TEL trên thị trường
Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa TEL trên thị trường
Biệt dược

Hàm lượng

Hãng sản xuất

Micardis 20,40,80

20, 40, 80 mg

Beohringer-Đức

TEL ma 20, 40, 80

20, 40, 80 mg

Glenmark - Ấn Độ

20, 40 mg

Micro Labs-Ấn Độ

Lowlip 20, 40
Micardis plus

Twysta

Telmisartan / hydroclothiazid
(40/12,5; 80/12,5 mg)
Telmisartan / amlodipin
(40/5, 40/10, 80/5, 80/10 mg)

Beohringer – Đức
Beohringer – Đức

1.2. Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan dược chất
1.2.1. Biến đổi về vật lý
a) Giảm kích thước tiểu phân
 Siêu mịn hóa
Có thể giảm kích thước hạt bằng bằng nhiều cách khác nhau chẳng hạn như máy
nghiền phản lực, máy nghiền keo, máy nghiền bi,… Việc giảm kích thước tiểu phân sẽ
làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân chất tan với môi trường hòa tan từ đó
tăng về độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất. Nhưng hạn chế của phương pháp này là
áp lực vật lý và nhiệt độ làm cho dược chất bị hỏng. Ngoài ra phương pháp này cũng rất
khó kiểm soát về hình dạng, kích thước, hình thái học, điện tích và dễ bị tái kết tinh ở
trong điều kiện nóng và ẩm [21], [4].

4


 Công nghệ nano
Kích thước hạt nano thường nhỏ hơn một micro dao động từ 200 đến 600nm [21].
Do đó có khả năng tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan. Một số dược chất
sử dụng biện pháp này như danazol, curcumin, tranilast…
b) Sử dụng chất diện hoạt
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học trong phân tử chứa các phần thân

dầu và thân nước có khả năng hấp thụ nên bề mặt dược chất hay bề mặt phân cách pha
làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng độ hòa tan dược chất của các
chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập của tiểu phân
dược chất, do đó làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân dược chất với môi
trường hòa tan [4].
c) Hệ phân tán rắn
Trong hệ phân tán rắn độ tan của dược chất khó tan được cải thiện rõ rệt so với
dược chất ban đầu theo nhiều cơ chế như tạo hỗn hợp eutectic, hệ phân tán rắn, dung
dịch rắn [32], [23], [31]. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của HPTR do dược
chất ở dạng kết tinh chuyển sang vô định hình, giảm kích thước tiểu phân đến mức độ
rất mịn, tăng tính thấm ướt nhờ sự có mặt của chất mang thân nước. Do đó HPTR cải
thiện được độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước [6].
1.2.2. Biến đổi về hóa học
a) Tạo muối
Muối được tạo thành từ hai thành phần: Dược chất có độ tan phụ thuộc vào pH
và một chất đối kháng mà điển hình là một chất acid hoặc base [2]. Sự tạo thành muối
dựa trên sự chuyển proton giữa nhóm ion hóa của dược chất và đối ion. Dạng muối tạo
thành sẽ thay đổi pH của lớp khuếch tán bao quanh dược chất, dẫn đến tăng độ tan so
với dạng tự do tương ứng [24]. Thuốc có tính base yếu, hòa tan khi pH vi môi trường
sung quanh phân tử thuốc dưới pKa thuốc. Trong quá trình hòa tan, người ta tin rằng
acid phản ứng từ muối làm giảm độ pH trong lớp vi môi trường của hạt thuốc, dẫn đến
tăng độ tan trong thuốc và sự tan rã của thuốc. Điều ngược lại là đúng với những thuốc
có bản chất acid yếu [13], [24]. Các dạng muối khác nhau làm thay đổi tính chất lý hóa
của dược chất, thay đổi độ tan, mức độ hòa tan từ đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của
thuốc.

5


b) Thay đổi pH

Khi sử dụng các tá dược để điều chỉnh pH cho công thức bào chế, dược chất ít tan
có thể được ion hóa để chuyển thành dạng dễ tan hơn, cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan.
Biến đổi pH cũng có thể tạo ra vùng micro pH sung quanh thuốc làm tăng độ tan bão
hòa của dược chất và dễ hấp thu hơn [27].
1.2.3. Một số biện pháp khác
a) Đồng kết tinh
Đồng kết tinh tức là tinh thể nguyên liệu chứa ít nhất hai hợp chất khác nhau [26],
gồm dược chất kết tinh với thành phần không gây độc khác và có thể liên kết hydro với
nhau tạo thành tinh thể ổn định. Khác với dạng muối, ở dạng đồng kết tinh không xảy
ra sự chuyển proton giữa dược chất và chất tạo đồng kết tinh. Trong nhiều trường hợp,
dược chất và chất tạo đồng kết tinh có liên kết hydro để tạo đồng kết tinh bền vững [15].
Có thể lựa chọn dạng đồng kết tinh này cho các dược chất ít tan không ion hóa ở pH
sinh lý.
b) Đồng dung môi
Đồng dung môi là hỗn hợp gồm nước và một hay nhiều dung môi có thể trộn lẫn
được với nước, được sử dụng để tăng độ tan của dược chất ít tan (có thể cao gấp 500
lần) [14]. Phương pháp này dựa trên cơ sở lý thuyết tốc độ hòa tan tăng khi chất tan và
dung môi có độ phân cực tương tự nhau [6]. Thông thường các dung môi chứa nhóm
hydroxyl như ethanol, propylen glycol, glycerol thường hay được sử dụng trong các
dạng thuốc uống dung dịch, tuy nhiên phương pháp này dễ bị kết tủa trở lại từ hệ đồng
dung môi nên thường kết hợp với các phương pháp điều chỉnh pH và tăng độ tan khác
[15].
Như vậy có rất nhiều biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước
theo nhiều cơ chế khác nhau. Những phương pháp này có thể sử dụng một mình hoặc
kết hợp với các phương pháp khác nhằm giải quyết các vấn đề liên quan đến dược chất
ít tan. Một trong những phương pháp kết hợp được cả thay đổi vật lý và hóa học của
dược chất là HPTR chứa muối của dược chất.

6

1.3. Hệ phân tán rắn
1.3.1. Định nghĩa
HPTR là hệ một pha rắn trong đó một hay nhiều dược chất phân tán trong một hay
nhiều chất mang hay cốt trơ về mặt tác dụng dược lý, được bào chế bằng phương pháp
thích hợp [3].
Về mặt cấu trúc hóa lý, HPTR có thể là [3], [16]:
- Một hỗn hợp eutecti đơn giản.
- Một dung dịch rắn trong đó dược chất được phân tán ở mức độ phân tử trong chất
mang (thường gặp trong các HPTR mà dược chất chiếm tỷ lệ nhỏ trong thành phần của
hệ).
- Dược chất tồn tại ở dạng kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh.
- Có cấu trúc kép của cả dung dịch và hỗn dịch rắn.
- Phức hợp giữa dược chất và chất mang.
HPTR làm tăng cả tốc độ hòa tan và độ hòa tan của dược chất, mức độ tăng thay
đổi theo từng hệ, có khi tăng vài lần đến vài chục lần so với chất ban đầu tùy thuộc vào
từng loại chất mang sử dụng, tỷ lệ dược chất và chất mang, và phương pháp chế tạo hệ
[3].
1.3.2. Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của HPTR
Cơ chế làm tăng tốc độ, mức độ hòa tan của dược chất ít tan trong hệ phân tán rắn
[1].
- Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất, hoặc chuyển từ trạng thái kết tinh sang
trạng thái vô định hình có khả năng hòa tan tốt hơn.
- Làm giảm kích thước tiểu phân (KTTP) dược chất. Dược chất được phân tán ở mức
độ rất mịn, thậm chí ở mức độ phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Sự giảm kích
thước tiểu phân của dược chất trong HPTR có ưu thế hơn nhiều so với dạng bột siêu mịn
do không có sự kết tụ các tiểu phân rắn dưới tác dụng của lực Vander Waal, lực tĩnh
điện nhờ lớp áo bao ngoài tạo bởi chất mang.
- Làm tăng mức độ thấm môi trường hòa tan nhờ sự có mặt của chất mang thân nước
(acid hữu cơ, acid mật và dẫn chất, urea…) đặc biệt khi trong HPTR có sử dụng chất

diện hoạt.
- Làm giảm năng lượng hòa tan.
- Tạo phức dễ tan.

7


1.3.3. Các phương pháp điều chế HPTR
Dựa vào tính chất vật lý và hóa học của dược chất và chất mang, các HPTR có thể
được điều chế bằng một trong các phương pháp sau đây [3], [16], [9]:
1.3.3.1. Phương pháp đun chảy
Nguyên tắc: Tiến hành phối hợp dược chất với chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ
thích hợp, khuấy trộn tới khi thu được dung dịch trong suốt, làm lạnh nhanh cho hỗn
hợp đông rắn lại. Sản phẩm được nghiền nhỏ đến kích thước thích hợp. Kích thước tiểu
phân dược chất chủ yếu phụ thuộc vào mức độ bão hòa của dược chất trong chất mang
và tốc độ làm lạnh.
Phương pháp này áp dụng với các dược chất bền với nhiệt và chất mang có nhiệt
độ nóng chảy thấp như PEG, ure…
1.3.3.2. Phương pháp dung môi
Nguyên tắc: Dược chất và chất mang được hòa tan vào lượng tối thiểu dung môi
trơ hoặc hỗn hợp dung môi trơ. Sau khi loại dung môi sẽ thu được đồng kết tủa của dược
chất và chất mang, nghiền nhỏ sản phẩm đến kích thước thích hợp.
Các phương phương pháp loại dung môi:
- Bay hơi dung môi ở nhiệt độ phòng kết hợp thổi khí làm cho dung môi bay hơi nhanh
hơn hoặc bốc hơi dung môi trên nồi cách thủy, sau đó làm khô trong bình hút ẩm.
- Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy chân không ở
nhiệt độ thấp khoảng 50°C.
- Sấy phun bằng máy phun sấy ở nhiệt độ thích hợp, HPTR thu được là các hạt nên rất
thuận tiện khi ứng dụng HPTR vào dạng thuốc viên mà không cần xay, nghiền để tạo
hạt.

- Loại dụng môi bằng cách đông khô với máy đông khô thích hợp.
Phương pháp này áp dụng với các dược chất kém bền với nhiệt, đồng tan hoặc
không đồng tan với chất mang. Chất mang có điểm chảy cao (PVP, polysaccarid) và
dung môi có khả năng hòa tan cao, ít độc và không dễ cháy.
Ưu điểm: Tránh được sự phân hủy hoặc bay hơi của dược chất do nhiệt độ cao,
hơn nữa có nhiều polyme có nhiệt độ nóng chảy cao không áp dụng được với phương
pháp gia nhiệt nhưng lại sử dụng được phương pháp dung môi.
Nhược điểm: Dung môi khó bốc hơi hoàn toàn có thể ảnh hưởng đén độ bền của
dược chất.

8


1.3.3.3. Phương pháp nghiền
Nguyên tắc: Tiến hành nghiền trộn hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng
tối thiểu chất lỏng thích hợp (có thể là nước) trong một thời gian dài bằng chày cối hay
thiết bị nghiền để thu được khối nhão. Khối bột nhão sẽ được làm khô và nghiền thành
hạt có kích thước xác định.
Phương pháp này áp dụng khi phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi
không áp dụng được. Dược chất không tan trong dung môi và chất mang, không bền ở
nhiệt độ cao và chất mang có thể tan trong dung môi.
1.3.3.4. Phương pháp CO2 siêu tới hạn
Ở phương pháp này, CO2 siêu tới hạn được dùng như một dung môi. Dược chất và
chất mang được hòa tan trong CO2 lỏng và được phun vào một bình có áp suất thấp hơn
và các tiểu phân ngay lập tức được hình thành.
1.3.4. Độ ổn định của HPTR
Trong quá trình bảo quản, tính chất hòa tan và độ bền hóa học của dược chất trong
HPTR có thể bị thay đổi. Vì vậy, việc nghiên cứu độ ổn định của HPTR cần được làm
tiếp theo sau các nghiên cứu về HPTR. Độ ổn định của HPTR phụ thuộc vào cấu trúc
hóa lý của hệ, cụ thể như sau [5]:

- Hỗn hợp eutecti: Trong hỗn hợp eutecti các tiểu phân pha phân tán có xu hướng tập
hợp lại do năng lượng phân cách pha giảm đi bởi việc giảm đồng thời diện tích bề mặt.
Nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp thấp hơn dạng đơn chất do đó việc tăng thời gian và
nhiệt độ bảo quản sẽ làm giảm khả năng hòa tan dược chất của hệ này.
- Dung dịch rắn: Trong quá trình bảo quản có thể xảy ra hiện tượng kết tinh từ dung
dịch rắn quá bão hòa dẫn đến làm thay đổi tính chất lý hóa của dược chất. Độ tan của
dung dịch rắn liên tục và không liên tục giảm đi khi nhiệt độ giảm. Sự kết tinh xảy ra
trong dung dịch rắn có thể phát hiện bằng phổ nhiễu xạ tia X.
- Dung dịch kiểu thủy tinh: Đây là một kiểu cân bằng giả nên nó có thể chuyển sang
dạng bền vững hơn. Việc chuyển dạng này có thể xảy ra nhanh hay chậm tùy thuộc vào
cách xử lý ở nhiệt độ phòng sau khi điều chế.
- Các kết tủa vô định hình trong chất mang kết tinh: Các kết tủa vô định hình cũng có
cân bằng giả, có thể rất bền hoặc ngược lại, do đó ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của
HPTR.

9


Ngoài ra độ ổn định của HPTR còn phụ thuộc vào tỷ lệ dươc chất và chất mang,
phương pháp bào chế, điều kiện bảo quản.
1.4. Một số nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của TEL
1.4.1. Nghiên cứu trong nước
Nguyễn Thị Kim Lý (2009) đã nghiên cứu viên nén chứa hệ phân tán rắn của TEL
với HP-β-cyclodextrin sử dụng thêm tá dược kiềm meglumin với tỷ lệ TEL:HP-βcyclodextrin: meglumin = 8:16:5 bằng cách trộn TEL và HP- β-cyd và nghiền kỹ trong
45 phút, sau đó tạo bột nhão với dung dịch (kiềm, NaLS hòa tan trong dung môi
nước:ethanol = 1:1). Cho hỗn hợp trên vào nghiền kỹ, sấy ở 50oC trong 24h. Nghiền
mịn rây qua rây 0,2 mm. Tạo hạt manitol với tá dược dính PVP/ethanol. Sấy khô ở 50°C
đến độ ẩm < 3%. Trộn hạt manitol, bột dược chất, magnesi stearat. Dập viên với độ cứng
từ 6 – 8 kb. Việc tạo HPTR bổ sung các tá dược kiềm làm cải thiện đáng kể độ hòa tan
của TEL trong viên nén. Kết quả sau 30 phút thử hòa tan, viên nén chứa HPTR được

bào chế như trên làm tăng mức độ hòa tan của TEL lên 97,2% ở môi trường đệm
phosphat pH 7,4. Tuy nhiên, nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Lý chưa đề cập đến độ
hòa tan trong môi trường đệm hydrochrorid pH 1,2 và môi trường đệm phosphat pH 6,8
[4].
1.4.2. Nghiên cứu ngoài nước
Lakshmi K và cộng sự (2012) đã nghiên cứu HPTR hấp phụ bề mặt bằng cách sử
dụng chất mang là PVP K30 và chất hấp phụ là aerosil 200 với tỷ lệ TEL:PVPK30:
aerosil 200 là 1:1:1, 1:1:2, 1:2:1, 1:2:2. Kết quả thử hòa tan cho thấy với tỷ lệ TEL:PVP
K30:aerosil 200 = 1:2:2 cho kết quả thử hòa tan tăng gấp đôi so với nguyên liệu trong
môi trường đệm phosphat pH 7,5. Sự tăng độ hòa tan được giải thích là do sự giảm kích
thước của TEL khi bào chế HPTR và khi HPTR được hấp phụ lên bề mặt chất hấp phụ
aerosil 200 dẫn đến sự tăng về bề mặt tiếp xúc của TEL với môi trường hòa tan từ đó
làm tăng về độ hòa tan [19].
Vatsal A và cộng sự (2012) đã bào chế viên nén chứa 80 mg TEL bằng phương
pháp phun sấy. Tác giả hòa tan NaOH trong nước sau đó cho TEL, PVP K25, Meglumin
vào trong hỗn hợp này đến khi dung dịch trong suốt. Làm khô dung dịch thu được bằng
cách phun sấy vào nhân lactose monohydrat (200M), Crospovidon XL-10, Natri
crosscarmelose. Kết quả thử hòa tan cho thấy công thức chứa (80 mg TEL, 6,7 mg
NaOH, 24 mg meglumin và 24 mg PVP K25) cho kết quả thử hòa tan tốt nhất ở cả 3

10


môi trường. Sau 30 phút thử hòa tan, ở môi trường đệm phosphat pH 7,5 độ hòa tan đạt
94,7%, ở môi trường đệm phosphat pH 4,5 độ hòa tan đạt 28,9%, ở môi trường đệm
hydrochorid pH 1,2 độ hòa tan đạt 60,9% [18].
Lin Zhong và cộng sự (2014) đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa muối của TEL
bằng phương pháp nghiền cơ học với chất mang là PVP K30 và các tá dược kiềm là
MgO, NaHCO3, Na2CO3, K2CO3, Meglumin (tỷ lệ TEL:PVP K30 là 1:3 theo khối lượng
và TEL: tá dược kiềm là 1:1 theo tỷ lệ mol). Tác giả đã tiến hành trộn đều TEL và tá

dược kiềm 5 phút sau đó cho vào máy nghiền rung MM400 với tần số 25Hz trộn đều
trong 30 phút, cứ sau 10 phút dừng lại để trộn đều. Sau đó thêm PVP K30 vào hệ trên
và tiếp tục nghiền trong 20 phút ở 20Hz và dừng lại 10 phút/lần để đảm bảo đồng nhất.
Kết quả thử hòa tan cho thấy, HPTR chứa muối cho độ hòa tan cao hơn so với nguyên
liệu và hệ phân tán rắn thuần túy với mức độ tăng cường giải phóng khác nhau phụ thuộc
vào loại tá dược kiềm. TEL không thể tạo muối với MgO, NaHCO3 do đó độ hòa tan
trong môi trường dịch ruột hầu như không thay đổi, trong khi một phần TEL đã được
chuyển thành muối với carbonat hoặc meglumine và sự tạo thành muối giữa TEL và
meglumine dễ dàng hơn các carbonat khác nên độ hòa tan trong môi trường dịch ruột
của HPTR chứa muối của TEL và meglumin cao hơn TEL và cao hơn các tá dược kiềm
khác [33].
Yue Cao và cộng sự (2016) đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa TEL không sử dụng
dung môi hữu cơ (OSF-SDs) bằng phương pháp đông khô: NaOH được hòa tan trong
nước cất để tạo ra một dung dịch kiềm. TEL và PVP K30 (hoặc PEG 6000) đã được cân
chính xác và hòa tan trong dung dịch kiềm bằng máy khuấy liên tục để chuẩn bị OSFSD1 và OSF-SD3. Mặt khác, TEL, PVP K30 (hoặc PEG 6000) và poloxamer 188 cũng
đã hòa tan trong dung dịch kiềm trên để chuẩn bị OSF-SD2 và OSF-SD4. Các dung dịch
thu được sau đó được đông lạnh ở -70°C và đông khô bằng cách sử dụng một chất làm
đông (Christ Alpha 1-4, Đức). Sau khi đông khô, khối rắn được nghiền và sàng để có
được một phân tử kích thước hạt 125-500μm. Kết quả thu được là nồng độ trung bình
trong huyết tương của OSF-SDs cao hơn đáng kể so với TEL nguyên liệu. Đặc biệt,
OSF-SD4 có đường cong thời gian và nồng độ cao nhất trong tất cả các công thức. Cmax
của OSF-SD3 và OSF-SD4 tăng gấp 2,2 và gấp 2,5 lần so với TEL nguyên liệu và AUC024

tăng khoảng 3,2 và 4,7 lần so với nguyên liệu [8].

11


CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị

2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu
Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

1

Telmisartan

Ấn Độ

USP 38

2

Polyvinyl pyrrolidone K30

Trung Quốc

USP 38

3

Natri hydroxid

Trung Quốc

TKHH

4

Natri hydrocarbonat

Trung Quốc

TKHH

5

Natri dicarbonat

Trung Quốc

TKHH

6

Natri dihydrophosphat

Trung Quốc

TKHH

7

Natri hydrophosphat

Trung Quốc

TKHH

8

Natri phosphat

Trung Quốc

TKHH

9

Avicel PH102

Đài Loan

USP 38

10

Manitol

Trung Quốc

USP 38

11

Tinh bột

Trung Quốc

USP 38

12

Natri crosscarmelose

Trung Quốc

USP 38

13

Aerosil

Bỉ

USP 38

14

Magnesi stearat

Trung quốc

USP 38

15

Acid chlohidric

Trung Quốc

TKHH

Trung Quốc

TKHH

Trung Quốc

TKHH

STT

16
17

Kali dihydrophosphat
Methanol

2.1.2 .Thiết bị
 Máy dập viên quay tròn 8 chày (Ấn Độ)
 Cân kĩ thuật Sartorius TE3102S (Đức)
 Cân phân tích Sartorius TE3102S (Đức)
 Máy đo độ cứng PTB – 511E (Đức)
 Máy thử độ hòa tan PHARMATEST (Đức)

 Máy đo pH Satorius TE 412 (Đức)
 Máy thử độ rã PHARMATEST (Đức)
 Bể siêu âm WUC A10H (Hàn Quốc)

12


 Máy quang phổ UV-Vis Optima SP-3000 nano (Nhật Bản)
 Máy bao tầng sôi Mini – Glatt (Đức)
 Máy đông khô Christ Alpha 1-LD (Đức).
 Máy quang phổ hồng ngoại JASCO FT-IR (Nhật Bản).
2.2. Nội dung nghiên cứu
Bào chế bột mang dược chất có độ hòa tan tăng lên so với TEL nguyên liệu bằng
một số phương pháp: Tạo HPTR chứa telmisartan nguyên liệu và PVP K30, tạo muối
giữa TEL nguyên liệu và một số tá dược có tính kiềm, tạo HPTR chứa muối của dược
chất và chất mang PVP K30 bằng phương pháp bốc hơi dung môi.
Bào chế viên nén từ hệ thu được bằng phương pháp dập thẳng và khảo sát các tá
dược và tỷ lệ tá dược sử dụng.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế
2.3.1.1. Phương pháp 1. Phương pháp vật lý (tạo hệ phân tán rắn giữa TEL và PVP
K30)
Hòa tan hoàn toàn TEL và PVP K30 trong dicloromethan tối thiểu. Cho
dichloromethan bốc hơi hoàn toàn ở nhiệt độ phòng. Nghiền hỗn hợp thu được, rây qua
rây có kích thước 250 µm. Sản phẩm được bảo quản ở bình hút ẩm trong 24 giờ.
2.3.1.2. Phương pháp 2. Phương pháp hóa học (tạo muối temisartan với một số tá dược
có tính kiềm)
Phối hợp TEL và một số tá dược có tính kiềm theo tỷ lệ như Bảng 2.2. Đun nóng
hỗn dịch thu được ở 60°C trong 20 - 30 phút. Bay hơi hết dung môi bằng cách sấy chân
không ở 40°C áp suất 1 atm trong 24 giờ. Sản phẩm được bảo quản ở bình hút ẩm trong

24h.
Bảng 2.2. Thành phần và vai trò trong công thức phối hợp giữa TEL và tá dược kiềm
Thành phần

Tỷ lệ mol

Vai trò

Telmisartan

1

Dược chất

Tá dược kiềm

1

Tá dược tạo muối hoặc điều chỉnh pH vi môi trường

13


2.3.1.3. Phương pháp 3. Kết hợp hóa học và vật lý (tạo hệ phân tán rắn giữa muối natri
telmisartan và PVP K30)
Dựa vào kết quả tạo muối giữa TEL và các tá dược kiềm, lựa chọn tá dược kiềm
có khả năng tạo muối tốt nhất với TEL để tiến hành bào chế HPTR
Hòa tan TEL, tá dược kiềm trong nước ở nhiệt độ 60°C, thêm PVP K30 khuấy
đến khi tan hoàn toàn. Bay hơi hết dung môi bằng các phương pháp: Phương pháp sấy
chân không, phương pháp phun sấy và phương pháp đông khô. Sản phẩm được bảo quản

ở bình hút ẩm trong 24h.
Sơ đồ quy trình bào chế:
Tạo muối giữa TEL và NaOH

Tạo HPTR giữa muối natri telmisartan và
PVP K30

Làm khô dung dich thu được

Chân không

Phun sấy

Đông khô

ongông
Hình 2.1. Quy trình bào chế HPTR chứa muối của TEL và tá dược kiềm
a) Phương pháp 3.1. Phương pháp sấy chân không
Bay hơi dung môi từ dung dịch thu được trong tủ sấy chân không với thông số:
Nhiệt độ : 40°C.
Áp suất : 1 atm.
Thời gian : 24 h.
b) Phương pháp 3.2. Phương pháp phun sấy
Tham khảo các tài liệu [11],[18] nhóm nghiên cứu tiến hành bay hơi dung môi từ
dung dịch thu được bằng máy phun sấy với thông số quá trình:
Tốc độ gió:

10 - 14 m3/h

Nhiệt độ khí vào:

65°C

Nhiệt độ sản phẩm: 40 - 41°C
Áp suất súng phun:

1,2 - 1,3 bar

14


Tốc độ bơm dịch:

1,0 ml / phút.

c) Phương pháp 3.3. Phương pháp đông khô
Tiến hành làm lạnh sâu ở -70°C trong 24 giờ sau đó chuyển sản phẩm đã đông lạnh
hoàn toàn vào buồng đông khô, hút chân không để giảm áp suất hơi của nước đá và cung
cấp nhiệt cho giá để tạo năng lượng cần thiết cho sự thăng hoa.
Các thông số của quá trình đông khô là:
Nhiệt độ:

- 48 ± 2°C

Áp suất:

0,120 ± 0,02 mbar.

Thời gian:

24 h

2.3.1.4. Phương pháp bào chế viên nén chứa bột mang dược chất
Căn cứ vào kết quả nghiên cứu, lựa chọn bột mang dược chất có mức độ và tốc
độ hòa tan tốt nhất để ứng dụng bào chế viên nén.
Viên nén được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với thành phần công thức như sau:
Bảng 2.3. Thành phần và vai trò các chất trong công thức viên nén
Thành phần

Hàm lượng

Vai trò

HPTR chứa 40mg TEL

34,67%

Cải thiện độ tan của dược chất

Avicel PH102, Manitol hoặc tinh bột

Thay đổi

TD độn

Natri crosscarmelose

Thay đổi

TD rã

Aerosil
Magnesi stearat

0,3%

TD trơn

2%

TD trơn

Quy trình:

- Bột mang dược chất được rây qua rây 0,25 mm
- Trộn đồng lượng bột mang dược chất với tá dược độn, tá dược siêu rã
- Trộn với tá dược trơn (Aerosil và Magnesi stearate)
- Dập viên ở máy dập viên quay tròn với bộ cày cối Ɵ 9 và độ cứng 4 - 6 kp,
viên có khối lượng 240 mg.
2.3.2. Phương pháp đánh giá
2.3.2.1. Xây dựng phương pháp định lượng TEL
a) Độ đặc hiệu

- Dung dịch chuẩn:
+ Với môi trường nước và đệm phosphat pH 6,8

15