Nghiên cứu tác dụng của tolperison hydroclorid tiêm tĩnh mạch trong phối hợp điều trị uốn ván tại khoa điều trị tích cực viện các bệnh truyền nhiễm và nhiệt đới quốc gia

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Vũ Thị Minh Ngọc

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA
TOLPERISON HYDROCLORID TIÊM TĨNH MẠCH
TRONG PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ UỐN VÁN
TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC VIỆN CÁC BỆNH
TRUYỀN NHIỄM VÀ NHIỆT ĐỚI QUỐC GIA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Hà Nội, năm 2008


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Vũ Thị Minh Ngọc

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA
TOLPERISON HYDROCLORID TIÊM TĨNH MẠCH
TRONG PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ UỐN VÁN
TẠI KHOA ĐIỀU TRỊ TÍCH CỰC VIỆN CÁC BỆNH

TRUYỀN NHIỄM VÀ NHIỆT ĐỚI QUỐC GIA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng
Mã số: 60 73 05

Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Trịnh Thị Minh Liên

Hà Nội, năm 2008


LờI CảM ƠN

Với sự biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS. TS Trịnh Thị
Minh Liên là người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi cả về kiến thức cũng như
phương pháp luận để thực hiện luận văn này.
Đặc biệt tôi xin chân thành cảm ơn Ths. Nguyễn Thị Liên Hương, bác
sỹ Nguyễn Quốc Thái, người đã cung cấp cho tôi nhiều tài liệu và kiến thức
quý báu để hoàn thành luận văn này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới:
- Toàn thể các bác sỹ, y tá, cán bộ khoa Điều trị tích cực Viện Các bệnh
Truyền nhiễm và Nhiệt đới Quốc gia đã giúp đỡ tôi thu thập và theo dõi bệnh
nhân.
- Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Các bệnh Truyền
nhiễm và Nhiệt đới Quốc gia đã tạo điều kiện giúp đỡ khi tôi làm luận văn tại
Viện.
- Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau Đại học, bộ môn Dược lâm sàng
trường Đại học Dược Hà Nội, các thầy cô giáo, bạn bè đã nhiệt tình giúp đỡ,
động viên tôi trong quá trình thực hiện đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!

Vũ Thị Minh Ngọc


MỤC LỤC

Lời cảm ơn
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ biểu đồ.
Đặt vấn đề...................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................. 3
1.1. Đại cương ............................................................................................ 3
1.1.1. Vài nét lịch sử về nghiên cứu bệnh uốn ván ................................ 3
1.1.2. Tình hình bệnh uốn ván hiện nay trên Thế giới và Việt Nam ..... 4
1.1.3. Căn nguyên và cơ chế gây bệnh................................................... 5
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng ....................................................................... 6
1.1.5. Biến chứng và phân độ tiên lượng ............................................... 9
1.1.6. Chẩn đoán và xử trí .................................................................... 11
1.2. Thuốc giãn cơ trong điều trị uốn ván ................................................ 13
1.2.1. Những nghiên cứu thuốc giãn cơ trong điều trị uốn ván ........... 13
1.2.2. Tổng quan về tolperison ............................................................. 17
1.3. Các nghiên cứu về tolperison hydroclorid ........................................ 19
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 26
2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................ 26
2.2. Phương pháp nghiên cứu................................................................... 26
2.3. Xử lý số liệu ...................................................................................... 30
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ....................................................... 31
3.1. Đặc điểm của hai nhóm nghiên cứu trước điều trị ............................ 31
3.2. So sánh quá trình điều trị của hai nhóm ............................................ 35

3.3. Ghi nhận những biến cố bất lợi của hai nhóm .................................. 45
Chương 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 46
4.1. Đặc điểm của hai nhóm nghiên cứu trước điều trị ............................ 46
4.2. So sánh kết quả điều trị của hai nhóm .............................................. 49
4.3. Ghi nhận những biên cố bất lợi của hai nhóm .................................. 54
KẾT LUẬN ................................................................................................. 56
Tài liệu tham khảo ....................................................................................... 57


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AUC: Area under the curve: diện tích dưới đường cong
Cmax: nồng độ tối đa trong huyết tương
CK: creatine kinase
CDC: Centers for Disease Control and Prevention: trung tâm phòng và chữa
bệnh
cs: cộng sự
Cl: clearance: độ thanh thải
GABA: gamma aminobutyric acid
MKQ: mở khí quản
SAT: serum anti tetanique: huyết thanh kháng độc tố uốn ván
Tmax: thời gian đạt nồng độ tối đa trong huyết tương


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1: Các biến chứng của bệnh uốn ván
Bảng 3.2: Yếu tố tiên lượng của Vakil B.J.
Bảng 3.3: Yếu tố tiên lượng bệnh uốn ván
Bảng 3.4: Tuổi trung bình của hai nhóm

Bảng 3.5: Tỷ lệ giới tính của hai nhóm
Bảng 3.6: Tiền sử vết thương của hai nhóm
Bảng 3.7: Vị trí vết thương của hai nhóm
Bảng 3.8: Thời gian ủ bệnh, khởi phát, nhập viện của hai nhóm
Bảng 3.9: Tổng liều SAT hai nhóm
Bảng 3.10: Tình trạng cứng hàm, cứng cơ bụng, cứng cơ toàn thân
Bảng 3.11: Tình trạng co giật của hai nhóm
Bảng 3.12: Lượng men CK trong huyết thanh
Bảng 3.13: Tình trạng cứng hàm của hai nhóm trong quá trình điều trị
Bảng 3.14: Mức độ cứng hàm của hai nhóm trong quá trình điều trị
Bảng 3.15: Mức độ co cứng cơ bụng của hai nhóm trong quá trình điều trị
Bảng 3.16: Mức độ co cứng cơ toàn thân của hai nhóm trong quá trình điều trị
Bảng 3.17: Tình trạng co giật của hai nhóm trong quá trình điều trị
Bảng 3.18: Số bệnh nhân được chỉ định mở khí quản của hai nhóm
Bảng 3.19: Số ngày mở khí quản của hai nhóm
Bảng 3.20: Lượng men CK của hai nhóm trong quá trình điều trị
Bảng 3.21: Tổng liều diazepam của hai nhóm trong quá trình điều trị
Bảng 3.22: Sự thay đổi liều diazepam của hai nhóm trong quá trình điều trị
Bảng 3.23: Kết cục cuối cùng của hai nhóm sau điều trị
Bảng 3.24: Những biến cố bất lợi của hai nhóm trong quá trình điều trị


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Kết quả thu thập bệnh nhân
Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi của hai nhóm
Biểu đồ 3.3: Số ngày phải thở qua canuyl của hai nhóm
Biểu đồ 3.4: Sự thay đổi lượng men CK của hai nhóm
Biểu đồ 3.5: Sự thay đổi liều diazepam của hai nhóm

ĐẶT VẤN ĐỀ
Uốn ván là bệnh nhiễm trùng nhiễm độc do trực khuẩn Clostridium
tetani gây nên. Uốn ván vẫn là một vấn đề đáng lo ngại trên thế giới. Mặc dù
là một bệnh truyền nhiễm có khả năng phòng tránh được bằng vắc xin nhưng
cho đến nay, tỷ lệ mắc bệnh uốn ván vẫn còn cao, vào khoảng một triệu
trường hợp mỗi năm [40]. Ở các nước nhiệt đới và những nước đang phát
triển uốn ván vẫn tiếp tục là nguyên nhân đáng kể gây ra tử vong, đặc biệt là
uốn ván sơ sinh với tỷ lệ tử vong lên tới trên 90% [23]. Tại Viện Các bệnh
Truyền nhiễm và Nhiệt đới Quốc gia hàng năm có khoảng 110 – 130 trường
hợp nhập viện điều trị [3]. Bệnh uốn ván hiện nay vẫn là vấn đề mà người
thầy thuốc truyền nhiễm phải đối mặt.
Uốn ván là một bệnh nặng với tình trạng co cứng cơ toàn thân liên tục,
cơn giật cứng toàn thân trên nền co cứng rất dễ dẫn đến co thắt thanh quản, co
cứng cơ hô hấp dẫn đến giảm thông khí, thiếu oxy gây ngạt, tím tái… [3] và
bệnh nhân chết chủ yếu do ngạt và suy hô hấp. Như vậy nếu thầy thuốc kiểm
soát được tình trạng cứng cơ và cơn giật cứng thì có thể giảm thiểu tình trạng
suy hô hấp cho bệnh nhân, giúp bệnh nhân qua cơn nguy kịch và góp phần
làm giảm tỷ lệ tử vong của bệnh. Trên cơ sở đó, việc sử dụng thuốc giãn cơ
trong điều trị là cần thiết để hỗ trợ kiểm soát tình trạng co cứng và cơn giật
cứng [10], [18], [23].
Mặc dù đã hơn 100 năm biết về độc tố uốn ván, trình tự acid deoxy
ribonucleic của vi khuẩn đã được giải mã [15] và cơ chế tác dụng của độc tố
uốn ván đã được xác lập [7], [29], chúng ta cũng đã có kháng độc tố và vắc
xin để dự phòng bệnh nhưng việc điều trị uốn ván nặng và làm giảm tỷ lệ tử
vong do uốn ván cũng còn rất nan giải. Cho đến nay có rất ít nghiên cứu hoặc


thử nghiệm thực sự chặt chẽ mạng tính thuyết phục cao về điều trị và dự
phòng uốn ván. Trong vòng hơn 30 năm qua, chỉ có 9 thử nghiệm ngẫu nhiên

có đối chứng được thực hiện trên thế giới [37]. Con số này thực sự không
tương xứng với ước tính một triệu trường hợp mắc uốn ván mỗi năm và tỷ lệ
tử vong của bệnh giao động từ 6% đến 60% [10].
Hiện nay khoa Điều trị tích cực của Viện Các bệnh Truyền nhiễm và
Nhiệt đới Quốc gia sử dụng điều trị uốn ván một thuốc giãn cơ theo cơ chế ổn
định màng tế bào là tolperison hydroclorid tiêm tĩnh mạch (biệt dược
Mydocalm® ống 100mg). Tuy nhiên việc nghiên cứu hiệu quả điều trị của
P

P

thuốc này trên bệnh nhân uốn ván chưa được đánh giá và nghiên cứu kể cả
trong nước và thế giới mà chủ yếu được sử dụng theo kinh nghiệm của thấy
thuốc. Chính vì vậy chúng tôi kết hợp với khoa Điều trị tích cực Viện Các
bệnh Truyền nhiễm và Nhiệt đới Quốc Gia tiến hành nghiên cứu đề tài này
với mục tiêu:
Đánh giá tác dụng và tác dụng không mong muốn của tolperison
hydroclorid tiêm tĩnh mạch trong phối hợp điều trị uốn ván.


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương
1.1.1 Vài nét lịch sử về nghiên cứu bệnh uốn ván
Bệnh uốn ván được mô tả rất sớm trong lịch sử y học ở Ai Cập, Trung
Hoa và Hy Lạp với đặc trưng co cứng cơ và cứng hàm có liên quan đến vết
thương. Đến thế kỷ XVIII, bệnh uốn ván được cho là hậu quả của tổn thương
thần kinh và người ta còn lẫn giữa uốn ván toàn thể với động kinh [16].
Năm 1884, Antonio Carle và Giorgio Rattone chứng tỏ khả năng truyền
nhiễm của trực khuẩn uốn ván trên thỏ thực nghiệm. Cũng trong năm này,
Authur Nicolaier báo cáo về một độc tố tác dụng giống như strychnin chiết

xuất từ vi khuẩn kỵ khí trong đất, chứng minh vai trò của đất trong bệnh sinh
uốn ván. Dù nhìn thấy vi khuẩn này nhưng ông không thể phân lập được nó.
Năm 1887, Rosenbach mô tả một trực khuẩn có đầu tận chứa bào tử tròn ở
trong mủ lấy từ người, bệnh uốn ván xuất hiện khi tiêm dịch tiết mủ này cho
động vật. Năm 1889, Shibasaburo đã phân lập được Clostridium tetani và báo
cáo việc trung hoà độc tố bằng kháng thể đặc hiệu [41].
Năm 1890, Von Behring và Kitasato chứng tỏ rằng tiêm chủng chất
tinh chiết đã bất hoạt từ vi khuẩn này phòng được bệnh uốn ván trên động vật,
lần đầu tiên mô tả miễn dịch chủ động với giải độc tố uốn ván [31]. Cùng năm
đó Tizzoni Cattani phân tách được độc tố uốn ván và chứng minh độc tố uốn
ván gây nên biểu hiện lâm sàng. Năm 1892, Bruschettini khẳng định độc tố
uốn ván di chuyển ngược dòng trong sợi trục của tế bào thần kinh tới thần
kinh trung ương [7]. Năm 1897, chứng minh hiệu quả bảo vệ của kháng độc
tố khi truyền thụ động, và kháng huyết thanh chống uốn ván chế từ ngựa đã
được dùng rộng rãi trong Chiến tranh thế giới lần thứ nhất [18]. Năm 1924,


Descombey chế giải độc tố uốn ván và tính hiệu quả của việc tạo miễn dịch
chủ động đã được chứng minh trong Chiến tranh thế giới lần thứ hai [12].
Năm 1946, Pillemer và cs lần đầu tiên tinh chế được độc tố uốn ván
gây co giật là tetanospamin [4]. Từ thập kỷ 50 của thế kỷ XX, nhiều phòng thí
nghiệm trên thế giới dần phát hiện độc tố uốn ván gắn vào đầu tận cùng của
thần kinh cơ và synap neuron vận động, giải thích cơ chế xuất hiện các triệu
chứng co cứng, co giật [7].
1.1.2. Tình hình bệnh uốn ván hiện nay trên Thế Giới và Việt Nam
Các yếu tố được coi là có ảnh hưởng tới tình hình mắc bệnh uốn ván
là (1): kinh tế kém phát triển, (2): không được phòng bệnh đầy đủ bằng vắc
xin và (3): vẫn còn các hành vi nguy cơ như: đi chân đất, đẻ tại nhà, các tập
tục lạc hậu như bôi phân bò hay đất sét vào rốn dẫn đến uốn ván rốn trẻ sơ
sinh [9].

Mặc dù miễn dịch thụ động đã có từ những năm 1893 và vắc xin đặc
hiệu từ năm 1923, uốn ván vẫn là vấn đề sức khỏe toàn cầu. Cuối những năm
1970 Tổ Chức Y Tế Thế Giới ước tính có khoảng 800.000 đến 1 triệu trường
hợp tử vong mỗi năm trong đó có tới 99% xảy ra ở các nước đang phát triển
và 80% trường hợp tử vong này xảy ra ở những nước Châu Phi và Đông Nam
Châu Á: Bangladesh, Trung Quốc, Ethiopia, Ấn Độ, Indonesia, Kenya,
Nepan, Pakistan, Somalia, Sudan, Uganda, Việt Nam và Zaire [9].
Nhờ những thành công của chương trình Tiêm Chủng Mở Rộng ở
những thập kỷ vừa qua tỷ lệ mắc uốn ván đã giảm đáng kể đặc biệt là uốn ván
sơ sinh. Tổ Chức Y Tế Thế Giới ước tính có khoảng 300.000 trường hợp tử
vong vào năm 2000 [35]. Tỷ lệ tử vong chung có thể lên đến 70% [40]. Một
số cơ sở điều trị có kinh nghiệm và trang thiết bị, phương tiện tiên tiến có
thể giảm được tỷ lệ tử vong xuống còn 18% [11], [13], 15% [39], thậm chí
11% [23].


Việt Nam là một nước nhiệt đới nằm trong khu vực các nước có tỷ lệ
mắc bệnh uốn ván cao. Theo thống kê năm 1990 của Viện Vệ sinh Dịch tễ
Hà Nội tính trên toàn quốc, tỷ lệ mắc uốn ván chung là 1,87/100.000
dân/năm, tỷ lệ tử vong chung do bệnh uốn ván là 0,24/100.000. Tại Viện
Các bệnh truyền nhiễm và nhiệt đới Quốc Gia ở Hà Nội hàng năm có
khoảng 110 – 130 trường hợp nhập viện, tỷ lệ tử vong khoảng 25%. Theo
tổng kết của Viện từ năm 1985 đến năm 1994 có 982 bệnh nhân, tử vong
227 bệnh nhân, chiếm 23,1% [3].
1.1.3. Căn nguyên và cơ chế gây bệnh [3], [10], [12]
Clostridium tetani (còn gọi là trực khuẩn Nicolaier) là trực khuẩn kỵ
khí, Gram (+) sinh nha bào và gây bệnh bằng ngoại độc tố. Clostridium có hai
dạng:
+ Dạng nha bào có vỏ bọc dày sống nhiều năm trong đất, bụi, phân của
người và động vật, chịu được nhiệt, đề kháng cao với ngoại cảnh và các chất

sát trùng thông thường.
+ Dạng hoạt động: phát triển và nhân lên tại vết thương trong điều kiện
kỵ khí và tiết ra ngoại độc tố. Có hai loại ngoại độc tố:
(1) Tetanospasmin quyết định tính gây độc và hướng thần kinh gây nên
các triệu chứng lâm sàng của bệnh uốn ván. Độc tố uốn ván lan truyền
theo đường thần kinh và đường máu, qua các thần kinh vận động, cảm
giác, thực vật vào trung ương thần kinh. Tốc độ di chuyển của độc tố vào
khoảng 75 đến 250mm mỗi ngày. Độc tố uốn ván gắn vào màng tế bào
của tận cùng thần kinh, ngăn cản việc giải phóng các chất trung gian thần
kinh, tác động chủ yếu là ức chế giải phóng glycin và gamma
aminobutyric acid (GABA), dẫn đến làm mất sự cân bằng kiểm soát ức
chế neuron thần kinh. Mất kiểm soát ức chế các neuron vận động ở tuỷ
sống, thân não dẫn đến co cứng và co giật cơ. Mất ức chế thần kinh thực


vật dẫn đến rối loạn kiểm soát thần kinh thực vật với sự tăng hoạt tính của
thần kinh giao cảm làm nồng độ catecholamine trong máu tăng cao. Tác
dụng của độc tố uốn ván trên các tế bào sừng trước tuỷ sống, thân não và
các neuron thần kinh thực vật kéo dài khá lâu. Độc tố gắn hệ thần kinh
không đảo ngược, để phục hồi, cơ thể cần sinh ra các tận cùng trục thần
kinh mới và độc tố phải bị phân huỷ, điều này giải thích diễn biến kéo dài
của bệnh uốn ván, thường từ 4 đến 6 tuần.
(2) Tetanolysin gây độc tế bào, tổn thương màng tế bào, độc với tim,
tan máu và hoại tử. Vai trò của độc tố này còn chưa được biết rõ.
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng [3]
1.1.4.1. Đường vào
Trực khuẩn uốn ván thâm nhập vào cơ thể theo những vết thương
sâu nơi mà các vi khuẩn kỵ khí phát triển thuận lợi. Vị trí thâm nhập phổ
biến là các vết thương ở chi dưới (2/3 các trường hợp), các vết thương có
thể nhỏ như gai đâm, đinh đâm, xước da, dập móng, ngoáy tai, xỉa

răng…đến các vết thương to, có ngóc ngách như gãy xương hở, bỏng sâu,
thậm chí có thể gặp sau đẻ có kiểm soát tử cung, có sót rau, nạo thai, sau
mổ đường tiêu hoá, cắt trĩ, cắt rốn, tiêm tĩnh mạch với các dụng cụ không
được vô trùng. Tuy nhiên, thậm chí có tới khoảng 15 – 20% bệnh nhân
không phát hiện được đường vào.
1.1.4.2. Thời gian ủ bệnh
Thời gian này tính từ lúc bị thương, trực khuẩn uốn ván xâm nhập
đến khi có triệu chứng đầu tiên. Thời gian thường là khoảng 5 đến 10
ngày, đôi khi có thể vài tháng. Thời gian ủ bệnh càng ngắn bệnh càng
nặng. Nói chung vị trí vết thương càng xa thần kinh trung ương thì thời
gian ủ bệnh càng kéo dài.


1.1.4.3. Thời kỳ khởi phát
Thời gian này tính từ lúc mỏi hàm đến khi co cứng toàn thân và có
cơn co giật đầu tiên, kéo dài trung bình từ 1 đến 7 ngày. Thời gian khởi
phát càng ngắn thì bệnh càng nặng. Triệu chứng khởi đầu là cứng hàm
gặp ở khoảng 75% trường hợp. Lúc đầu chỉ là mỏi hàm, khó nhai, khó mở
miệng sau đó cứng hàm tăng dần và xuất hiện liên tục. Bệnh nhân thấy
đau ở vùng cơ nhai khi há miệng rồi đau liên tục vùng cơ nhai, không thể
ăn và nói được. Bên cạnh cứng hàm, các cơ khác co cứng hình thành biểu
hiện đặc trưng của bệnh uốn ván. Cơ bám da mặt co cứng, bệnh nhân cười
thì mặt nhăn già trước tuổi, nụ cười rất đau khổ. Cơ cổ co cứng, cổ ngửa
dần, hai cơ ức đòn chũm nổi rõ. Cơ dọc sống lưng co cứng làm bệnh nhân
ở tư thế ưỡn cong. Hai cơ thẳng bụng nổi gồ lên, sờ bụng cứng như gỗ.
Cơ chi trên thường co cứng ở tư thế gấp, cơ chi dưới ở tư thế duỗi. Cơ
thành ngực, cơ liên sườn co cứng làm lồng ngực di động hạn chế. Khi có
kích thích (sờ mó, tiếng động, ánh sáng…) hoặc thăm khám các cơ co
cứng tăng lên làm bệnh nhân rất đau [2], [5].
1.1.4.4. Thời kỳ toàn phát

- Lâm sàng: Thời kỳ này kéo dài từ 1 đến 3 tuần với biểu hiện rõ
nhất là co cứng cơ toàn thân liên tục, các cơn co giật toàn thân trên nền co
cứng và rối loạn thần kinh thực vật mà có tác giả gọi là tam chứng uốn
ván.
Nhiều trường hợp bệnh nhân co cứng cơ hô hấp dẫn tới mức độ di
động lồng ngực không đảm bảo đủ chức năng thông khí, bệnh nhân trong
tình trạng “chẹn ngực”, cần hỗ trợ hô hấp cấp cứu. Do lồng ngực rất cứng
gây hạn chế thể tích khí lưu thông và phân bố khí bất thường trong phổi.
Trong khi tim tăng cung lượng và tuần hoàn tăng là cơ chế chính yếu dẫn
đến bất tương xứng thông khí - tưới máu.


Rối loạn thần kinh thực vật gặp trong các thể nặng, xuất hiện vài
ngày sau co giật và kéo dài trong 1 – 2 tuần. Bệnh nhân có tình trạng
nhiễm độc toàn thân, da xanh tái, nổi vân tím, thân nhiệt tăng cao, nhịp
tim nhanh, huyết áp dao động, thở nhanh, tăng tiết đờm rãi, vã nhiều mồ
hôi… Tình trạng này thường có các biến chứng suy tuần hoàn, suy hô
hấp… dễ dẫn đến tử vong. Sốt hầu như bao giờ cũng có. Trong các trường
hợp nặng, sốt tới 390C và khi có cơn co cứng thì lên tới 400C [3].
P

P

P

P

- Cận lâm sàng: Phần lớn bệnh nhân uốn ván đều thiếu oxy máu và
nhiễm toan chuyển hoá. Tình trạng thiếu oxy máu và nhiễm toan chuyển
hoá nặng lên đáng kể khi có co giật. Một số bệnh nhân có chênh áp oxy

phế nang - động mạch cao. Ngoài ra bệnh nhân còn có rối loạn thăng bằng
nước - điện giải: kiệt nước do vã mồ hôi, ăn không đủ, thừa nước do
truyền quá nhiều; hạ natri và kali máu [3].
1.1.4.5. Thời kỳ lui bệnh
Sau khi trải qua thời kỳ toàn phát, các cơn giật thưa dần rồi hết giật.
Tình trạng co cứng toàn thân còn kéo dài mức độ giảm dần. Miệng bệnh
nhân há rộng dần, phản xạ nuốt trở lại. Bệnh nhân thở tốt lên, phản xạ kho
khạc dần về bình thường. Thời kỳ này kéo dài vài tuần đến hàng tháng tuỳ
theo mức độ bệnh [3].


1.1.5. Biến chứng và phân độ tiên lượng uốn ván
1.1.5.1. Biến chứng
Cook và cs liệt kê các biến chứng của bệnh uốn ván trong bảng sau [18]:
Bảng 1.1: Các biến chứng của bệnh uốn ván
Hệ cơ quan
Đường thở

Biến chứng
- Sặc
- Co thắt thanh môn, tắc nghẽn đường thở

Hô hấp

- Ngừng thở
- Thiếu oxy máu
- Suy hô hấp
- Các biến chứng do thông khí hỗ trợ kéo dài
- Các biến chứng do mở khí quản

Tim mạch

- Tăng, giảm nhịp tim hoặc loạn nhịp tim
- Tăng, giảm huyết áp
- Suy tim

Thận

- Suy thận đa niệu, suy thận thiểu niệu
- Nhiễm trùng hoặc ứ trệ đường tiết niệu

Tiêu hoá

- Ứ trệ dạ dày
- Liệt ruột
- Ỉa chảy
- Xuất huyết

Cơ quan khác

- Bội nhiễm do vi khuẩn
- Sút cân
- Gãy xương cột sống do co giật


1.1.5.2. Tiên lượng
Từ đầu thế kỷ XX cho tới nay có nhiều tác giả nghiên cứu về phân độ
và tiên lượng uốn ván [1]. Trên cơ sở phân tích diễn biến và kết cục bệnh, một
số đặc điểm, triệu chứng và dấu hiệu được coi là có ý nghĩa tiên lượng bệnh
uốn ván như: vết thương đường vào, thời gian ủ bệnh, thời gian khởi phát,

mức độ co cứng cơ, mức độ co giật, sốt, nhịp tim…[1] Các tác giả đã cố gắng
hệ thống hoá những yếu tố này theo thang điểm hoặc bảng phân độ. Tại hội
nghị Quốc tế lần thứ IV tổ chức tại Dakar (Senegan) – 1975, Vakil B.J đã đưa
ra tiêu chuẩn tiên lượng gồm 6 chỉ tiêu với mức điểm từ 0 – 6 điểm [3]:
Bảng 1.2: Yếu tố tiên lượng của Vakil B.J.
Yếu tố tiên lượng

Điểm 1

Điểm 0

Thời kỳ ủ bệnh

< 7 ngày

≥ 7 ngày

Thời kỳ khởi phát

< 2 ngày

≥ 2 ngày

Đường vào

Rốn, tử cung, sau Các đường vào khác
bỏng, gãy xương hở, hoặc không rõ đường
sau phẫu thuật, sau vào
tiêm bắp

Cơn giật

Có

Không

Sốt

Trên 380

Dưới 380

Người lớn

> 120 lần/phút

≤ 120 lần/phút

Trẻ em

> 150 lần/phút

≤ 150 lần/phút

P

P

Mạch

Theo thang điểm trên nếu:
+ 0 và 1 điểm: Không có tử vong
+ 2 điểm: Tử vong 4%
+ 3 điểm: Tử vong 16%
+ ≥ 4 điểm: Tử vong ≥ 64%
Theo bác sỹ Nguyễn Hồng Hà, Viện Các bệnh Truyền nhiễm và Nhiệt
đới Quốc gia, có thể phân độ tiên lượng uốn ván theo bảng sau [3]:
Bảng 1.3: Yếu tố tiên lượng bệnh uốn ván [3]:
Yếu tố tiên lượng

Độ I (nhẹ và vừa)

Độ II (nặng)

Độ III (rất nặng)

Thời gian ủ bệnh

> 12 ngày

7 – 12 ngày

< 7 ngày

Thời gian khởi phát

> 5 ngày

2 – 5 ngày

< 48 giờ

Cơn co giật toàn thân Không hoặc rất Ngắn và thưa

Nặng và mau

nhẹ
Tác dụng của thuốc Seduxen tác dụng Seduxen

liều MKQ và thông

an thần

tốt

cao

khí nhân tạo

Mạch

< 100 l/ph

100 – 140 l/ph

> 140 l/ph

Huyết áp

Bình thường

Bình thường

Hạ

Xuất huyết dạ dày

Không

Không hoặc có Nhiều và kèm
ít không kèm chướng bụng
chướng bụng


1.1.6. Chẩn đoán và xử trí
1.1.6.1. Chẩn đoán [3]
Không như phần lớn các bệnh nhiễm trùng khác, chẩn đoán uốn ván
thường là dễ thấy và chủ yếu dựa vào lâm sàng.
Bên cạnh việc loại trừ các nguyên nhân nhiễm trùng khác, chấn thương,
khối u… gây cứng hàm, cần phân biệt uốn ván với các bệnh có bệnh cảnh
tương tự như: hạ calci máu, loạn trương lực cơ (như do phenothiazin), ngộ
độc strychnin, hội chứng an thần kinh ác tính, viêm não, thậm chí cả Histeria.
Nhiều tác giả đã đề xuất các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh uốn ván. Các
tiêu chuẩn này giúp ích nhiều trong công tác nghiên cứu và điều tra bệnh.
Theo Nguyễn Duy Thanh thì tiêu chuẩn chẩn đoán uốn ván là [6]:
 cứng hàm
 co cứng cơ với đặc điểm: đau và liên tục, xuất hiện trình tự khởi đầu
là cơ nhai, cơ mặt, cơ bụng rồi cuối cùng là tứ chi.
 co giật toàn thân từng cơn trên nền co cứng

 có thể phát hiện được đường vào của trực khuẩn uốn ván
CDC Hoa Kỳ định nghĩa lâm sàng ca bệnh uốn ván như sau [19]:
 tăng trương lực cơ khởi phát cấp tính hoặc
 co cứng cơ gây đau (thường là cơ hàm và cơ cổ) và co giật toàn thể
mà không thấy căn nguyên nội khoa rõ ràng nào khác.
1.1.6.2. Xử trí
Duy trì thông khí và oxy hoá máu trong khi kiểm soát co cứng – co giật
cơ là mấu chốt của xử trí ban đầu. Nguyên tắc của việc xử trí uốn ván bao
gồm [3]:
- Đảm bảo yên tĩnh và tránh các kích thích với người bệnh
- Dùng kháng sinh để tiêu diệt trực khuẩn uốn ván
- Trung hoà độc tố uốn ván còn lưu hành trong máu


- Khống chế co cứng cơ, co giật và rối loạn thần kinh thực vật
- Duy trì các chức năng sống bằng các điều trị hỗ trợ
Trong hầu hết các phác đồ điều trị đều thống nhất:
 Sử dụng kháng sinh để tiêu diệt vi khuẩn. Các kháng sinh có thể sử
dụng trong điều trị uốn ván gồm: peniciline, cephalosporin,
imipenem, macrolid, metronidazol và tetracyclin. Trước kia hay
dùng penicillin tuy nhiên do thuốc này đối kháng hệ GABA gây
hưng phấn hệ thần kinh trung ương nên xu hướng hiện nay thay
bằng metronidazol. Thuốc này được dùng ở liều 2g/ngày trong 7 –
10 ngày [10].
 Để trung hoà độc tố uốn ván trong cơ thể ngoài hệ thần kinh trung
ương, xu hướng hiện nay dùng globulin miễn dịch uốn ván từ người
hoặc huyết thanh kháng uốn ván từ ngựa, dùng đường tiêm bắp hoặc
đường trong ống sống. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối
chứng của Miranda Filho D.B. và cs ở Brazil (2004) cho thấy dùng
globulin miễn dịch kháng uốn ván đường ống sống có tiến triển lâm

sàng tốt hơn và rút ngắn thời gian nằm viện hơn là chỉ dùng đường
tiêm bắp [29].
 Để giảm thiểu tác dụng của độc tố đã gắn vào hệ thần kinh trung
ương: bao gồm các biện pháp khống chế cơn giật, giảm co cứng cơ,
khống chế rối loạn thần kinh thực vật và rất quan trọng là chăm sóc
hỗ trợ [14], [23]. Tuy nhiên chưa có sự thống nhất trong việc điều trị
giảm thiểu tác dụng của độc tố nhất là trong nhóm thuốc giãn cơ.

1.2. Thuốc giãn cơ trong điều trị uốn ván
1.2.1. Những nghiên cứu thuốc giãn cơ trong điều trị bệnh uốn ván
- Để khống chế cơn giật và giảm co cứng cơ Cook và cs cho rằng trước
hết phải tránh những kích thích không cần thiết và trong điều trị thuốc chủ


chốt là thuốc an thần nhóm benzodiazepine vì benzodiazepine làm tăng cường
hoạt động của GABA bằng cách ức chế chất ức chế nội sinh ở receptor
GABA. Hay sử dụng nhất là diazepam bởi vì diazepam có thể được sử dụng
bằng nhiều đường, giá rẻ, và được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên do chất
chuyển hoá có tác dụng dài (oxazepam và desmethyldiazepam) có thể dẫn đến
tích luỹ và hôn mê kéo dài. Có thể thay thế bằng midazolam [18].
Cũng theo Cook ngoài thuốc an thần có sử dụng các thuốc chống co
giật như: phenobarbital (là một thuốc làm tăng cường hoạt động hệ
GABAnergic) và phenothiazin, thường dùng là chlorpromazine. Khi thuốc an
thần không đủ tác dụng thì có thể phối hợp với các thuốc ức chế thần kinh cơ.
Truyền thống là pancuronium tác dụng dài hay được sử dụng. Tuy nhiên
pancuronium do ức chế tái thu hồi catecholamin do đó có thể làm xấu hơn
tình trạng mất ổn định của hệ thống thần kinh thực vật trong những trường
hợp nặng. Đã có những báo cáo về tăng huyết áp và tăng nhịp tim khi sử dụng
pancuronium. Vancuronium ít tác dụng không mong muốn hơn trên hệ tim
mạch và tăng giải phóng histamine nhưng tác dụng lại ngắn. Cũng có thông

báo về việc sử dụng atracuronium truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân uốn ván.
Những thuốc mới như pipecuronium và rocuronium là những thuốc tác dụng
dài và ít tác dụng phụ nhưng lại đắt và không sẵn có ở những nơi mà uốn ván
xảy ra nhiều. Tuy nhiên cũng có trường hợp được thông báo không có đáp
ứng khi sử dụng các thuốc ức chế thần kinh cơ theo cơ chế chống khử cực.
Bệnh nhân sau khi dùng liều tối đa mivacuronium nhưng không có tác dụng
đã dùng phối hợp cả mivacuronium, atracuronium và vecuronium nhưng cũng
không cho tác dụng như mong đợi [18].
Dantrolene cũng được báo cáo sử dụng để kiểm soát những cơn co giật
dai dẳng trong 1 trường hợp. Những thuốc ức chế thần kinh cơ không cần


phải dùng sau khi dùng dantrolene, những cơn co giật đột ngột đã được hạn
chế và tình trạng của bệnh nhân đã được cải thiện [18].
- Joseph D. Tobias cho rằng trong điều trị uốn ván cần phải kiểm soát
những cơn co giật. Có thể sử dụng những thuốc chẹn thần kinh cơ và kiểm
soát thông khí đặc biệt nếu cơn co giật có ảnh hưởng tới hệ thống cơ thanh
hầu và thanh quản. Cả thuốc chống khử cực và thuốc tăng khử cực đều có thể
sử dụng trong những trường hợp cấp cứu khi co cơ thanh quản, thanh hầu dẫn
đến co thắt đường hô hấp [27].
Dantrolene cũng có thể dùng để hạn chế các cơn co giật khi có những
tác dụng không mong muốn của thuốc an thần lên hệ tuần hoàn và hô hấp[27].
- John G. Bartlett cho rằng benzodiazepines là thuốc chủ chốt để kiểm
soát tình trạng co cứng cơ và an thần cho bệnh nhân. Thuốc được dùng rộng
rãi nhất trong các nghiên cứu là diazepam, lorazepam hoặc midazolam cũng
có hiệu quả tương tự diazepam. Những bệnh nhân uốn ván có thể có khả năng
dung nạp cao với thuốc an thần do đó cần phải dùng liều cao. Khi những triệu
chứng của uốn ván được giải quyết thì phải giảm liều những thuốc này ít nhất
trong 2 tuần để tránh những phản ứng ngừng thuốc đột ngột. Nếu
benzodiazepine không kiểm soát được tình trạng co cứng cơ thì nên phối hợp

với những thuốc chẹn thần kinh cơ tác dụng kéo dài như vecuronium với liều
6 – 8mg/h [9].
- Theo Okoromah CAN và cs diazepam, một thuốc thuộc nhóm
benzodiazepin đã được thông báo từ rất lâu là có hiệu quả trong điều trị uốn
ván. Tiếp theo đó có một vài thông báo cho rằng diazepam so với những
thuốc điều trị uốn ván khác có lợi ích hơn. Những lợi ích này có được do
diazepam vừa có tác dụng chống co giật, giãn cơ trên tình trạng co giật và co
cứng của bệnh uốn ván. Ngoài ra chúng còn có tác dụng an thần và chống lo
âu. Không giống như barbiturat, diazepam khi dùng liều cao ít gây suy hô hấp


hơn. Diazepam có thể cho uống qua ống thông dạ dày, qua đường đặt trực
tràng hoặc tiêm tĩnh mạch. Sự hấp thu qua đường tiêm bắp thất thường. Sinh
khả dụng sau khi uống và qua đường đặt trực tràng của diazepam khá tốt với
sự hấp thu gần như hoàn toàn và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được
trong vòng 30 – 90 phút [32].
Cũng theo Okoromah CAN trong điều trị uốn ván có thể phối hợp
diazepam với các thuốc khác như: phenobarbital, chlorpromazin magnesium,
vecuronium, pancuronium, propofol, baclofen, meprobamate và kháng huyết
thanh… Tuy phenobarbital là một thuốc chống co giật nhưng có thể có những
tác dụng phụ có hại trên hệ hô hấp và tim mạch. Chlorpromazine ngoài tác
dụng chống co giật, giãn cơ nhưng có thể gây ra những dấu hiệu của hệ ngoại
tháp và gây ra tình trạng co cứng và co giật giống như trong uốn ván.
Magnesium được cho rằng khi phối hợp với diazepam sẽ đem lại lợi ích nhiều
nhất nhưng cần phải theo dõi nồng độ magnesium trong huyết thanh
- Theo Nicolas Engrand M.D và cs cho rằng baclofen - một thuốc ức
chế receptor α gamma – aminobutyric acid, ức chế phản xạ đơn và đa synap
tuỷ sống do đó có tác dụng chống co thắt. Do đó ông đề nghị nên cho
baclofen trong phác đồ điều trị uốn ván. Ông cũng thông báo một bệnh nhân
bị uốn ván nặng sau khi dùng baclofen bolus 750mg sau hai giờ các cơn co

giật kịch phát đã được kiểm soát và đã giảm co cứng trong 24h tiếp theo.
Bệnh nhân được điều trị liên tục 17 ngày đã kiểm soát được tình trạng co
cứng cơ, mặc dù cứng hàm vẫn còn [22].
- Ở khoa Hồi sức Cấp cứu tại Bobo – Dicoulasso, Burkina Faso từ
tháng 5/1995 đến tháng 8/1996 có 14 bệnh nhân với uốn ván nặng đã được
điều trị với baclofen tiêm ống sống với liều phụ thuộc vào cân nặng (500mg
nếu cân nặng < 55kg; 1.000mg nếu cân nặng ≥ 55kg). Trong 12 bệnh nhân


baclofen có hiệu quả chống co cứng tuy nhiên cứng hàm vẫn còn, 2 bệnh
nhân phải mở khí quản bởi vì sự co cứng khí quản và cơ thanh quản [22].
- Một số tác giả cũng cho rằng magnesium sulfat cũng có tác dụng
trong kiểm soát cơn co cứng và rối loạn chức năng thần kinh thực vật.
Thwaites CL và cs đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của magnesium sulfat
trong kiểm soát cơn co cứng và rối loạn thần kinh thực vật ở 40 bệnh nhân.
Cơn co giật được kiểm soát ở 38/40 bệnh nhân, chỉ có 2 bệnh nhân cần sử
dụng thêm thuốc ức chế thần kinh cơ, 17/24 bệnh nhân (< 60 tuổi) và 6/16
bệnh nhân (≥ 60 tuổi) không cần thông khí. Sự hoạt động quá mức hệ thần
kinh giao cảm được kiểm soát mà không cần sử dụng thêm thuốc an thần [37].
Thwaites CL và cs trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi so sánh
với giả dược khác đánh giá hiệu quả của magnesium trong điều trị uốn ván
thực hiện tại Bệnh viện Nhiệt đới Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. Trong
số 256 bệnh nhân đầu vào từ tháng 5/2002 đến tháng 4/ 2005 số bệnh nhân
đủ tiêu chuẩn nghiên cứu là 195 bệnh nhân với bệnh uốn ván nặng được chia
ngẫu nhiên thành hai nhóm: một nhóm (98 bệnh nhân) được sử dụng
magnesium và nhóm chứng (97 bệnh nhân) được dùng giả dược. Trong 7
ngày điều trị không có sự khác biệt về nhu cầu sử dụng diazepam giữa hai
nhóm, tuy nhiên có sự giảm rõ rệt về nhu cầu sử dụng midazolam và
pipecuronium ở nhóm dùng magnesium so với nhóm dùng giả dược (với các
p tương ứng là 0,026 và 0,005) [38].

Hiện nay khoa Điều trị tích cực Viện Các bệnh Truyền nhiễm và Nhiệt
đới Quốc Gia có sử dụng thuốc giãn cơ tolperison hydroclorid theo kinh
nghiệm của thầy thuốc trong phác đồ điều trị uốn ván bên cạnh diazepam.
Tuy nhiên lại chưa có một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nào đánh giá hiệu
quả của thuốc này trên bệnh nhân uốn ván kể cả trong nước lẫn quốc tế.